Соединения для применения в лечении мукозита

Соединения для применения в лечении мукозита

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится, частично, к способам лечения и/или профилактики мукозита с помощью одного или нескольких соединений, или с помощью их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем документе, или к композициям, их содержащим.

Уровень техники

Язвенный мукозит слизистой оболочки полости рта является обычно возникающим, болезненным расстройством, ограничивающим дозу токсичности химиотерапии и лучевой терапии при злокачественном новообразовании (Sonis, Nat. Rev. Cancer, 2004, 4, 277-284; Keefe et al., Cancer, 2007, 109, 820-831; Belim et al., Support Care Cancer, 2000, 8, 33-39; и Parulekar et al., Oral Oncol., 1998, 34, 63-71). Это расстройство отличается повреждением слизистой оболочки полости рта и, в результате, образованием язвенных поражений. Оно может существенно влиять на прием пищи, уход за полостью рта и на качество жизни (Lalla et al., Dent. Clin. North Am., 2005, 49, 167-184; и Duncan et al., Head Neck, 2005, 27, 421-428). Язвы, которые сопровождают мукозит, как правило, являются входными воротами бактерий полости рта, что часто приводит к сепсису или бактериемии. Сообщалось, что для пациентов, получающих высокие дозы химиотерапии перед трасплантацией гематопоэтических клеток, пероральный мукозит является самым изнурительным осложнением трансплантации (Belim et al., Support Care Cancer, 2000, 8, 33-39). Инфекции, связанные с поражениями при мукозите слизистой оболочки полости рта, могут вызывать опасный для жизни системный сепсис в периоды иммуносупрессии (Rapoport et al., J. Clin. Oncol., 1999, 17, 2446-2453). Мукозит приводит к увеличению периода нахождения в больнице и к росту случаев повторной госпитализации и может приводить к перерывам в схеме лечения или досрочному прекращению такой схемы (Pico et al., The Oncologist, 1998, 3, 446-451; и Elting et al., Cancer, 2003, 98, 1531-1539). Частота случаев мукозита не является постоянной и зависит от заболевания и типа проводимого лечения. Мукозит от умеренной до тяжелой степени тяжести возникает практически у всех пациентов, получающих лучевую терапию при опухолях головы и шеи. Среди пациентов, которые получают индукционную терапию при лейкозе или которым создают различные режимы кондиционирования при трансплантации костного мозга, не редко более чем у трех четвертей пациентов развивается мукозит с умеренной до тяжелой степенью тяжести. (Belim et al., Support Care Cancer, 2000, 8, 33-39). Ежегодно около 60000 пациентов с диагнозом рака головы и шеи (Jemal et al., CA Cancer J Clin., 2002, 52, 23-47) и до 92% пациентов, получающих лечение, страдают тяжелой степенью мукозита (Parulekar et al., Oral Oncol., 1998, 34, 63-71; Sonis et al., Cancer, 85, 2103-2113). Даже при схемах лечения, которые, как считается, имеют низкий риск возникновения токсичности для слизистой оболочки, при которых показатель заболеваемости может составлять от 10 до 15%, большое число пациентов, получающих химиотерапию, становится значительным числом больных с мукозитом (Rubenstein et al., Cancer, 2004, 100, 2026-2046). Кроме вопроса качества жизни существенное влияние проблема мукозита слизистой оболочки полости рта оказывает на ресурсы и затраты при медицинском обслуживании, по оценкам составляющим $17000 на пациента, которые связаны с повышенным временем пребывания в больнице, увеличением числа процедур и лекарственных средств (Nonzee et al., Cancer, 2008, 113, 1446-1452).

