PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Замещенные пуриновые и 7-деазапуриновые соединения

Патент 2606514

Замещенные пуриновые и 7-деазапуриновые соединения (патент 2606514)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Замещенные пуриновые и 7-деазапуриновые соединения

Иллюстрации

Замещенные пуриновые и 7-деазапуриновые соединения (патент 2606514)
Замещенные пуриновые и 7-деазапуриновые соединения (патент 2606514)
Замещенные пуриновые и 7-деазапуриновые соединения (патент 2606514)
Замещенные пуриновые и 7-деазапуриновые соединения (патент 2606514)
Показать все

Изобретение относится к соединению формулы (IV) или его N-оксиду, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где А представляет собой О или СН2; Q представляет собой NH2, NHRb, NRbRc или ОН, где каждый из Rb и Rc независимо представляет собой C1-C6 алкил; X представляет собой N или группу CRx, в которой Rx представляет собой Н; Y представляет собой Н или Rd, где Rd представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С3-С8 циклоалкил, и Rd необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-С8 циклоалкила; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из Re, Rf, Rg и Rh независимо представляет собой группу -М2-Т2, в которой М2 представляет собой связь или О-С1-С4 алкильный линкер, и Т2 представляет собой Н, галоген или RS4, где RS4 представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил или оксетанил, и каждый из О-С1-С4 алкильного линкера и RS4 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и C1-С6 алкоксила; и m имеет значение 0, 1 или 2. Изобретение относится к конкретным соединениям. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, обладающей антипролиферативной активностью, включающей терапевтически эффективное количество соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, соединения применяют для лечения лейкоза и ингибирования DOT1L-опосредованного метилирования белка. Технический результат – замещенное пуриновое или 7-деазапуриновое соединение эффективное для применения в лечении лейкоза и ингибирования DOT1L-опосредованного метилирования белка. 9 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил., 11 пр.

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущества предварительной заявки США № 61/419661, поданной 3 декабря 2010 года, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Предпосылки изобретения

В эукариотных клетках ДНК упакована с гистонами с образованием хроматина. Приблизительно 150 пар оснований ДНК обвиваются два раза вокруг октамера гистонов (двух из каждых следующих гистонов 2A, 2B, 3, и 4) с образованием нуклеосомы, базовой единицы хроматина. Изменения в упорядоченной структуре хроматина могут привести к изменениям в транскрипции соответствующих генов. Этот процесс является высоко контролируемым, поскольку изменения картин генной экспрессии может существенно влиять на фундаментальные клеточные процессы, такие как дифференциация, пролиферация и апоптоз. Контроль изменений структуры хроматина (и, следовательно, транскрипции) опосредован ковалентными модификациями гистонов, особенно концевых групп на их N-конце. Эти модификации часто называют эпигенетическими, поскольку они могут привести к наследственным изменениям генной экспрессии, но не влияют на последовательность ДНК как таковую. Ковалентные модификации (например, метилирование, ацетилирование, фосфорилирование и убихитинирование) боковых цепей аминокислот являются ферментативно опосредованными.

Селективное присоединение метильных групп к специфическим аминокислотным сайтам на гистонах контролируется действием уникального семейства ферментов, известного как гистонметилтрансферазы (HMT). На уровень экспрессии конкретного гена влияет присутствие или отсутствие метильной группы на соответствующем сайте гистона. Специфический эффект метильной группы на определенном сайте гистона сохраняется вплоть до удаления метильной группы под действием гистондеметилазы, или до тех пор, пока модифицированный гистон не заменяется через обновление нуклеосомы. Подобным образом, другие классы ферментов могут декорировать ДНК и гистоны другими типами химических групп, а еще некоторые ферменты могут удалять эти группы с обеспечением временного контроля генной экспрессии.

Согласованно функционирующая совокупность биохимических систем вслед за транскрипционной регуляцией должна строго контролироваться для оптимального осуществления клеточного роста и дифференциации. Болезненные состояния возникают, когда эти контроли нарушаются путем аберрантной экспрессии и/или активности ферментов, ответственных за модификацию ДНК и гистона. Что касается рака человека, например, постоянно увеличивается совокупность доказательств, говорящих о том, что нарушенная регуляция активности эпигенетических ферментов способствует неконтролируемой клеточной пролиферации, связанной с раком, а также другими имеющими отношение к раку фенотипами, такими как повышенная клеточная миграция и инвазия. Помимо рака, появляется все больше доказательств роли эпигенетических ферментов в ряде других заболеваний человека, включая метаболические заболевания (такие как диабет), воспалительные заболевания (такие как болезнь Крона), нейродегенеративные заболевания (такие как болезнь Альцгеймера) и сердечно-сосудистые заболевания. Поэтому селективная модуляция аберрантного действия эпигенетических ферментов является многообещающей для лечения ряда заболеваний.

