Ликсисенатид в качестве дополнительной терапии к базальному инсулину при диабете 2 типа

Ликсисенатид в качестве дополнительной терапии к базальному инсулину при диабете 2 типа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом данного изобретения является фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит (a) desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ (AVE0010, ликсисенатид) и/или его фармацевтически приемлемую соль, (b) базальный инсулин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (c) необязательно, метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительным объектом данного изобретения является фармацевтическая комбинация для применения с целью предотвращения гипогликемии, при этом указанная комбинация содержит (a) desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль, (b) базальный инсулин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (c) необязательно, метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль. Еще одним объектом представленного изобретения является фармацевтическая комбинация для применения с целью индуцирования снижения массы тела у пациентов с диабетом 2 типа и/или для предотвращения увеличения массы тела у пациентов с диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит (a) desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль, (b) базальный инсулин и/или его фармацевтически приемлемую соль и (c) необязательно, метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.

У здорового человека высвобождение инсулина поджелудочной железой строго связано с концентрацией глюкозы крови. Повышенный уровень глюкозы крови, который возникает после приемов пищи, быстро уравновешивается соответствующим увеличением секреции инсулина. В состоянии натощак уровень инсулина в плазме понижается до базального значения, которое является достаточным, чтобы обеспечивать непрерывное снабжение глюкозой чувствительных к инсулину органов и тканей, а по ночам поддерживать выработку глюкозы печенью на низком уровне.

В отличие от диабета 1 типа, при диабете 2 типа в целом нет недостатка инсулина, но во многих случаях, в частности в прогрессирующих случаях, лечение инсулином считается наиболее подходящей терапией, при необходимости, в комбинации с вводимыми перорально противодиабетическими лекарственными средствами.

Повышенный уровень глюкозы в крови в течение нескольких лет без первоначальных симптомов представляет собой значительный риск для здоровья. Посредством крупномасштабного исследования DCCT в США (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) может быть четко продемонстрировано, что хронически повышенные уровни глюкозы крови являются основной причиной для развития осложнений диабета. Примерами осложнений диабета являются микро- и макрососудистые повреждения, которые, возможно, проявляются ретинопатиями, нефропатиями или нейропатиями и приводят к слепоте, почечной недостаточности и потере конечностей и сопровождаются повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, можно заключить, что улучшенная терапия диабета в первую очередь должна быть нацелена на сохранение глюкозы крови как можно ближе к физиологическому диапазону.

Особый риск существует для пациентов с избыточной массой тела, страдающих диабетом 2 типа, например, пациентов с индексом массы тела (BMI) ≥30. У данных пациентов риск диабета в сочетании с рисками избыточной массы тела приводит, например, к увеличению сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами с диабетом 2 типа, имеющими нормальную массу тела. Соответственно, особенно необходимо лечить диабет у данных пациентов, уменьшая при этом избыточную массу тела.

Метформин представляет собой гипогликемическое средство бигуанид, применяемое при лечении инсулинонезависимого сахарного диабета (сахарного диабета 2 типа), не отвечающего на модификацию диеты. Метформин улучшает гликемический контроль за счет улучшения чувствительности к инсулину и уменьшения кишечной абсорбции глюкозы. Метформин, как правило, вводят перорально. Однако контроль за сахарным диабетом 2 типа у страдающих ожирением пациентов с помощью метформина может быть недостаточным. Соответственно, для данных пациентов могут потребоваться дополнительные меры для контроля за сахарным диабетом 2 типа.

Инсулин представляет собой полипептид, имеющий 51 аминокислотный остаток. Инсулин состоит из цепи A, имеющей 21 аминокислотный остаток, и цепи B, имеющей 30 аминокислотных остатков. Цепи соединены 2 дисульфидными мостиками. Для лечения сахарного диабета 1 и 2 типа на протяжении длительного времени применяют препараты инсулина. В последнее время используются производные инсулина и аналоги инсулина.