Сначала предполагали, что мукозит, связанный с химиотерапией или лучевой терапией, является результатом прямого цитотоксического воздействия на базальные эпителиальные клетки пищеварительного тракта, которые, вероятно особенно уязвимы из-за высокой скорости своего обмена. Стало ясно, что патобиология мукозита является более сложной и включает взаимодействие эпителиальных и подлежащих слоев и компонентов слизистой оболочки, включая фибробласты, эндотелий и экстрацеллюлярный матрикс 1. Было описано пять взаимосвязанных этапов в патобиологии, связанной с мукозитом слизистой оболочки полости рта, и, как полагают, они похожи для поражений, вызванных химиотерапией, и поражений, вызванных облучением. Начальная фаза характеризуется повреждением ДНК, продукцией активных форм кислорода и гибелью базальных эпителиальных клеток. Эти события приводят к первичной активации различных факторов транскрипции и путей передачи сигнала, включая NF-κВ и р53. Активация NF-κВ приводит к продукции воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TFN), интерлейкин-1β (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6) и другие гены, которые влияют на целостность слизистой оболочки (Sonis, Nat. Rev. Cancer, 2004, 4, 277-284; и Sonis, Crit. Rev. Oral Biol. Med., 2002, 13, 380-390). Эти факторы и цитокины были идентифицированы в слизистой и в крови пациентов с мукозитом во время лечение злокачественных опухолей (Hall et al., Exp. Hematol., 1995, 23, 1256-1260; и Ferra et al., Haematologica, 1998, 83, 1082-1087). Первичный ответ усиливается через петлю положительной обратной связи, активируя дополнительные провоспалительные медиаторы и пути передачи, такие как сигнальный путь циклооксигеназы-2 (COX-2) и митоген-активируемой протеинкиназы (например, р38). Вместе эти провоспалительные реакции инициируют воспалительный каскад, приводящий к активации матричных металлопротеиназ, включая ММР-1 и ММР-3, которые вызывают дальнейшее поражение ткани (Tadashi, Modern Rheumatol., 2006, 16, 197-205). Затем развиваются язвы, которые повреждают эпителий слизистой оболочки и создают входные ворота для бактериальной инфекции и колонизации. Этот этап является клинически важным, на нем пациенты испытывают боль и слабость. Вполне вероятно, что бактериальная мембрана и компоненты клеточной стенки, липополисахариды (LPS) и липотейхоевая кислота (LTA), взаимодействуют с проникающими макрофагами, дополнительно стимулируя высвобождение провоспалительных цитокинов и повреждение ткани (Sonis, Oral Oncol., 1998, 34, 39-43). В тяжелых случаях существует риск системного распространения бактерий по подлежащей сосудистой системе, что вызывает бактеремию и сепсис. Наконец, происходит выздоровление посредством передачи сигналов от экстрацеллюлярного матрикса, что обеспечивает восстановление эпителизации и нормальной целостности слизистой оболочки.

В зависимости от устойчивости популяции бактерий, грибов и вирусов в полости рта, на основании многочисленных исследований был сделан вывод о том, что микрофлора ротовой полости, хотя не является существенным фактором в первичной этиологии мукозита, может влиять на течение заболевания (Sonis, Oral Oncol., 2009, 45, 1015-1020). Существует высокая степень сходства между пероральной микрофлорой хомяков и людей, и на модели мукозита у хомяка повышение количества бактерий в язве отставало от развития мукозита (Sonis, Oral Oncol., 2009, 45, 1015-1020). Эти данные не подтверждают первичную роль количества бактерий в стимуляции развития мукозита, но согласуются с тем, что язва является благоприятной средой для колонизации бактерий, что усугубляет начальную патологию и повышает риск последующей бактериемии, лихорадки и тяжелой инфекции и сепсиса. Хотя для лечения мукозита слизистой оболочки полости было доказано, что антибактериальная и противогрибковая стратегии не являются эффективными (Donnelly et al., Lancet Infect. Dis., 2003, 3, 405-412; и El-Sayed et al., J. Clin. Oncol., 2002, 20, 3956-3963), они, скорее всего, имеют значение для борьбы с лихорадкой и инфекционными аспектами заболевания на поздних стадиях.

