Соединения пирролидинилмочевины и пирролидинилтиомочевины как ингибиторы киназы trka

Соединения пирролидинилмочевины и пирролидинилтиомочевины как ингибиторы киназы trka

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к способам получения этих соединений и к применению этих соединений в терапии. Более конкретно, оно относится к соединениям пирролидинилмочевины и пирролидинилтиомочевины, которые демонстрируют ингибирование киназы TrkA, и которые пригодны для лечения боли, рака, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.

В существующих схемах лечения болевых состояний используют различные классы соединений. Опиоиды (такие как морфин) имеют несколько недостатков, включая рвоту, запор и негативные дыхательные эффекты, а также могут вызывать зависимость. Нестероидные противовоспалительные анальгетики (NSAID, такие как анальгетики типа СОХ-1 или СОХ-2), также имеют недостатки, включая недостаточную эффективность при лечении сильной боли. Кроме того, ингибиторы СОХ-1 могут вызывать язву слизистой оболочки. Соответственно, существует необходимость в новых и более эффективных средствах лечения для облегчения боли, особенно хронической боли.

Trk представляют собой тирозинкиназы с высокой аффинностью к рецептору, которые активируются группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). В семейство рецепторов Trk входят три члена: TrkA, TrkB и TrkC. Среди нейротрофинов существует (i) фактор роста нервов (NGF), который активирует TrkA, (ii) нейротрофный фактор головного мозга (BDNF) и NT-4/5, которые активируют TrkB и (iii) NT3, который активирует TrkC. Trk широко экспрессируются в нейронной ткани и участвуют в сохранении, передаче сигналов и выживании нейронных клеток (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

Ингибиторы пути Trk/нейротрофина демонстрируют эффективность во многих доклинических моделях боли на животных. Например, антагонистические антитела NGF и TrkA, такие как RN-624, демонстрируют эффективность в моделях воспалительной и невропатической боли на животных (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, SB. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D.L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S.I. et al. (1999) Br. J Anaesth. 83, 442-448) и моделях невропатической боли на животных (Ramer, М.S. and Bisby, М.А. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y.S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).

Показано также, что NGF, секретируемый клетками опухоли и макрофагами в опухоли, напрямую стимулирует TrkA, расположенную на периферийных болевых волокнах. Используя различные модели опухоли на мышах и крысах, было показано, что нейтрализация NGF моноклональными антителами ингибирует боль, связанную с раком, до уровня, аналогичного или более низкого по сравнению с максимальной допустимой дозой морфина. Поскольку киназа TrkA может служить как медиатор NGF-обусловленных биологических реакций, то ингибиторы TrkA и/или других киназ Trk могут обеспечивать эффективное лечение хронических болевых состояний.

Недавно в литературе было также показано, что сверхэкспрессия, активация, амплификация и/или мутация киназ Trk связаны со многими видами рака, включая нейробластому (Brodeur, G.М., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яичников (Davidson. В., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), рак толстой и прямой кишок (Bardelli, А., Science 2003, 300, 949), меланому (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp.32-36), рак головы и шеи (Yilmaz, Т., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), cc.644-653), карциному желудка (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), cc.1431-1434), карциному легких (RicciA., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), cc.439-446), рак молочной железы (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), cc.1939-1947), глиобластому (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), cc.181-188), медуллобластому (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), cc.1932-1944), секреторный рак молочной железы (Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), cc.347-348), рак слюнной железы (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), cc.428-430), папиллярную карциному щитовидной железы (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), cc.44-49) и миелоидный лейкоз взрослых (Eguchi, М., et al., Blood 1999, 93 (4), cc.1355-1363). В доклинических моделях рака неселективные низкомолекулярные ингибиторы Trk А, В и С были эффективными для ингибирования роста опухоли и остановки метастазирования опухоли (Nakagawara, А. (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. и Greco A., (2006) Cancer Letters 232: 90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68: (2) 346-351).

Кроме того, показано, что ингибирование пути нейротрофин/Trk является эффективным для лечения доклинических моделей воспалительных заболеваний с антителами NGF или неселективными низкомолекулярными ингибиторами Trk A. Например, ингибирование пути нейротрофин/Trk изучали в доклинических моделях воспалительных заболеваний легких, включая астму (Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117 (1), 52-76), интерстициального цистита (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173 (3), 1016-21), воспалительных заболеваний кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000), 46 (5), 670-678), и воспалительных кожных заболеваний, таких как атопический дерматит (Dou, Y.-C; et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298 (1), 31-37), экзема и псориаз (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004), 122 (3), 812-819).

Предполагается также, что рецептор TrkA отвечает за развитие заболевания в инфекционном заболевании паразитарной инфекции Trypanosoma cruzi (Chagas disease) в организме человека-хозяина (de Melo-Jorge, М. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1 (4), 251-261).

Ингибиторы Trk также могут найти применение для лечения заболеваний, связанных с дисбалансом регуляции ремоделирования костей, такого как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы. Костные метастазы являются частым осложнением рака, возникающим у 70% пациентов с распространенным раком молочной железы или простаты и примерно у 15-30% пациентов с карциномой легких, ободочной кишки, желудка, мочевого пузыря, матки, прямой кишки, щитовидной железы или почек. Остеолитические метастазы могут вызывать острую боль, патологические трещины, угрожающую жизни гиперкальцемию, компрессию спинного мозга и другие синдромы сдавливания нервов. По этим причинам костные метастазы являются серьезным и дорогостоящим осложнением рака. Поэтому агенты, которые могут вызывать апоптоз разрастающихся остеобластов, очень полезны. Экспрессию рецепторов TrkA наблюдали в областях формирования костей в моделях перелома костей на мышах (К. Asaumi, et al., Bone (2000) 26 (6) 625-633). Кроме того, наблюдали локализацию NGF практически во всех клетках, формирующих костную ткань (К. Asaumi, et al.). Недавно было показано, что ингибитор Trk ингибирует сигнальные пути тирозина, активированные нейротрофинами, связанными со всеми тремя Trk рецепторами в остеобластах hFOB человека (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Эти данные дают логическое обоснование применения ингибиторов Trk для лечения заболеваний ремоделирования костей, таких как костные метастазы у пациентов с раком.

Известно, что для лечения боли или рака пригодны несколько классов низкомолекулярных ингибиторов Trk киназ (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19 (3), 305-319).

Краткое описание изобретения

Было обнаружено, что соединения пирролидинилмочевины, пирролидинилтиомочевины и пирролидинилгуанидина представляют собой ингибиторы TrkA, и они могут быть пригодны для лечения расстройств и заболеваний, таких как боль, включая хроническую и острую боль. Соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения множества типов боли, включая воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения рака, воспалений, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.

Более конкретно, в настоящем документе представлены соединения Формулы I:

или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, причем фрагмент Y-B и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации, a R¹, R², R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, В и кольцо C являются такими, как описано в настоящем документе.

В одном варианте реализации, в настоящем документе представлены соединения Формулы I':

или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, причем кольцо B и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации, a R¹, R², R^a, R^b, R^c, R^d, X, кольцо B и кольцо C являются такими, как описано в настоящем документе.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы предупреждения или лечения заболевания или расстройства, которое модулируется TrkA, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения настоящего изобретения или его стереоизомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации, заболевание и расстройства включают хроническую и острую боль, включая, но, не ограничиваясь этим, воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей. В другом варианте реализации, заболевание и расстройства включают, но не ограничиваясь этим, рак, воспаление, нейродегенеративные заболевания и некоторые инфекционные заболевания.

В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения в терапии.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения при лечении заболевания и расстройств хронической и острой боли, включая, но, не ограничиваясь этим, воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей. В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения при лечении заболевания и расстройств, выбранных из рака, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственных средств для лечения заболевания и расстройств, таких как хроническая и острая боли, включая, но не ограничиваясь этим, воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственных средств для лечения заболевания и расстройств, выбранных из рака, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены промежуточные соединения для получения соединений Формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

B настоящем документе представлены соединения и их фармацевтические композиции, которые потенциально пригодны для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых TrkA.