Соединение desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ (AVE0010, ликсисенатид) представляет собой производное Эксендина-4. В WO 01/04156 AVE0010 раскрыт, как SEQ ID NO:93:

SEQ ID NO: 1: AVE0010 (44 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ ID NO: 2: Эксендин-4 (39 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S- NH₂

Эксендины представляют собой группу пептидов, которые могут понижать концентрацию глюкозы в крови. Аналог эксендина AVE0010 отличается отсечением С-конца последовательности исходного Эксендина-4. AVE0010 содержит шесть С-концевых лизиновых остатков, не присутствующих в Эксендине-4.

В контексте представленного изобретения AVE0010 включает его фармацевтически приемлемые соли. Квалифицированному специалисту в данной области известны фармацевтически приемлемые соли AVE0010. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью AVE0010, используемого в представленном изоретении, является ацетат.

В примере представленного изобретения было продемонстрировано, что AVE0010 (Ликсисенатид) в дополнительной терапии к базальному инсулину и, необязательно, метформину значительно улучшал гликемический контроль и снижал массу:

- HbA_1c значительно снижался;

- концентрация глюкозы в плазме после приема пищи с ликсисенатидом значительно улучшалась;

- стимулировалась значительная потеря массы;

- можно наблюдать значительное снижение ежедневной дозы базального инсулина;

- не наблюдалось значительного увеличения заболеваемости гипогликемией.

Первым аспектом представленного изобретения является фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит

(а) desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль,

(b) базальный инсулин и/или его фармацевтически приемлемую соль и

(с) необязательно, метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.

Как продемонстрировано Примером, раскрытым в данном описании, комбинация, которая раскрыта в данном описании, может применяться для улучшения гликемического контроля. В представленном изобретении «улучшение гликемического контроля» или «гликемический контроль» относится, в частности, к улучшению концентрации глюкозы в плазме после приема пищи, улучшению концентрации глюкозы в плазме натощак и/или улучшению значения HbA_1c.

Метформин представляет собой международное непатентованное название 1,1-диметилбигуанида (CAS-номер657-24-9). В представленном изобретении термин «метформин» включает его любую фармацевтически приемлемую соль.

В представленном изобретении метформин можно вводить перорально. Квалифицированному специалисту известны препараты метформина, подходящие для лечения диабета 2 типа посредством перорального введения. Метформин можно вводить нуждающемуся в этом пациенту в количестве, достаточном, чтобы вызвать терапевтический эффект. Метформин можно вводить в дозе, составляющей по меньшей мере 1,0 г/день или по меньшей мере 1,5 г/день. Для перорального введения метформин может быть приготовлен в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка или пилюля. Метформин может быть приготовлен с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и/или вспомогательными веществами.

В представленном изобретении desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или фармацевтически приемлемую соль можно применять в дополнительной терапии для введения базального инсулина и, необязательно, метформина.

В представленном изобретении термины «дополнительно», «дополнительное лечение» и «дополнительная терапия» относятся к лечению сахарного диабета 2 типа метформином, AVE0010 и базальным инсулином. Метформин, AVE0010 и базальный инсулин можно вводить в пределах временного интервала, равного 24 ч. Метформин, AVE0010 и базальный инсулин, каждый, можно вводить с дозировкой один раз в день. Метформин, AVE0010 и базальный инсулин можно вводить с помощью различных путей введения. Метформин можно вводить перорально, а AVE0010 и базальный инсулин можно вводить парентерально.

В представленном изобретении термины «дополнительно», «дополнительное лечение» и «дополнительная терапия» также относятся к лечению сахарного диабета 2 типа AVE0010 и базальным инсулином. AVE0010 и базальный инсулин можно вводить в пределах временного интервала, равного 24 ч. AVE0010 и базальный инсулин, каждый, можно вводить с дозировкой один раз в день. AVE0010 и базальный инсулин можно вводить парентерально.

В представленном изобретении «базальный инсулин» включает его подходящие фармацевтически приемлемые соли. В представленном изобретении может применяться любой базальный инсулин. В частности, базальный инсулин может быть выбран из инсулина Гларгин, Детемир, NPH, Ленте, Ультраленте, Новолин, Хумалог и их смесей. Смесь может содержать два различных базальных инсулина. Например, может быть использована смесь, содержащая Детемир и Гларгин, или смесь, содержащая NPH и Новолин. Предпочтительно, базальным инсулином является инсулин Гларгин (Лантус) или смесь, содержащая инсулин Гларгин.