Несмотря на частоту возникновения, тяжесть и влияние на способность пациента переносить лечение злокачественных новообразований, в настоящее время существует только один разрешенный фармацевтический препарат для профилактики или лечения мукозита слизистой оболочки полости рта. Палифермин (Кепиванс®, рекомбинантный человеческий фактор роста кератиноцитов-1) был разрешен для назначения при мукозите у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которым трансплантируют стволовые клетки. Его эффективность, возможно, связана с митогенными эффектами на эпителий слизистой оболочки и/или изменением профиля цитокинов, включая отрицательную регуляцию TNF (Logan et al., Cancer Treatment Rev., 2007, 33, 448-460). Палифермин не нашел широкого применения отчасти из-за опасения о возможном влиянии фактора роста на противоопухолевое лечение. Таким образом, лечение мукозита во многом является паллиативным. Доступные средства включают местные анальгетики (лидокаин), барьерные средства (Gelclair) или средства для полоскания (Caphosol). Системные анальгетики используют для симптоматического контроля, а антибиотики используют для контроля вторичной инфекции и бактериемии, связанной с мукозитом, и сепсиса. Для лечения мукозита было предложено еще одно средство NX002, которое представляет собой пептид, полученный из AMP-18 (см., патенты США 7910543 и 7629317).

Противомикробные пептиды (AMP), выделенные из организмов по филогенетическому спектру, формируют часть врожденной иммунной системы и служат первой линией обороны против микробной инфекции у многих видов (Brogden, Nat. Rev. Microbiol., 2005, 3, 238-250; и Zasloff Nature, 2002, 415, 389-395). Они как правило являются небольшими (12-80 аминокислот) катионными амфифилами, которые обеспечивают защиту против широкого спектра патогенных организмов. Несмотря на большое разнообразие, наблюдаемое для AMP, они как правило принимают весьма амфифильную топологию, где гидрофильные и гидрофобные боковые цепи разделяются на абсолютно противоположные области или обращены наружу молекулы. Как правило, считается, что такая амфифильная топология является весьма важной для встраивания и для разрушения мембраны, ведущей к гибели микроорганизма (Zasloff, Nature, 2002,415, 389-395). AMP остаются эффективным оружием против бактериальной инфекции на протяжении эволюционного времени, что указывает на то, что механизм их действия препятствует бактериальным ответам, что приводит к устойчивости к токсичным веществам. Это предположение подтверждено прямыми экспериментальными данными, демонстрирующими, что после множества последовательных пассажей бактерий в присутствии сублетальных концентраций пептидов никакой заметной устойчивости к действию APT не возникает (Gazit et al., Biochemistry, 1995, 34, 11479-11488; и Pouny et al., Biochemistry, 1992, 31, 12416-12423).

Цитотоксическая активность катионных и амфифильных пептидов специфически нацеливается на бактерии среди клеток млекопитающего. Такая специфичность скорей всего связана с фундаментальными различиями двух типов мембран; бактерии имеют большую долю отрицательно заряженных фосфолипидных ^”голов^” на своей поверхности, при этом наружная поверхность клеток млекопитающих состоит в основном из нейтральных липидов (Zasloff, Nature, 2002, 415, 389-395). Кроме того, наличие холестерина в клеточной мембране животного и другие отличия в липидных композициях от бактериальных мембран способствует селективности AMP (Yang et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 12141-12147).

Учитывая очень широкую специфичность AMP, амфифильные AMP по-видимому, являются идеальными терапевтическими средствами. Однако важные фармацевтические вопросы, в том числе плохое распределение в тканях, системная токсичность и трудозатраты и высокая стоимость, сильно затрудняют их клиническое развитие. Для фармацевтического применения разработана серия непептидных миметиков AMP, которые имеют явные преимущества над пептидами. Цель синтетического подхода состоит в том, чтобы собрать структурные и биологические свойства AMP в каркасе недорогих олигомеров (Scott et al., Curr. Opin. Biotechnol., 2008, 19, 620-627; и Tew et al., ACC, 2009, 43, 30-39). Было предположено, что низкомолекулярные синтетические олигомеры, которые принимают амфифильные вторичные структуры, при этом демонстрируя мощную и селективную противомикробную активность, будут гораздо дешевле для получения, будут иметь лучшее распределение в тканях и будут легко доступны для более тонкой структурной настройки для улучшения активности и минимизации токсичности.

Очевидно, что в области медицины существует высокая потребность в разработке безопасных и эффективных способов лечения, которые могут предотвращать или значительно снижать клиническое течение язвенного мукозита без негативного влияния на проводимую терапию злокачественного новообразования. Наблюдаемый многофакторный патогенез мукозита слизистой оболочки полости рта позволяет предположить, что терапевтическое средство, которое обладает двойной активностью, и противовоспалительной, и противомикробной, может быть весьма эффективным для лечения заболевания.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: Х представляет собой О или S; R₁ представляет собой прямую или разветвленную цепь C₁-C₉ алкила, необязательно замещенную одной или несколькими группами -NH₂ или -NH-C(=NH)NH₂; Y представляет собой связь или карбонил; Z представляет собой связь или карбонил; R₂ представляет собой водород, или прямую, или разветвленную цепь C₁-C₉ алкила, необязательно замещенную одной или несколькими группами -NH₂ или -NH-C(=NH)NH₂; или R₂ представляет собой -X-R₁; R₃ представляет собой метилен или , где метилен замещен прямой или разветвленной цепью C₁-C₉ алкила, где прямая или разветвленная цепь C₁-C₉ алкила, необязательно, замещена одной или несколькими группами -NH₂ или -NH-C(=NH)NH₂; n равно 2-10; и m равно 1 или 2.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы II:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: Х представляет собой О или S; Y представляет собой О или S; R₁ представляет собой H или -C(=O)-A, где A представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₉ алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -NH₂, -N(CH₃)₂ или -NH-C(=NH)NH₂; R₂ представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₉ алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -NH₂, -N(CH₃)₂ или -NH-C(=NH)NH₂; R₃ представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₉ алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -NH₂, -N(CH₃)₂ или -NH-C(=NH)NH₂; и R₄ представляет собой Н, -B или -C(=О)-О-B, где В представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₉ алкил.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы III:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый A независимо представляет собой -C=O, -C=S или CH₂; каждый D независимо представляет собой О или S; каждый R¹ независимо представляет собой водород, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, галоген или галогенC_1-3алкил; каждый R² независимо представляет собой водород, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, галоген или галогенC_1-3алкил; каждый R³ независимо представляет собой водород, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, галоген или галогенC_1-4алкил; и каждый R⁴ независимо представляет собой водород, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, галоген или галогенC_1-3алкил.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы IV:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: n=1-10; Х представляет собой О или S; Y представляет собой О или S; Z представляет собой связь, прямой или разветвленный C₁-C₉ алкил или 1,4-циклогексил; R₁ представляет собой NH₂ или NH-A, где A представляет собой прямой или разветвленный С₁-C₉ алкил, где A необязательно замещен -NH₂, -N(CH₃)₂ или -NH-C(=NH)NH₂; R₂ представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₉ алкил, где R₂ необязательно замещен одной или несколькими группами -NH₂, -N(CH₃)₂ или -NH-C(=NH)NH₂; R₃ представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₉ алкил, где R₃ необязательно замещен одной или несколькими группами -NH₂, -N(CH₃)₂ или -NH-C(=NH)NH₂; R₄ представляет собой H или .