В одном варианте реализации представлено соединение Формулы I:

или его стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где:

фрагмент Y-B и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;

R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбраны из Н и (1-3С)алкила;

X представляет собой O, S или NH;

R¹ представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил, (1-3С алкиламино)(1-3С)алкил, (1-4Салкоксикарбонил)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, гидрокси(1-3Салкокси)(1-6С)алкил, ди(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)трифтор(1-6С)алкил, гидрокситрифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, гетAr⁵(CH₂)_0-1 или Ar⁵(CH₂)_0-1;

R² представляет собой Н, F или ОН;

Y представляет собой связь, -O- или -OCH₂-;

В представляет собой Ar¹, гетAr¹, 1-6С алкил или (1-6С)алкокси;

Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CF₃, CF₃O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;

гетAr¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, OH, CF₃, NH₂ и гидрокси(1-2С)алкила;

кольцо C представляет собой формулу С-1, С-2 или С-3

R³ представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar², гетСус¹, (3-7С)циклоалкил или гетAr²;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила;

гетСус¹ представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и O;

гетAr² представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R⁴ представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетAr³(1-6С)алкил, Ar³(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гидроксил-карбонил(1-6С)алкокси, гетСус²(1-6С)алкокси, гетAr³(1-6С)алкокси, Ar³(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный F, ОН, (1-6С алкил), (1-6С) алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом], гетAr⁴, Ar⁴, гетСус²(O)СН₂-, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гетСус²С(=O)(1-6С)алкокси, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, гидрокситрифтор(1-6С)алкокси, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси, (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкил)амино-карбокси, гетСус²С(=O)O-, гидроксидифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил, гидрокси/карбонил, аминокарбонил, (1-3С алкокси)аминокарбонил, гетСус³, галоген, CN, трифторметилсульфонил, N-(1-3С алкил)пиридинонил, N-(1-3С трифторалкил)пиридинонил, (1-4С алкилсилокси)(1-6С)алкокси, изоиндолин-1,3-дионил(1-6С)алкокси или N-(1-3С алкил)оксадиазолонил;

гетСус² представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкила и (1-6С)ацила;

гетСус³ представляет собой 4-7-членный гетероцикл, имеющий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, CN, CF₃, (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацил-, (1-6С)алкилсульфонила, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила;

гетAr³ представляет собой 5-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;

Ar³ представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;

гетAr⁴ представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН₂- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH₂, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси), (1-3С)трифторалкила и метоксибензила; или 9-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых атома азота;

Ar⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF₃, CF₃O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO₂-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-;

R⁵ представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио, фенил [необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси], (3-4С)циклоалкил, амино, аминокарбонил или трифтор(1-3С алкил)амидо; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или

R⁴ и R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (1-6С алкил)С(=O)O-, (1-6)ацила, (1-6С)алкила и оксо, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO₂;

гетAr⁵ представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и CF₃;

Ar⁵ представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, CF₃O-, (1-4С)алкоксикарбонила и аминокарбонила;

R^3a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила, или 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3-кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R^3b представляет собой водород, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила, или 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3- кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R^4a представляет собой водород, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, фенил [необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF₃, CF₃O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO₂-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-], или 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН₂-(3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH₂, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила и метоксибензила; и

R^5a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила, или 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3-кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена.

В одном варианте реализации, соединения Формулы I имеют структуру I':

или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где:

кольцо B и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;

R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбраны из Н и (1-3С)алкила;

X представляет собой O или S;

R¹ представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил или (1-3С алкиламино)(1-3С)алкил;

R² представляет собой Н, F или OH;

кольцо B представляет собой Ar¹ или гетAr¹;

Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CF₃, CF₃O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила и (1-6С)алкила;

гетAr¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF₃, NH₂ и гидрокси(1-2С)алкила;

кольцо C представляет собой

;

R³ представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar², гетСус¹, (3-7С)циклоалкил или гетAr²;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила;

гетСус¹ представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и O;

гетAr² представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;

R⁴ представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1 -6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетAr³(1-6С)алкил, Ar³(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, гетСус²(1-6С)алкокси, гетAr³(1-6С)алкокси, Ar³(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr⁴ или Ar⁴;

гетСус² представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила;

гетAr³ представляет собой 5-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;

Ar³ представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;

гетAr⁴ представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или 9-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых атома азота;

Ar⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF₃, CF₃O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(-O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO₂-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-; и

R⁵ представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или

R⁴ и R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный кольцевой атом азота необязательно замещен (1-6С алкил)С(=O)O- или (1-6)ацилом, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO₂.