Инсулин гларгин (Лантус) представляет собой Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-человеческий инсулин. В представленном изобретении инсулин Гларгин включает его фармацевтически приемлемые соли.

Базальный инсулин и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить парентерально, например, посредством инъекции (например, посредством внутримышечной или посредством подкожной инъекции). Известны подходящие инъекционные устройства, например, так называемые «шприцы-ручки», содержащие картридж, содержащий активный ингредиент, и инъекционную иглу. Базальный инсулин и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в подходящем количестве, например, в количестве в диапазоне, составляющем 15-80 единиц на дозу.

В представленном изобретении базальный инсулин и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в ежедневной дозе в диапазоне, составляющем 15-80 Ед. Инсулин гларгин и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один раз в день, например, посредством одной инъекции в день.

Квалифицированному специалисту известны препараты базального инсулина, содержащие подходящие фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и/или вспомогательные вещества.

В представленном изобретении базальный инсулин и/или его фармацевтически приемлемая соль могут быть предоставлены в жидкой композиции. Квалифицированному специалисту известны жидкие композиции базальных инсулинов, подходящие для парентерального введения.

В представленном изобретении базальный инсулин и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить нуждающемуся в этом пациенту в количестве, достаточном, чтобы вызвать терапевтический эффект.

Пациентом, подлежащим лечению медицинским препаратом представленного изобретения, страдающим от диабета 2 типа, может быть пациент, страдающий от диабета 2 типа, у которого диабет 2 типа не управляется должным образом посредством лечения одним базальным инсулином и, необязательно, метформином, например, дозой, составляющей 15-80 Ед инсулина/день в течение 3 месяцев, и, необязательно, дозой, составляющей по меньшей мере 1,0 г метформина/день или по меньшей мере 1,5 г метформина/день в течение 3 месяцев. В представленном изобретении пациент, диабет 2 типа которого не управляется должным образом, может иметь значение HbA_1c в диапазоне, составляющем от 7% до 10%.

Пациентом, подлежащим лечению медицинским препаратом представленного изобретения, страдающим от диабета 2 типа, может быть страдающий ожирением пациент. В представленном изобретении страдающий ожирением пациент может иметь индекс массы тела, равный по меньшей мере 30 кг/м².

Пациент, подлежащий лечению медицинским препаратом представленного изобретения, страдающий от диабета 2 типа, может иметь нормальную массу тела. В представленном изобретении пациент, имеющий нормальную массу тела, может иметь индекс массы тела в диапазоне, составляющем от 17 кг/м² до 25 кг/м² или от 17 кг/м² до <30 кг/м².

Пациентом, подлежащим лечению медицинским препаратом представленного изобретения, может быть взрослый человек. Пациент может иметь возраст, составляющий по меньшей мере 18 лет, может иметь возраст в диапазоне, составляющем 18-80 лет, 18-50 лет, или 40-80 лет, или 50-60 лет. Пациент может быть моложе, чем 50 лет.

Пациент, подлежащий лечению медицинским препаратом представленного изобретения, может страдать от сахарного диабета 2 типа в течение по меньшей мере 1 года или по меньшей мере 2 лет. В частности, у пациента, подлежащего лечению, сахарный диабет 2 типа был диагностирован по меньшей мере за 1 год или по меньшей мере за 2 года до начала терапии медицинским препаратом представленного изобретения.

Пациент, подлежащий лечению, может иметь значение HbA_1c, равное по меньшей мере приблизительно 8% или по меньшей мере приблизительно 7,5%. Пациент также может иметь значение HbA_1c, составляющее от приблизительно 7 до приблизительно 10%. Пример представленного изобретения демонстрирует, что у пациентов с диабетом 2 типа лечение AVE0010 приводит к снижению значения HbA_1c.

В еще одном аспекте представленного изобретения комбинация, которая раскрыта в данном описании, может применяться для улучшения значения HbA_1c у пациента, страдающего диабетом 2 типа. Улучшение значения HbA_1c означает, что значение HbA_1c снижается ниже 6,5% или 7%, например, после лечения в течение по меньшей мере одного месяца, по меньшей мере двух месяцев или по меньшей мере трех месяцев.