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы V:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: n равно 2-8; Х представляет собой связь, О или -O-CH₂-C(=O)-O-; R₁ представляет собой -A или -O-A, где A представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₉ алкил; и R₂ представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₉ алкил, где R₂ необязательно замещен одной или несколькими группами -NH₂, -N(CH₃)₂, или -NH-C(=NH)NH₂.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы VI:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: n равно 2-10; R₁ представляет собой H или ; R₂ представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₉алкил, где R₂ необязательно замещен одной или несколькими группами -NH₂, -N(CH₃)₂ или -NH-C(=NH)NH₂; R₃ представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₉ алкил, где R₂ необязательно замещен одной или несколькими группами -NH₂, -N(CH₃)₂ или -NH-C(=NH)NH₂; R₄ представляет собой ОН, NH₂ или , где A представляет собой ОН или NH₂.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы VII:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: Х представляет собой C(R⁷)C(R⁸), C(=O), N(R⁹), O, S, S(=O), или S(=O)₂; R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, CF₃ или ароматическую группу; R¹ и R² независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, галогенC₁-C₈алкил или CN; R³ и R⁴ независимо представляют собой карбоцикл(R⁵)(R⁶); каждый R⁵ и каждый R⁶ независимо представляют собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, CF₃, ароматическую группу, гетероцикл или свободное основание или солевую форму -(CH₂)_n-NH₂, или -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_n-NH₂, или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-8.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы VIII:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: Х представляет собой О или S; каждый Y независимо представляет собой O, S, или N; каждый R¹ независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-4; или каждый R¹ независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R² независимо представляет собой H, CF₃, C(CH₃)₃, галоген или OH; и каждый R³ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-4.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы IX:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: Z представляет собой , или фенил; каждый Q независимо представляет собой или -C(=O)-(CH₂)_b-NH-C(=NH)-NH₂, где каждый b независимо равен 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R¹ независимо представляет собой H, CF₃, C(CH₃)₃, галоген или OH; каждый R³ независимо представляет собой H, -NH-R², -(CH₂)_r-NH₂, -NH₂, -NH-(CH₂)_W-NH₂ или , где каждый r независимо равен 1 или 2, каждый w независимо равен 1-3, и каждый у независимо равен 1 или 2; каждый R² независимо представляет собой H или свободное основание или солевую форму -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-4; каждый R⁴ независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH₂)_р-NH-C(=NH)-NH₂ или , где каждый p независимо равен 1-6, и каждый q независимо равен 1 или 2; и каждый R⁵ независимо представляет собой H или CF₃.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы X:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: G представляет собой , , или ; каждый X независимо представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-4; каждый R² независимо представляет собой H, C₁-C₈алкил или свободное основание или солевую форму -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-4; каждый R³ независимо представляет собой H, CF₃, С(CH₃)₃, галоген или OH; и каждый R⁴ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-4.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XI:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)₂; каждый R¹ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=O)-R⁴, где каждый n независимо равен 1-4, и каждый R⁴ независимо представляет собой H, С₁-С₃алкил или -(CH₂)_р-NH₂, где каждый p независимо равен 1 или 2; каждый R² независимо представляет собой H, галоген, CF₃ или С(CH₃)₃; и каждый V² представляет собой Н, и каждый V¹ независимо представляет собой -N-C(=O)-R³, где каждый R³ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-4; или каждый V¹ представляет собой H и каждый V² независимо представляет собой -S-R⁵, где каждый R⁵ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-4.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XII:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R¹ независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-4; и каждый R² независимо представляет собой H, галоген, CF₃ или С(CH₃)₃.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XIII:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый R¹ независимо представляет собой H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, галоген, OH, CF₃ или CN; каждый R² независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH₂ или -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-4.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XIV:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: D представляет собой или ; каждый В независимо представляет собой -(CH₂)_n-NH-C(=NH)NH₂, где каждый n независимо равен 1-4, или ; и каждый X независимо представляет собой О или S.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XV:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: R¹ представляет собой H или С_1-10 алкил; R² представляет собой H или С_1-10 алкил; и m равно 1 или 2.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XVI:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: R¹ представляет собой H или C_1-8 алкил; и R² представляет собой H или C_1-8 алкил.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XVII:

или его фармацевтически приемлемой соли, где: R¹ представляет собой H или C_1-8 алкил; и R² представляет собой H или C_1-8 алкил.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XVIII:

R¹-[-X-A₁-Y-X-A₂-Y-]_m-R²XVIII

или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый X независимо представляет собой NR⁸, -N(R⁸)N(R⁸)-, O или S; каждый Y независимо представляет собой C=O, C=S, О=S=O, -C(=O)C(=O)-, или -CR^aR^b-; каждый R^a и R^b независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL; каждый R⁸ независимо представляет собой водород или алкил; A₁ и A₂ каждый независимо представляет собой необязательно замещенный арилен, или необязательно замещенный гетероарилен, где A₁ и A₂ независимо необязательно замещены одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или каждый A₁ независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, и каждый A₂ представляет собой C_3-C₈ циклоалкил или -(CH₂)_q-, где q равно 1-7, где A₁ и А₂ независимо необязательно замещены одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или каждый A₂ необязательно замещен ариленом или необязательно замещенным гетероариленом, и каждый A₁ представляет собой C₃-C₈ циклоалкил или -(CH₂)_q-, где q равно 1-7, где каждый A₁ и A₂ независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; R¹ представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R² представляет собой -X-A₁-Y-R¹¹, где R¹¹ представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или R¹ и R² вместе представляют собой единичную связь; или R¹ представляет собой -Y-A₂-X-R¹², где R¹² представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R² представляет собой водород, группу PL или группу NPL; каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR⁴)₂ или -(NR^3’)_q1NPL-U^NPL-LK^NPL-(NR^3’’)_q2NPL-R^4’, где: R³, R³’ и R^3” каждый независимо представляет собой водород, алкил или алкокси; каждый R⁴ и R^4’ независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил; каждый U^NPL независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O)₂, NR³, -C(=O)-, -C(=O)-NR³-, -C(=O)-N=N-NR³-, -C(=O)-NR³-N=N-, -N=N-NR³-, -C(=N-N(R³)₂)-, -C(=NR³)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)₂O-, -S-C=N- или -C(=O)-NR³-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; каждый LK^NPL независимо представляет собой -(CH₂)_pNPL- или C_2-8 алкениленил, где каждый -(CH₂)_pNPL и C_2-8 алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pNPL независимо представляет собой целое число от 0 до 8; каждый q1NPL и q2NPL независимо представляет собой 0, 1 или 2; каждая группа PL независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен или -(NR⁵’)_q1PL-U^PL-LK^PL-(NR^5’’)_q2PL-V, где: каждый R⁵, R⁵’ и R^5” независимо представляет собой водород, алкил или алкокси; каждый U^PL независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O)₂, NR⁵, -C(=O)-, -C(=O)-NR⁵-, -C(=O)-N=N-NR⁵-, -C(=O)-NR⁵-N=N-, -N=N-NR⁵-, -C(=N-N(R⁵)₂)-, -C(=NR⁵)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)₂O-, -S-С=N- или -C(=O)-NR⁵-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать одну из двух возможных ориентаций; каждый V независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH₂)_pNH₂, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH₂)_pNH₂, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH₂)_pNHC(=NH)NH₂, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH₂)_pNHC(=O)NH₂, где p равно 1-5, -NHC(=O)-алкил, -N(CH₂CH₂NH₂)₂, диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR^c, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH₂, -NH-S(=O)₂OH, S(=O)₂OH, NR^dR^e, семикарбазон, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый арил и циклоалкил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где каждый заместитель арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH₂)_pNH₂, где p равно 1-5, -N(CH₂CH₂NH₂)₂, диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR^c, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH₂, -NH-S(=O)₂OH, S(=O)₂OH, NR^dR^e, семикарбазон, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; каждый R^c независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый независимо замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; R^d и R^e независимо представляют собой H, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где каждый C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкилалкил необязательно замещен OH, амино, галогеном, C_1-6 алкилом, C_1-6 галогеналкилом, C_1-6 галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкил или гетероциклоалкилом; или R^d и R^e вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклоалкил; каждый LK^PL независимо представляет собой -(CH₂)_pPL- или C_2-8 алкениленил, где каждый -(CH₂)_pNPL- и C_2-8 алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pPL независимо представляет собой целое число 0-8; каждый q1PL и q2PL независимо представляет собой 0, 1 или 2; и m представляет собой целое число от 1 до около 20.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XIX:

R¹-[-X-A₁-X-Y-A₂-Y-]_m-R²XIX

или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый X независимо представляет собой NR⁸, O, S, -N(R⁸)N(R⁸)-, -N(R⁸)-(N=N)-, -(N=N)-N(R⁸)-, -C(R⁷R⁷’)NR⁸-, -C(R⁷R⁷’)О- или -C(R⁷R^7’)S-; каждый Y независимо представляет собой C=O, C=S, O=S=O, -C(=O)C(=O)-, C(R⁶R^6’)C=O или C(R⁶R^6’)C=S; каждый R⁸ независимо представляет собой водород или алкил; каждый R⁷ и каждый R^7’ независимо представляют собой водород или алкил; или R⁷ и R^7’ вместе образуют -(СН₂)_р-, где p равно 4-8; каждый R⁶ и каждый R^6’ независимо представляют собой водород или алкил; или R⁶ и R^6’ вместе образуют -(CH₂)₂NR¹²(CH₂)₂-, где R¹² представляет собой водород, -C(=N)CH₃, или -C(=NH)-NH₂; A₁ и A₂ каждый независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где каждый A₁ и A₂ независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими гру