Следует понимать, что при определении последовательности присоединения заместителя к структуре, в случаях использования двух или более радикалов, первый названный радикал считается концевым, а последний названный радикал считается присоединенным к той структуре, о которой идет речь. Так, например, радикал «алкоксиалкил» присоединен к рассматриваемой структуре алкиловой группой.

Термины «(1-6С)алкил», «(1-4С)алкил» и «(1-3С)алкил», используемые в настоящем документе, относятся к насыщенным линейным одновалентным углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести углеродных атомов, от одного до четырех углеродных атомов и от одного до трех углеродных атомов, соответственно, или к разветвленным насыщенным одновалентным углеводородным радикалам, содержащим от трех до шести углеродных атомов, от трех до четырех углеродных атомов или три углеродных атома, соответственно. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1 -пропил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметилпропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил и 3,3-диметил-2-бутил.

«(1-4С)Алкокси», «(1-3С)алкокси», «(1-6С)алкокси» и «(2-6С)алкокси» относятся к радикалу -OR, в котором R представляет собой (1-4С)алкил, (1-3С)алкил, (1-6С)алкил или (2-6С)алкил, соответственно, как описано выше. Примеры включают метокси, этокси и тому подобные.

«(1-6С)Ацил» обозначает радикал RC(=O)-, в котором R представляет собой линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до пяти углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до пяти углеродных атомов, например, метилкарбонил и тому подобные.

«(1-3С Алкокси)(1-6С)алкил» и «(1-3С алкокси)(1-4С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов или от одного до четырех углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеродный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов или от трех до четырех углеродных атомов, соответственно, причем один из углеродных атомов замещен одной (1-3С)алкокси-группой, как описано в настоящем документе.

«(1-3С Алкокси)(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-3С)алкокси-группой, как описано в настоящем документе. Примеры включают метоксиметокси, метоксиэтокси и тому подобные.

«(1-3С Алкокси)аминокарбонил» обозначает (1-3С алкил)-O-NH-С(=O)-группу.

«(1-6С)Алкоксикарбонил» и «(1-4С)алкоксикарбонил» обозначает (1-6С)-O-С(=O)-и (1-4С)-O-С(=O)- группу, соответственно.

(1-4С Алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси обозначает (1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-4С алкокси)карбонильной группой, как описано в настоящем документе.

«(1-3С Алкокси)трифтор(1-6С)алкил» обозначает (1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен тремя атомами фтора, а другой углеродный атом замещен (1-3С)алкокси-группой, как описано в настоящем документе.

«(1-4С Алкоксикарбонил)(1-6С алкокси)» обозначает (1-6С) алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-4С) алкоксикарбонильной группой, то есть алкил-O-С(=O)- группой.

«(1-4С Алкоксикарбонил)(1-3С алкокси)(1-6С)алкил» обозначает (1-3С алкокси)(1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-4С) алкоксикарбонильной группой, то есть алкил-O-С(=O)- группой.

«(1-3 Алкокси)гидроксикарбонилалкил» обозначает гидроксикарбонилалкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен одной (1-3С алкокси) группой.

«Амино» обозначает группу -NRR', в которой R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3С)алкила, как описано в настоящем документе. Примеры включают H₂N-, CH₃NH-, (CH₃)₂N и тому подобные.

«Амино(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, в котором один из углеродных атомов замещен одной группой -NRR', причем R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3С)алкила, как описано в настоящем документе. Примеры включают аминометил, метиламиноэтил, 2-этиламино-2-метилэтил и тому подобные.

«Амино(2-6С)алкокси» обозначает (2-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, причем один из углеродных атомов замещен одной группой -NRR', при этом R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3С)алкила, как описано в настоящем документе.

«Аминокарбонил» обозначает радикал RR'NCO-, в котором R и R' независимо выбраны из водорода или (1-6С)алкила, как описано в настоящем документе. Примеры включают H₂NCO-, диметиламинокарбонил и тому подобные.

«Аминокарбонил(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, причем один из углеродных атомов замещен одной аминокарбонильной группой, как описано в настоящем документе, например, 2-аминокарбонилэтил, 1-, 2- или 3-диметиламинокарбонилпропил, и тому подобные.

«Аминокарбонил(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси, как описано в настоящем документе, причем один из углеродных атомов замещен одной аминокарбонильной группой, как описано в настоящем документе.

«(1-3С)Алкиламидо(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси, как описано в настоящем документе, причем один из углеродных атомов замещен одной алкиламино-группой, то есть замещен (1-3C)C(=O)NH- группой.

«(1-4С алкил)карбокси» обозначает группу R'-C(=O)O-, причем R' представляет собой (1-4С)алкил.

«(1-4С алкилсилокси)(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-4С алкил)силокси-группой, например, (1-4С алкил)Si-O- группой, такой как трет-бутилсилокси-группой.

«(1-3С)Алкилсульфонамидо» обозначает радикал (1-3C)алкилSO₂NH-, причем (1-3С)алкил является таким, как описано в настоящем документе.

«(1-3С Алкилсульфонамидо)(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, замещенный одной (1-3С)алкилсульфонамидо-группой, как описано в настоящем документе.

«(1-3С)Алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен одной (1-3С)алкилсульфонамидо-группой, как описано в настоящем документе.

«(1-3С)Алкилсульфонил» обозначает радикал -SO₂R, в котором R представляет собой (1-3С)алкил, как описано выше, например, метилсульфонил и тому подобные.

«(1-3С Алкилсульфонил)(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-3С)алкилсульфониловой группой.

«Гидроксикарбонил» обозначает НОС(=O)-.

«(1-4С алкил)карбокси(1-6С)алкил» обозначает (1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-4С алкил)карбокси-группой, как описано в настоящем документе.

«Циано(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, замещенный циано (CN) группой.

«(3-6С)Циклоалкил» обозначает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий углеродные атомы, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

«Ди(1-3С алкокси)(1-6С)алкил» обозначает (1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой два углеродных атома, каждый замещен (1-3С)алкокси-группой, как описано в настоящем документе.

«Дигидрокси(2-6)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, замещенный двумя гидрокси (ОН) группами, при условии, что две гидрокси-группы не находятся у одного атома углерода.

«Дигидрокси(2-6С)алкокси» обозначает (2-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой два углеродных атома замещены гидрокси-группой.

«Галоген», используемый в настоящем документе, обозначает F, Cl, Br или I.

«Гетероцикл» относится к насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, имеющей один или более кольцевых гетероатомов, упомянутых для определенной гетероциклической группы, причем указанный гетероцикл необязательно замещен заместителями, определенными для этой конкретной гетероциклической группы.

«Гетероарил» относится к 5-6-членной ненасыщенной кольцевой системе, имеющей один или более кольцевых гетероатомов, упомянутых для определенной гетероариловой группы, причем указанный гетероарил необязательно замещен заместителями, определенными для этой конкретной гетероариловой группы.

«гетСус²С(=O)(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси, как описано в настоящем документе, причем один из углеродных атомов замещен гетСус²C(=O) группой, и при этом гетСус² является таким, как описано в настоящем документе.

«Гидрокси(1-6)алкил» и «гидрокси(1-4С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов или от одного до четырех углеродных атомов, соответственно, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов или от трех до четырех углеродных атомов, соответственно, причем один из углеродных атомов замещен гидрокси (ОН) группой.

«Гидрокси(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен гидрокси-группой.

«Гидрокси(1-3Салкокси)(1-6С)алкил» обозначает (1-3С алкокси)(1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен гидрокси-группой.

«Гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси» обозначает (1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, как описано в настоящем документе, причем один из углеродных атомов замещен гидрокси-группой.

«Гидроксидифтор(1-6С)алкил» обозначает дифтор(1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которо