В настоящее время существует потребность в новых средствах, которые модулируют аберрантное действие эпигенетических ферментов. Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые отвечают этим требованиям.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает соединения, полезные для модуляции аберрантного действия эпигенетических ферментов. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и/или N-оксиды, этих соединений.

В одном аспекте, настоящее изобретение представляет замещенное пуриновое или 7-деазапуриновое соединение формулы (I) ниже или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

В этой формуле

A представляет собой O или CH2;

каждый из G и J независимо представляет собой H, галоген, C(O)OH, C(O)O-C1-C6 алкил или ORa, Ra представляет собой H, C1-C6 алкил или C(O)-C1-C6 алкил, где C(O)O-C1-C6 алкил, C1-C6 алкил или C(O)-C1-C6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидроксил, карбоксил, C1-C6 алкоксил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино и C3-C8 циклоалкил;

Q представляет собой H, NH2, NHRb, NRbRc, Rb или ORb, где каждый из Rb и Rc независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-7-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил или -M1-T1, где M1 представляет собой связь или C1-C6 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкоксилом, и T1 представляет собой C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, или Rb и Rc, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 0 или 1 дополнительный гетероатом помимо N атома, который необязательно замещен C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, галогеном, гидроксилом, карбоксилом, C(O)OH, C(O)O-C1-C6 алкилом, OC(O)-C1-C6 алкилом, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкилом, C6-C10 арилом, 4-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероарилом, и каждый из Rb, Rc и T1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, гидроксил, карбоксил, циано, C1-C6 алкоксил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил;

X представляет собой N или CRx, где Rx представляет собой H, галоген, гидроксил, карбоксил, циано или RS1, RS1 представляет собой амино, C1-C6 алкоксил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, карбоксил, циано, C1-C6 алкоксил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил;

L1 представляет собой N(Y), S, SO или SO2;

L2 представляет собой CO или отсутствует, когда L1 представляет собой N(Y), или L2 отсутствует, когда L1 представляет собой S, SO или SO2, где Y представляет собой H, Rd, SO2Rd или CORd, когда L2 отсутствует, или Y представляет собой H или Rd, когда L2 представляет собой CO, где Rd представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, и Rd необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, гидроксил, карбоксил, циано, C1-C6 алкоксил, C1-C6 алкилсульфонил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил, и при этом C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, необязательно, дополнительно замещен C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, галогеном, гидроксилом, карбоксилом, C(O)OH, C(O)O-C1-C6 алкилом, OC(O)-C1-C6 алкилом, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкилом, C6-C10 арилом, 4-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероарилом;

каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой H, галоген, гидроксил, карбоксил, циано, RS2, где RS2 представляет собой амино, C1-C6 алкоксил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил, и каждый RS2 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, карбоксил, циано, C1-C6 алкоксил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил;

R8 представляет собой H, галоген или RS3, где RS3 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил, и RS3 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, карбоксил, циано, амино, C1-C6 алкоксил, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино и C3-C8 циклоалкил;

R9 представляет собой

или ,

где каждый из Re, Rf, Rg и Rh, независимо представляет собой группу -M2-T2, в которой M2 представляет собой связь, SO2, SO, S, CO, CO2, O, O-C1-C4 алкильный линкер, C1-C4 алкильный линкер, NH или N(Rt), где Rt представляет собой C1-C6 алкил, и T2 представляет собой H, галоген или RS4, где RS4 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-8-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, и каждый из O-C1-C4 алкильного линкера, C1-C4 алкильного линкера, Rt и RS4 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, карбоксил, циано, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкоксил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил, Ri представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, карбоксил, циано, C1-C6 алкоксил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероарил, D представляет собой O, NRj или CRjRk, каждый из Rj и Rk независимо представляет собой H или C1-C6 алкил, или Rj и Rk, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C3-C10 циклоалкильное кольцо, и E представляет собой -M3-T3, где M3 представляет собой связь или C1-C6 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном или циано, T3 представляет собой C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероциклоалкил, и T3 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, тиол, карбоксил, циано, нитро, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкоксил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 галогеналкоксил, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 галогеналкилсульфонил, C1-C6 алкилкарбонил, C1-C6 алкоксикарбонил, оксо, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, C4-C12 алкилциклоалкил, C6-C10 арил, C6-C10 арилоксил, C7-C14 алкиларил, C6-C10 аминоарилоксил, C6-C10 арилтио, 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный галогеном, C1-C4 алкилом, C1-C4 галогеналкилом, 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный галогеном, C1-C4 алкилом, и C1-C6 алкил, который замещен гидрокси, галогеном, C1-C6 алкоксикарбонилом, C3-C8 циклоалкилом, C6-C10 арилом, 4-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероарилом, который необязательно дополнительно замещен галогеном, гидроксилом или C1-C6 алкоксилом;

q имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

m имеет значение 0, 1 или 2; и

n имеет значение 0, 1 или 2.

Одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (II):

Другая подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (IIIa), (IIIb) или (IIIc):

или

Соединения формул (I), (II), (IIIa), (IIIb), (IIIc) и (IV) могут включать один или несколько из следующих отличительных признаков.

Сумма m и n составляет по меньшей мере 1.

m имеет значение 1 или 2, и n имеет значение 0.

m имеет значение 2, и n имеет значение 0.

A представляет собой CH2.

A представляет собой O.

L1 представляет собой N(Y).

L1 представляет собой SO или SO2.

Y представляет собой Rd.

Rd представляет собой C1-C6 алкил.

L2 отсутствует.

По меньшей мере один из Re, Rf, Rg и Rh представляет собой галоген (такой как F, Cl и Br), C1-C6 алкоксил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (такой как OCH3, OCH2CH3, O-iPr и OCF3), C1-C6 алкилсульфонил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (такой как SO2CF3), или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (такой как CH3, изо-Pr, трет-Bu и CF3).

Ri представляет собой H или C1-C6 алкил.

R9 представляет собой

D представляет собой O.

D представляет собой NRj, например, NH.

D представляет собой CRjRk, например, CH2, CHCH3 или C(CH3)2.

E представляет собой группу -M3-T3, в которой M3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, T3 представляет собой фенил, нафтил, тиенил, циклопропил или циклогексил, и T3 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, тиол, карбоксил, циано, нитро, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкоксил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 галогеналкоксил, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 алкилкарбонил, C1-C6 алкоксикарбонил, оксо, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, C4-C12 алкилциклоалкил, C6-C10 арил, C6-C10 арилоксил, C7-C14 алкиларил, C6-C10 аминоарилоксил, C6-C10 арилтио, 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, и C1-C6 алкил, который замещен гидрокси, C1-C6 алкоксикарбонилом, C3-C8 циклоалкилом, C6-C10 арилом, 4-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероарилом.

T3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, карбоксил, циано, нитро, C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 галогеналкоксил, C1-C6 алкилсульфонил, C6-C10 арил и C6-C10 арилоксил и C7-C14 алкиларил.

X представляет собой N.

X представляет собой CRx, например, CH.

Q представляет собой NH2 или NHRb, где Rb представляет собой -M1-T1, M1 представляет собой связь или C1-C6 алкильный линкер, и T1 представляет собой C3-C8 циклоалкил.

Q представляет собой H.

R9 представляет собой

По меньшей мере один из Re, Rf, Rg и Rh выбран из группы, включающей F, Cl, CF3, OCF3, SO2CF3, C1-C4 алкил и C1-C4 алкоксил.

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8, каждый, представляют собой H.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IV) или его N-оксиду или фармацевтически приемлемой соли такого соединения:

где, A представляет собой O или CH2;

Q представляет собой H, NH2, NHRb, NRbRc, OH, Rb или ORb, где каждый из Rb и Rc независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-7-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил или группу -M1-T1, в которой M1 представляет собой связь или C1-C6 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкоксилом, и T1 представляет собой C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, или Rb и Rc, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 0 или 1 дополнительный гетероатом помимо N атома, который необязательно замещен C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, галогеном, гидроксилом, карбоксилом, C(O)OH, C(O)O-C1-C6 алкилом, OC(O)-C1-C6 алкилом, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкилом, C6-C10 арилом, 4-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероарилом, и каждый из Rb, Rc и T1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, галогена, гидроксила, карбоксила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, C6-C10 арила, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила;

X представляет собой N или группу CRx, в которой Rx представляет собой H, галоген, гидроксил, карбоксил, циано или RS1, где RS1 представляет собой амино, C1-C6 алкоксил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, C6-C10 арила, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила;

Y представляет собой H, Rd, SO2Rd или CORd, где Rd представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, и Rd необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, галогена, гидроксила, карбоксила, циано, C1-C6 алкоксила, C1-C6 алкилсульфонила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, C6-C10 арила, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, и при этом C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, необязательно, дополнительно замещен C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, галогеном, гидроксилом, карбоксилом, C(O)OH, C(O)O-C1-C6 алкилом, OC(O)-C1-C6 алкилом, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкилом, C6-C10 арилом, 4-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероарилом;

каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, галоген, гидроксил, карбоксил, циано, RS2, где RS2 представляет собой амино, C1-C6 алкоксил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил, и каждый RS2 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, C6-C10 арила, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила;

каждый из Re, Rf, Rg и Rh независимо представляет собой группу -M2-T2, в которой M2 представляет собой связь, SO2, SO, S, CO, CO2, O, O-C1-C4 алкильный линкер, C1-C4 алкильный линкер, NH или N(Rt), где Rt представляет собой C1-C6 алкил, и T2 представляет собой H, галоген или RS4, где RS4 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, 4-8-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, и каждый из O-C1-C4 алкильного линкера, C1-C4 алкильного линкера, Rt и RS4 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, циано, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, C6-C10 арила, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, и

m имеет значение 0, 1 или 2.

Например, A представляет собой O. В некоторых соединениях формулы (IV) A представляет собой O, и m имеет значение 2.

В некоторых соединениях формулы (IV) X представляет собой N.

Например, в некоторых соединениях Q представляет собой группу NH2 или NHRb, в которой Rb представляет собой -M1-T1, где M1 представляет собой связь или C1-C6 алкильный линкер, и T1 представляет собой C3-C8 циклоалкил.

Например, в некоторых соединениях формулы (IV) R1 и R2, каждый, представляют собой H.

В некоторых соединениях формулы (IV) Y представляет собой Rd. Например, Rd представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C8 циклоалкилом или галогеном. Например, Rd представляет собой C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом или галогеном.

Настоящее изобретение также относится к соединению Формулы (IV), где по меньшей мере один из Re, Rf, Rg и Rh представляет собой галоген, C1-C6 алкоксил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; C1-C6 алкилсульфонил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, C3-C8 циклоалкила, гидрокси и C1-C6 алкоксила; C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, такими как C1-C6 алкил или CN; или 4-8-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, гидрокси, C1-C6 алкила и C1-C6 алкоксил. Например, соединение формулы (IV) содержит по меньшей мере один из Re, Rf, Rg и Rh, выбранный из F; Cl; Br; CF3; OCF3; SO2CF3; оксетанила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, гидрокси, C1-C6 алкила и C1-C6 алкоксила; C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C4 алкила; и C1-C4 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C3-C8 циклоалкила, гидрокси и C1-C6 алкоксила.

Например, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV), где по меньшей мере один из Rf и Rg представляет собой алкил, необязательно замещенный гидроксилом. Например, настоящее изобретение относится к соединениям, где по меньшей мере один из Rf и Rg представляет собой трет-бутил, замещенный гидроксилом.

Настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из Соединений 1-140. Настоящее изобретение также относится к соли соединения, выбранного из Соединений 1-140. Настоящее изобретение также относится к N-оксиду соединения, выбранного из Соединений 1-140. Настоящее изобретение также относится к соли N-оксида соединения, выбранного из Соединений 1-140. Например, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из Соединений 1-7, 9-109 и 111-140.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (IV) и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соли соединения формулы (IV) и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество гидрата соединения формулы (IV) и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из Соединений 1-140, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соли соединения, выбранного из Соединений 1-140, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество N-оксида соединения, выбранного из Соединений 1-140, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество N-оксида соли соединения, выбранного из Соединений 1-140, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество гидрата соединения, выбранного из Соединений 1-140, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений формулы (I), (II), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IV) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения или профилактики рака. Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения рака. Настоящее изобретение также обеспечивает способы профилактики рака. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Рак может представлять собой гематологический рак. Предпочтительно, рак представляет собой лейкоз. Более предпочтительно, рак представляет собой острый миелогенный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз или лейкоз смешанного происхождения.

Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, опосредованного транслокацией гена на хромосоме 11q23. Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения заболевания или расстройства, опосредованного транслокацией гена на хромосоме 11q23. Настоящее изобретение также обеспечивает способы профилактики заболевания или расстройства, опосредованного транслокацией гена на хромосоме 11q23. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IV).

Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, в котором играет роль DOT1-опосредованное метилирование белка, или заболевания или расстройства, опосредованного DOT1-опосредованным метилированием белка. Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения заболевания или расстройства, в котором играет роль DOT1-опосредованное метилирование белка, или заболевания или расстройства, опосредованного DOT1-опосредованным метилированием белка. Настоящее изобретение также обеспечивает способы профилактики заболевания или расстройства, в котором играет роль DOT1-опосредованное метилирование белка, или заболевания или расстройства, опосредованного DOT1-опосредованным метилированием белка. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IV).