В еще одном аспекте представленного изобретения комбинация, которая раскрыта в данном описании, может применяться для улучшения толерантности к глюкозе у пациента, страдающего диабетом 2 типа. Улучшение толерантности к глюкозе означает, что концентрация глюкозы в плазме после приема пищи снижается активным агентом представленного изобретения. Снижение, в частности, означает, что концентрация глюкозы в плазме достигает нормогликемических значений или по меньшей мере приближается к данным значениям.

В представленном изобретении нормогликемическими значениями являются концентрации глюкозы в крови, составляющие, в частности, 60-140 мг/дл (соответствующие 3,3-7,8 мМ/л). Данный диапазон относится, в частности, к концентрациям глюкозы в крови в состоянии натощак и в состоянии после приема пищи.

Пациент, подлежащий лечению, 2 часа после приема пищи может иметь концентрацию глюкозы в плазме, равную по меньшей мере 10 ммоль/л, по меньшей мере 12 ммоль/л или по меньшей мере 14 ммоль/л. Данные концентрации глюкозы в плазме превышают нормогликемические концентрации.

Пациент, подлежащий лечению, может иметь колебание уровня глюкозы, равное по меньшей мере 2 ммоль/л, по меньшей мере 3 ммоль/л, по меньшей мере 4 ммоль/л или по меньшей мере 5 ммоль/л. В представленном изобретении колебанием глюкозы является, в частности, разница концентрации глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи и концентрации глюкозы в плазме за 30 минут перед тестовым приемом пищи.

«После приема пищи» представляет собой термин, хорошо известный квалифицированному специалисту в области диабетологии. Термин «после приема пищи» описывает, в частности, фазу после приема пищи и/или воздействие глюкозы в экспериментальных условиях. У здорового человека данная фаза характеризуется увеличением и последующим снижением концентрации глюкозы в крови. Термин «после приема пищи» или «фаза после приема пищи» обычно заканчивается через 2 ч после приема пищи и/или воздействия глюкозы.

Пациент, подлежащий лечению, как раскрыто в данном описании, может иметь концентрацию глюкозы в плазме натощак, равную по меньшей мере 8 ммоль/л, по меньшей мере 8,5 ммоль/л или по меньшей мере 9 ммоль/л. Данные концентрации глюкозы в плазме превышают нормогликемические концентрации.

В еще одном аспекте представленного изобретения комбинация, которая раскрыта в данном описании, может применяться для улучшения (т.е. снижения) глюкозы в плазме натощак у пациента, страдающего диабетом 2 типа. Снижение означает, в частности, что концентрация глюкозы в плазме достигает нормогликемических значений или по меньшей мере приближается к данным значениям.

Дополнительным аспектом представленного изобретения является способ улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа, при этом указанный способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с метформином. В частности, можно вводить комбинацию, которая раскрыта в данном описании. В способе представленного изобретения пациентом может быть пациент по определению данного описания.

Комбинация представленного изобретения может применяться при лечении одного или более медицинских показаний, раскрытых в данном описании, например, при лечении пациентов с диабетом 2 типа, или для состояний, связанных с диабетом 2 типа, например, для улучшения гликемического контроля, снижения концентрации глюкозы в плазме натощак, для улучшения амплитуды колебаний уровня глюкозы, снижения концентрации глюкозы в плазме после приема пищи, улучшения толерантности к глюкозе, улучшения значения HbA_1c, для предотвращения гипогликемии, для потери массы и/или предотвращения увеличения массы.

В представленном изобретении desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить нуждающемуся в этом пациенту в количестве, достаточном, чтобы вызвать терапевтический эффект.

В представленном изобретении desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемая соль могут быть разработаны с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и/или вспомогательными веществами.

Соединение desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить парентерально, например, посредством инъекции (такой как внутримышечная или подкожная инъекция). Известны подходящие инъекционные устройства, например, так называемые «шприцы-ручки», содержащие картридж, содержащий активный ингредиент, и инъекционную иглу. Соединение desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в подходящем количестве, например, в количестве в диапазоне, составляющем 10-15 мкг на дозу или 15-20 мкг на дозу.

В представленном изобретении desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с ежедневной дозой в диапазоне, составляющем 10-20 мкг, в диапазоне, составляющем 10-15 мкг, или в диапазоне, составляющем 15-20 мкг. desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить посредством одной инъекции в день.

В представленном изобретении desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемая соль могут быть предоставлены в жидкой композиции. Квалифицированному специалисту известны жидкие композиции AVE0010, подходящие для парентерального введения. Жидкая композиция представленного изобретения может иметь кислый или физиологический pH. Кислый pH предпочтительно находится в диапазоне pH 1-6,8, pH 3,5-6,8 или pH 3,5-5. Физиологический pH предпочтительно находится в диапазоне pH 2,5-8,5, pH 4,0-8,5 или pH 6,0-8,5. pH можно регулировать фармацевтически приемлемой разбавленной кислотой (обычно HCl) или фармацевтически приемлемым разбавленным основанием (обычно NaOH).

Жидкая композиция, содержащая desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать подходящий консервант. Подходящий консервант может быть выбран из фенола, м-крезола, бензилового спирта и сложного эфира п-гидроксибензойной кислоты. Предпочтительным консервантом является м-крезол.

Жидкая композиция, содержащая desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать вещество, регулирующее тоничность. Подходящее вещество, регулирующее тоничность, может быть выбрано из глицерина, лактозы, сорбита, маннита, глюкозы, NaCl, кальций- или магнийсодержащих соединений, таких как CaCl₂. Концентрация глицерина, лактозы, сорбита, маннита и глюкозы может находиться в диапазоне, составляющем 100-250 мМ. Концентрация NaCl может составлять до 150 мМ. Предпочтительным веществом, регулирующим тоничность, является глицерин.

Жидкая композиция, содержащая desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать метионин от 0,5 мкг/мл до 20 мкг/мл, предпочтительно от 1 мкг/мл до 5 мкг/мл. Предпочтительно жидкая композиция содержит L-метионин.

Еще одним аспектом представленного изобретения является фармацевтическая комбинация для применения с целью вызвать потерю массы у пациентов с диабетом 2 типа и/или для предотвращения увеличения массы у пациентов с диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит

(а) desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль,

(b) базальный инсулин и/или его фармацевтически приемлемую соль и

(с) необязательно, метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.

Дополнительным аспектом представленного изобретения является способ стимулирования потери массы у пациентов с диабетом 2 типа и/или предотвращения увеличения массы у пациентов с диабетом 2 типа, при этом указанный способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с метформином. В частности, можно вводить комбинацию, которая раскрыта в данном описании. В способе представленного изобретения пациентом может быть пациент по определению данного описания.

Еще одним аспектом представленного изобретения является фармацевтическая комбинация для применения с целью предотвращения гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, при этом указанная комбинация содержит

(а) desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемую соль,

(b) базальный инсулин и/или его фармацевтически приемлемую соль и

(с) необязательно, метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.

В частности, фармацевтическая комбинация применяется для предотвращения симптоматической гипогликемии и/или тяжелой симптоматической гипогликемии у пациента с сахарным диабетом 2 типа.

В представленном изобретении гипогликемия представляет собой состояние, при котором пациент с сахарным диабетом 2 типа имеет концентрацию глюкозы в плазме ниже 60 мг/дл (или ниже 3,3 ммоль/л), ниже 50 мг/дл, ниже 40 мг/дл или ниже 36 мг/дл.

С помощью способа представленного изобретения гипогликемия может быть снижена у ниже 12%, ниже 11%, ниже 10%, ниже 9%, ниже 8%, ниже 7%, ниже 6% или ниже 5% пациентов с диабетом 2 типа, получающих комбинацию ликсисенатида и/или его фармацевтически приемлемой соли, базального инсулина и/или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, метформина и/или его фармацевтически приемлемой соли, которая раскрыта в данном описании.

В представленном изобретении «симптоматическая гипогликемия» представляет собой состояние, связанное с клиническим симптомом, который обусловлен гипогликемией, в котором концентрация глюкозы в плазме ниже 60 мг/дл (или ниже 3,3 ммоль/л), ниже 50 мг/дл или ниже 40 мг/дл. Клиническими симптомами могут быть, например, потоотделение, учащенное сердцебиение, чувство голода, возбужденное состояние, патологическое состояние тревоги, усталость, раздражительность, головная боль, потеря концентрации, сонливость, психические расстройства, глазные нарушения, транзиторные нарушения ощущения, транзиторные двигательные дефекты, спутанность сознания, судороги и кома. В представленном изобретении могут быть выбраны один или более клинических симптомов симптоматической гипогликемии, которые указаны в данном описании.

Симптоматическая гипогликемия может быть связана с быстрой нормализацией после перорального введения углеводов.

В представленном изобретении «тяжелая симптоматическая гипогликемия» представляет собой состояние с клиническим симптомом, который указан в данном описании, которое обусловлено гипогликемией и в котором концентрация глюкозы в плазме ниже 36 мг/дл (или ниже 2,0 ммоль/л). Тяжелая симптоматическая гипогликемия может быть связана с острым неврологическим дефицитом, обусловленным гипогликемическим событием. При тяжелой симптоматической гипогликемии пациенту может потребоваться помощь другого человека, если, например, пациент не может лечить или помогать себе сам вследствие острого неврологического дефицита. Определение тяжелой симптоматической гипогликемии может включать все эпизоды, в которых неврологический дефицит является достаточно тяжелым, чтобы препятствовать самолечению и которые поэтому, как считается, подвергают пациентов риску ранения себя или других. Острым неврологическим дефицитом может быть по меньшей мере острый неврологический дефицит, выбранный из сонливости, психических расстройств, нарушений зрения, транзиторных нарушений ощущения, транзиторных двигательных дефектов, спутанности сознания, судорог и комы.

Тяжелая симптоматическая гипогликемия может быть связана с быстрой нормализацией после перорального введения углеводов, внутривенного введения глюкозы и/или глюкагона.

Дополнительным аспектом представленного изобретения является способ предотвращения гипогликемии у пациентов с диабетом 2 типа, при этом указанный способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту desPro³⁶Эксендин-4(1-39)-Lys₆-NH₂ и/или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с базальным инсулином и/или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, метформином. В частности, можно вводить комбинацию, которая раскрыта в данном описании. В способе представленного изобретения пациентом может быть пациент по определению данного описания.

Еще один аспект представленного изобретения относится к применению комбинации, которая раскрыта в данном описании, для изготовления медицинского препарата для лечения медицинского показания, которое раскрыто в данном описании. Например, комбинация представленного изобретения может быть применена для изготовления медицинского препарата для лечения пациентов с диабетом 2 типа или для лечения состояний, связанных с диабетом 2 типа, например, для улучшения гликемического контроля, снижения концентрации глюкозы в плазме натощак, для улучшения амплитуды колебаний уровня глюкозы, снижения концентрации глюкозы в плазме после приема пищи, улучшения значения HbA_1c и/или улучшения толерантности к глюкозе. В другом примере комбинация, которая раскрыта в данном описании, может применяться для изготовления медицинского препарата для стимулирования потери массы у пациентов с диабетом 2 типа и/или для предотвращения увеличения массы у пациентов с диабетом 2 типа. В еще одном примере комбинация, которая раскрыта в данном описании, может применяться для изготовления медицинского препарата для предотвращения гипогликемии у пациентов с диабетом 2 типа. Может быть разработан медицинский препарат, который раскрыт в данном описании. Например, медицинский препарат может содержать парентеральную готовую форму AVE0010 и/или его фармацевтически приемлемую соль, парентеральную готовую форму базального инсулина и/или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательную пероральную готовую форму метформина и/или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение дополнительно проиллюстрировано с помощью следующего примера и фигур.

Обозначения фигур

Фиг.1 - Дизайн исследования.

Фиг.2 - График Каплана-Майера периода до прекращения лечения по любой причине - Рандомизированная популяция.

Фиг.3 - График среднего изменения HbA_1c (%) к 24 неделе по сравнению с исходным уровнем при осмотре и в конечной точке – mITT.

Фиг.4 - График среднего изменения среднего значения по 7 точкам самоконтролируемой глюкозы в плазме (SMPG) (ммоль/л) к 24 неделе по сравнению с исходным уровнем при осмотре и в конечной точке - mITT популяция.

Фиг.5 - График среднего изменения глюкозы в плазме натощак (ммоль/л) к 24 неделе по сравнению с исходным уровнем при осмотре и в конечной точке - mITT популяция.

Фиг.6 - График среднего изменения массы тела (кг) к 24 неделе по сравнению с исходным уровнем при осмотре и в конечной точке - mITT популяция.

Фиг.7 - График среднего изменения дозы базального инсулина (Ед) к 24 неделе по сравнению с исходным уровнем при осмотре и в конечной точке - mITT популяция.

Фиг.8 - График среднего изменения HbA_1c (%) от исходного уровня при осмотре и в конечной точке - mITT популяция.

Фиг.9 - График среднего изменения глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи (ммоль/л) от исходного уровня при осмотре и в конечной точке - mITT популяция.

Фиг.10 - График среднего изменения среднего значения по 7 точкам самоконтролируемой глюкозы в плазме (SMPG) (ммоль/л) от исходного уровня при осмотре и в конечной точке - mITT популяция.

Фиг.11 - График среднего изменения глюкозы в плазме натощак (ммоль/л) от исходного уровня при осмотре и в конечной точке - mITT популяция.

Фиг.12 - График среднего изменения массы тела (кг) от исходного уровня при осмотре и в конечной точке - mITT популяция.

Фиг.13 - График среднего изменения дозы базального инсулина (Ед) от исходного уровня при осмотре и в конечной точке - mITT популяция.

Пример

Пример относится к рандомизированному, двойному слепому, плацебо-контролируемому, международному исследованию в двух параллельных группах для оценки эффективности и безопасности ликсисенатида по сравнению с плацебо в качестве дополнительного лечения к базальному инсулину в комбинации с метформином или без него у пациентов с диабетом 2 типа.

Пример относится к рандомизированному, двойному слепому, плацебо-контролируемому, международному исследованию в двух параллельных группах для оценки эффективности и безопасности ликсисенатида по сравнению с плацебо в качестве дополнительного лечения к базальному инсулину в комбинации с метформином или без него у пациентов с диабетом 2 типа. Приблизительная минимальная продолжительность исследования на пациента составляла 79 недель (до 3 недель скрининг + 24-недельное основное лечение + варьируемое продление + 3 дня последующее наблюдение). Исследование проводили в 111 центрах в 15 странах. Основная цель исследования состояла в оценке эффективности ликсисенатида при гликемическом контроле по сравнению с плацебо в показателях снижения HbA_1c (абсолютное изменение) в течение периода, составляющего 24 недели.

В общей сложности 496 пациентов рандомизировали в одну из двух лечебных групп (329 в группе ликсисенатида и 167 в группе плацебо) и 495 рандомизированных пациентов подвергали воздействию исследуемого продукта (IP). Демографические данные и исходные характеристики были в целом аналогичными по всем лечебным группам. Четырех пациентов (2 на ликсисенатиде и 2 на плацебо) исключили из mITT популяции для анализа эффективности вследствие отсутствия данных эффективности после исходного уровня. Во время всего периода лечения исследования 115 (35,0%) пациентов, лечащихся ликсисенатидом, досрочно прекратили получать IP, при том, что прекратили получать IP 52 (31,1%) пациентов, лечащихся плацебо. Для обеих лечебных групп основной причиной для прекращения лечения была «другие причины» (15,8% для ликсисенатида против 13,2% для плацебо), за которыми следуют «нежелательные явления» (11,2% для ликсисенатида против 7,2% для плацебо).

Анализы эффективности основаны на 24-недельном лечении: рассчитанные методом наименьших квадратов (LS) средние изменения HbA_1c к 24 неделе по сравнению с исходным уровнем составляли -0,74% для группы ликсисенатида и -0,38% для группы плацебо (средняя разность LS против плацебо = -0,36%; p-значение = 0,0002). В общей сложности 86 пациентов (28,3%) в группе ликсисенатида достигли HbA_1c <7% на 24 неделе по сравнению с 19 пациентами (12,0%) в группе плацебо, и 44 (14,5%) пациента, лечащихся ликсисенатидом, имели HBA_1c ≤6,5% по сравнению с 6 (3,8%) пациентами, лечащимися плацебо. Анализ HbA_1c пациентов, ответивших на лечение (HbA_1c ≤6,5 или <7% на 24 неделе), с использованием метода Кохрана-Мантеля-Хенселя (CMH) показал существенное различие лечения против плацебо для группы ликсисенатида на 24 неделе (p-значение=0,0003 и p-значение <0,0001, соответственно).

Лечение ликсисенатидом также улучшало гликемический контроль после приема пищи, как показано результатами для глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи (PPG) и оценкой колебания уровня глюкозы. Статистически значимое улучшение PPG после тестового приема пищи было продемонстрировано в группе ликсисенатида в сравнении с группой плацебо со средней разностью LS, равной -3,81 ммоль/л (p-значение <0,0001). Кроме того, лечение ликсисенатидом продемонстрировало статистически значимое улучшение среднего значения в профиле по 7 точкам самоконтролируемой глюкозы в плазме (SMPG) (средняя разность LS равна -0,88 ммоль/л; p-значение <0,0001) в сравнении с группой плацебо. Для глюкозы в плазме натощак, между лечебными группами не наблюдалось никакого статистически значимого различия (средняя разность LS против плацебо = ­0,08 ммоль/л; значение p =0,7579). Пациенты, принимающие лечение ликсисенатидом, показали статистически значимое снижение массы тела (Средняя разность LS равна -1,28 кг; p-значение <0,0001) в сравнении с группой плацебо без поправки на многократность сравнений. В общей сложности 30 пациентов (12 [7,3%] в группе плацебо и 18 [5,5%] в группе ликсисенатида) получали резервный вариант лечения. Наряду с достижением более хорошего гликемического контроля, пациенты, принимающие лечение ликсисенатидом, также показали статистически значимое снижение ежедневной дозы базального инсулина по сравнению с пациентами, принимающими лечение плацебо. (средняя разность LS равна -3,69 Ед, p-значение = 0,0120).

Анализы безопасности основаны на всем исследовании лечения: Ликсисенатид переносился хорошо. Доли пациентов с возникшими после начала лечения нежелательными явлениями (TEAE) были в целом сопоставимы между двумя лечебными группами (87,5% в группе ликсисенатида против 85,6% в группе плацебо). Два пациента в группе ликсисенатида и два пациента в группе плацебо имели TEAE, приведшие к смерти. Количество пациентов с серьезными TEAE составляло 46 (14,0%) в группе ликсисенатида и 17 (10,2%) в группе плацебо. Сто тридцать восемь (42,1%) пролеченных ликсисенатидом пациентов имели симптоматические гипогликемические события, как определено в протоколе в течение периода применения исследуемого препарата, тогда как 65 (38,9%) пациентов в группе плацебо сообщали о симптоматической гипогликемии. Помимо гипогликемии, наиболее часто сообщаемыми TEAE была тошнота (29,3%) для группы ликсисенатида и назофарингит (12,6%) для группы плацебо. Семь пациентов в группе ликсисенатида (2,1%) и 1 пациент в группе плацебо (0,6%) испытывали тяжелую симптоматическую гипогликемию по определению протокола. В общей сложности 11 пациентов (8 [2,4%] пролеченных ликсисенатидом пациентов и 3 [1,8%] пациента, лечившихся плацебо) сообщали об 11 TEAE, расцененных как аллергическая реакция Комитетом по оценке аллергических реакций (ARAC), и три из данных событий (2 события анафилактической реакции в группе ликсисенатида и 1 ангиоэдема в группе плацебо) были расценены как возможно связанные с IP. Один лечившийся ликсисенатидом пациент сообщал о событии панкреатита, которое было оценено исследователем как рецидивирующий панкреатит и не связанное с IP.

1 ЦЕЛИ

1.1 Основная цель

Основная цель данного исследования состояла в оценке эффективности ликсисенатида