Настоящее изобретение обеспечивает способы ингибирования активности DOT1L в клетке. Способ включает контактирование клетки с эффективным количеством одного или нескольких соединений формулы (I), (II), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IV).

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу снижения уровня метилирования Лизинового остатка 79 Гистона H3 (H3-K79) в клетке. Способ включает контактирование клетки с соединением по настоящему изобретению. Такой способ можно использовать для уменьшения интенсивности симптомов любого состояния, которое вызвано или потенциировано активностью DOT1 через метилирование H3-K79.

Настоящее изобретение относится к применению соединений, раскрытых в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рака. Применение включает соединение формулы (I), (II), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IV) для введения субъекту, нуждающемуся в этом, в терапевтически эффективном количестве. Рак может представлять собой гематологический рак. Предпочтительно, рак представляет собой лейкоз. Более предпочтительно, рак представляет собой острый миелогенный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз или лейкоз смешанного происхождения.

Настоящее изобретение обеспечивает применение соединений, раскрытых в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, опосредованного транслокацией гена на хромосоме 11q23. Применение включает соединение формулы (I), (II), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IV) для введения субъекту, нуждающемуся в этом, в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение обеспечивает применение соединений, раскрытых в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, в котором играет роль DOT1-опосредованное метилирование белка, или заболевания или расстройства, опосредованного DOT1-опосредованным метилированием белка. Применение включает соединение формулы (I), (II), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IV) для введения субъекту, нуждающемуся в этом, в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение обеспечивает применение соединений, раскрытых в настоящем изобретении, для ингибирования активности DOT1L в клетке. Применение включает контактирование клетки с эффективным количеством одного или нескольких соединений формулы (I), (II), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IV).

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединений, раскрытых в настоящем изобретении, для снижения уровня метилирования Лизинового остатка 79 Гистона H3 (H3-K79) в клетке. Применение включает контактирование клетки с соединением по настоящему изобретению. Такое применение может уменьшить интенсивности симптомов любого состояния, которое вызвано или потенциировано активностью DOT1 через метилирование H3-K79.

В формулах, представленных в настоящей заявке, переменные можно выбрать из соответствующих групп химических составляющих, которые определены ниже в подробном описании изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способы синтеза указанных выше соединений. После синтеза терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений можно сформулировать с фармацевтически приемлемым носителем для введения млекопитающему, в частности, человеку для использования в модуляции эпигенетического фермента. В некоторых вариантах воплощения, соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения, профилактики или снижения риска рака или для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или снижения риска рака. Соответственно, соединения или композиции можно вводить, например, пероральным, парентеральным, ушным, глазным, назальным или местным путем для обеспечения эффективного количества соединения млекопитающему.

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют значение, традиционно известное рядовым специалистам в области, к которой относится данное изобретение. В описании изобретения, формы единственного числа также включают множественное число, если из контекста явно не следует иное. Хотя способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, можно использовать для практического осуществления или испытания настоящего изобретения, подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылочные документы, указанные в настоящей заявке, включены посредством ссылки. Ссылочные документы, на которые ссылаются в настоящей заявке, не являются признанными в качестве прототипов заявленного изобретения. В случае конфликта, преимущество имеет настоящее описание, включая определения. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Другие характерные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего далее подробного описания и формулы изобретения.

Описание рисунков

Фиг. 1A и 1B соответственно представляют таблицу и график, демонстрирующие уровень активности и селективность анти-пролиферативной активности Соединения 2 с использованием панели MLL-реаранжированных и не-MLL-реаранжированных клеточных линий лейкоза человека. Клеточные линии, используемые в исследовании, указаны на Фиг. 1A

Фиг. 2 представляет график, показывающий рост опухоли в течение 21 дня введения средства.

Фиг. 3A представляет график, показывающий установившееся, согласно оценке, состояние концентраций в плазме Соединения 2 в Группах 4 и 5, как было определено на основании усредненных образцов крови, взятых в дни 7, 14 и 21.

Фиг. 3B представляет график, показывающий концентрации в плазме соединения 2 против времени после интраперитонеальной инъекции.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает семейство соединений, которые можно использовать для селективной модуляции аберрантного действия эпигенетического фермента. Кроме того, соединения можно использовать для лечения или профилактики болезненного состояния у млекопитающего, вызванного или опосредованного аберрантным действием эпигенетического фермента. Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые с