Способ лечения неврологических заболеваний экстрактом из видов nerium или видов thevetia

Способ лечения неврологических заболеваний экстрактом из видов nerium или видов thevetia

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу лечения неврологических состояний экстрактом из видов Nerium или из видов Thevetia, или препаратами (композициями, составами), содержащими их. В частности, изобретение относится к способу лечения неврологического заболевания или расстройства путем введения экстракта субъекту, нуждающемуся в этом. Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие фракции, или субфракции экстракта, а также способы их применения и получения.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неврологические заболевания и расстройства влияют на функции мозга. Были предприняты значительные усилия по разработке лечебной терапии или улучшения состояния при этих заболеваниях и расстройствах, однако не было разработано полной или универсальной лечебной терапии, хотя существуют многочисленные фармакотерапевтические подходы, которые были доказаны как эффективные против множества различных заболеваний и расстройств.

Болезнь Хантингтона (HD) является наследственным заболеванием мозга, которое влияет на нервную систему. Это вызвано дефектным геном, который передается от родителей к детям. Ген HD вмешивается в продуцирование конкретного белка, известного как "хантингтон", который является важным для нормального развития мозга. Классические признаки HD включают эмоциональные, когнитивные и двигательные нарушения. Болезнь Хантингтона характеризуется непроизвольными судорожными движениями (хореей), но иногда она вызывает ригидность без аномальных движений, изменениями функционирования конечностей (апраксия), потерей контроля над функциями организма и слабоумием, в том числе постепенным ухудшением памяти, скорости мышления, суждения, и недостаточной осведомленностью о проблемах и возможностях планирования. Для болезни Хантингтона не известно никакого лечения. Хотя существует целый ряд лекарств, которые помогают контролировать симптомы, связанные с HD, такие как эмоциональные проблемы и проблемы, связанные с движением, не известно никакого лечения для того, чтобы остановить или изменить ход развития заболевания. Болезнь Хантингтона была признана как болезнь со значительными аномалиями мембран. У пациентов с болезнью Хантингтона, по сравнению с нормальными людьми, в мембранах эритроцитов и базальных ганглиях наблюдалось значительное повышение уровня и активности (10-кратное увеличение) Na/K-АТФазы (Butterfield DA, Oeswein JQ, Prunty ME, Hisle KC, Markesbery WR, Increased sodium, potassium adenosine triphosphatase activity in erythrocyte membranes in Huntington's disease. Ann Neurology, 4:60-62, 1978) и в мембранах фибробластов, полученных из кожи пациентов с болезнью Хантингтона (Schroeder F, Goetz IE, Roberts E, Membrane anomalies in Huntington's disease fibroblasts. J. Neurochem. 43: 526-539, 1984).

Болезнь Альцгеймера является одной из форм деменции - нейродегенеративного заболевания, которое разрушает интеллектуальные функции мозга (память, ориентация, способность к счету и т.п.), но при этом двигательные функции обычно сохраняются. При болезни Альцгеймера постепенно ухудшаются умственные способности, вызывая потерю памяти, спутанность сознания, дезориентацию, нарушение способности принимать взвешенные решения и другие проблемы, которые могут повлиять на способность человека выполнять нормальную повседневную деятельность. Тип, тяжесть, последовательность и развитие психических изменений сильно различаются у субъектов. Для болезни Альцгеймера не известно никакого лечения и никакого способа для того, чтобы замедлить ее прогрессирование. У некоторых людей на ранней или средней стадии болезни, лекарства, такие как такрин, могут облегчить некоторые когнитивные симптомы. Арисепт (донепезил) и экселон (ривастигмин) являются обратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы, которые показаны для лечения легкой и умеренной деменции, протекающей по типу болезни Альцгеймера. Эти препараты (называемые ингибиторами холинэстеразы) работают за счет увеличения уровня мозгового нейромедиатора ацетилхолина, помогая восстанавливать связи между клетками мозга. Некоторые лекарства могут оказать помощь для контроля поведенческих симптомов, такие как бессонница, возбуждение, беспорядочные движения, тревога и депрессия. Эти терапевтические приемы направлены на то, чтобы сделать более комфортной жизнь пациента. Хотя не известно никаких лекарств, которые способны вылечить болезнь Альцгеймера, ингибиторы холинэстеразы могут улучшить повседневную жизнедеятельность или уменьшить поведенческие проблемы. В настоящее время проходящие испытания препараты для лечения болезни Альцгеймера включают эстрогены, нестероидные противовоспалительные средства, витамин Е, селегилин (карбекс, элдеприл) и продукт из растения гинкго билоба.

Nerium oleander представляет собой декоративное растение, которое широко распространено в субтропической Азии, на юго-западе США и в районе Средиземного моря. Его медицинские и токсикологические свойства известны давно. Оно использовалось, например, для лечения геморроя, язв, проказы, при укусах змей и даже для индукции аборта. Олеандрин, важный, но не единственный компонент экстракта олеандра, представляет собой сердечный гликозид.

Экстракция гликозидов из растений видов Nerium предоставила фармакологически/терапевтически активные ингредиенты из Nerium oleander. Среди них присутствуют олеандрин, нериифолин (нерифолин) и другие соединения, представляющие собой сердечные гликозиды. Экстракты олеандрина, полученные из Nerium oleander экстракцией горячей водой, продаются под торговой маркой ANVIRZEL™, и они содержат экстракт из Nerium oleander, полученный при помощи горячей воды, в концентрированном виде или порошкообразной форме. Фаза I испытаний экстракта из олеандра, полученного с помощью горячей воды (т.е. препарата Anvirzel™), была завершена (Mekhail et al., Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 20, p. 82b, 2001). Был сделан вывод, что экстракт олеандра можно безопасно вводить в дозах до 1,2 мл/м²/день, при этом эта доза обеспечивает около 57 мкг олеандрина в день. Не было выявлено дозы, ограниченной токсичностью.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет способ лечения неврологического патологического состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей экстракт из видов Nerium или видов Thevetia в количестве, эффективном для лечения указанного неврологического состояния. Изобретение предоставляет варианты выполнения, в которых фракция экстракта или субфракция фракция экстракта используется вместо нефракционированного экстракта, и где фракция или субфракция экстракта не включает олеандрин и нериифолин.

В одном аспекте, настоящее изобретение предоставляет способ лечения неврологического заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, композицией, содержащей экстракт из видов Nerium или видов Thevetia, где способ включает:

определение того, что субъект имеет неврологическое заболевание или расстройство, и

назначение субъекту введения композиции, содержащей экстракт из видов Nerium или видов Thevetia.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают воплощения, в которых: 1) субъекту назначена и вводится терапевтически релевантная доза композиции; 2) композиция вводится субъекту согласно предписанного режима дозирования; 3) экстракт содержит один или несколько терапевтически эффективных агентов, экстрагированных из видов Nerium или видов Thevetia; 4) композиция дополнительно содержит один или несколько других терапевтически эффективных агентов; 5) экстракт из видов Nerium или видов Thevetia получен экстракцией с использованием горячей воды, холодной воды, сверхкритической жидкости, органического растворителя или их комбинации; 6) экстракт не включает сердечный гликозид; 7) экстракт не включает терапевтически эффективного количества сердечного гликозида; 8) экстракт не включает олеандрин; 9) композиция содержит фракцию экстракта из видов Nerium или видов Thevetia; 10) композиция содержит фракцию экстракта из видов Nerium или видов Thevetia, где фракция была получена фракционированием экстракта с помощью жидкостной хроматографии; 11) видом Nerium является Nerium oleander и видом Thevetia является Thevetia neriifolia; 12) экстракт не включает нериифолин; 13) композиция содержит субфракцию из фракции экстракта из видов Nerium или видов Thevetia, где субфракция была получена фракционированием фракции экстракта с помощью жидкостной хроматографии, и субфракция не включает олеандрин и нериифолин; 14) экстракт из видов Nerium или видов Thevetia, если он содержит сердечный гликозид, обеспечивает улучшенный клинический ответ или клинический эффект при введении в дозированной форме субъекту, имеющему неврологическое заболевание или нарушение, по сравнению с чистым сердечным гликозидом, вводимым субъекту в схожей дозированной форме и в той же дозе, в части сердечного гликозида; или 15) имеет место их комбинация.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения неврологического патологического состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающего:

определение того, является ли или нет неврологическое патологическое состояние у субъекта болезнью Альцгеймера, болезнью Хантингтона, инсультом или другим неврологическим патологическим состоянием;

назначение введения экстракта из видов Nerium или видов Thevetia;

введение начальной дозы экстракта субъекту в соответствии с предписанным начальным режимом дозирования в течение определенного периода времени;

периодическое определение адекватности клинического и/или терапевтического ответа у субъекта на лечение экстрактом; и

если клинический и/или терапевтический ответ субъекта является адекватным, то лечение экстрактом продолжают по мере необходимости, пока желаемый клинический результат не будет достигнут; или,

если клинический и/или терапевтический ответ у субъекта является неадекватным на начальную дозу и начальный режим дозирования, то дозу увеличивают или понижают до тех пор, пока желаемый клинический и/или терапевтический ответ у субъекта не будет достигнут.

Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или уменьшения вероятности возникновения неврологического патологического состояния у группы субъектов, имеющих риск его возникновения, где способ включает:

введение эффективной дозы экстракта из видов Nerium или видов Thevetia на постоянной основе в течение длительного периода времени одному или нескольким субъектам в группе субъектов с повышенным риском возникновения неврологического патологического состояния, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, инсульт и других неврологических патологических состояний, предотвращая или снижая тем самым уровень заболеваемости неврологическим патологическим состоянием в группе субъектов.

Настоящее изобретение включает варианты выполнения, в которых: а) способ дополнительно включает назначение введения экстракта одному или нескольким субъектам; b) способ дополнительно включает введение эффективной дозы экстракта субъекту в соответствии с предписанным режимом дозирования в течение определенного периода времени; с) способ дополнительно включает периодическое определение адекватности клинического и/или терапевтического ответа у одного или нескольких субъектов на лечение экстрактом; d) если клинический и/или терапевтический ответ у субъекта является адекватным, то способ дополнительно включает продолжение лечения экстрактом по мере необходимости, пока желаемый итоговый клинический результат не будет достигнут; е) если клинический и/или терапевтический ответ у субъекта на начальную дозу и начальный режим дозирования является неадекватным, то способ дополнительно включает увеличение или уменьшение дозы, до тех пор, пока желаемый клинический и/или терапевтический ответ у субъекта не будет достигнут; f) экстракт вводят множеству субъектов в группе; g) постоянная основа представляет собой выполнение операций ежедневно, через день, каждый второй день, каждый третий день, каждый четвертый день, каждый пятый день, каждый шестой день, еженедельно, через одну неделю, раз в две недели, раз в три недели, ежемесячно, раз в два месяца, два раза в месяц, через один месяц, раз в два месяца, ежеквартально, через один квартал, раз в три месяца, один раз в сезон, один раз в полгода и/или ежегодно; h) длительный период составляет одну или несколько недель, один или несколько месяцев, один или несколько кварталов и/или один год или более; i) эффективную дозу вводят один или несколько раз в день; j) способ дополнительно включает идентификацию группы субъектов с риском возникновения неврологического патологического состояния, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, инсульт, или другого неврологического патологического состояния; k) группа субъектов с риском возникновения неврологического патологического состояния характеризуется зрелым возрастом субъектов, наличием неврологических патологических состояний в семейной истории, генетической предрасположенностью к возникновению неврологического патологического состояния, наличием и экспрессией гена ApoE4 у субъекта, принадлежностью к женскому полу (болезнь Альцгеймера у женщин встречается в два раза чаще, чем у мужчин), наличием сердечно-сосудистых заболеваний (например, высокого кровяного давления и высокого уровня холестерина), наличием сахарного диабета (особенно типа 2, или форм этого заболевания, полученных во взрослом возрасте), наличием синдрома Дауна, наличием черепно-мозговой травмы, низким уровнем начального образования, курением, чрезмерным употреблением алкоголя и/или наркотиков; l) экстракт не включает терапевтически эффективного количества сердечного гликозида; m) экстракт не включает сердечный гликозид; или n) имеет место их комбинация.

Настоящее изобретение также относится к отсроченному во времени способу лечения инсульта у субъекта, включающего:

введение начальной дозы экстракта из видов Nerium или видов Thevetia в соответствии с начальным режимом дозирования в течение отсроченного периода времени после того, как субъект имел инсульт;

определение адекватности клинического и/или терапевтического ответа у субъекта на лечение экстрактом; и

если клинический и/или терапевтический ответ у субъекта является адекватным, то лечение экстрактом продолжают по мере необходимости, пока желаемый клинический результат не будет достигнут; или,

если клинический и/или терапевтический ответ у субъекта на начальную дозу и начальный режим дозирования является неадекватным, то дозу увеличивают или уменьшают до тех пор, пока желаемый клинический и/или терапевтический ответ у субъекта не будет достигнут.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают варианты выполнения, где: 1) отсроченный период составляет 10 часов или менее, 8 часов или менее, 6 часов или менее, 4 часа или менее, 3 часа или менее, 2 часа или меньше, 1 час или менее, 45 минут или менее, 30 минут или менее, 20 минут или менее, или 10 минут или менее; 2) определение адекватности клинического и/или терапевтического ответа у субъекта осуществляется путем определения наличия любой слабости мышц лица, руки и/или ноги на одной стороне тела, онемения лица, руки и/или ноги на одной стороне тела, отсутствия способности понимания устной речи, отсутствия способности говорить или говорить ясно, отсутствия способности писать, наличия головокружения и/или неустойчивой походки, двоения в глазах и необычно сильной головной боли; или 3) имеет место их комбинация.

Настоящее изобретение также относится к применению экстракта из видов Nerium или видов Thevetia для изготовления лекарственного средства для лечения неврологического патологического состояния у субъекта. В некоторых вариантах выполнения изобретения, изготовление таких лекарственных средств включает: получение экстракта из видов Nerium или видов Thevetia, в том числе дозы экстракта из видов Nerium или видов Thevetia или их фракций в фармацевтической дозированной форме; и упаковки фармацевтической дозированной формы. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей экстракт из видов Nerium или видов Thevetia для лечения неврологического патологического состояния у субъекта. В некоторых вариантах выполнения изобретения, изготовление может быть выполнено, как описано в международной заявке РСТ No. PCT/US06/29061, поданной 26 июля 2006 г., в патенте США No. 7402325 от 28 июля 2005 и заявке на патент США No. 12/019435, поданной 24 января 2008, полные описания которых включены сюда путем ссылки. Производство также может включать одну или несколько дополнительных стадий, таких как: доставку упакованной дозированной формы поставщику (для розничной, оптовой торговли и/или дистрибьютору), продажа или иное предоставление упакованной дозированной формы субъекту, имеющему неврологическое патологическое состояние; включение в состав изделия этикетки и вкладыша в упаковку лекарственного средства, которые содержат инструкции по применению, режиму дозирования, введению, содержанию ингредиентов и токсикологический профиль для дозированной формы. В некоторых вариантах выполнения изобретения, лечение неврологического патологического состояния включает: определение того, что субъект имеет неврологическое заболевание или расстройство; назначение введения экстракта или его фракции субъекту в соответствии с режимом дозирования; введение субъекту одной или нескольких фармацевтических дозированных форм, содержащих экстракт, где одну или несколько фармацевтических дозированных форм вводят в соответствии с режимом дозирования.

Настоящее изобретение также относится к экстракту из видов Nerium или видов Thevetia, или композиции, т.е. к фармацевтической композиции или к дозированной форме, содержащей экстракт из видов Nerium или видов Thevetia для лечения неврологического патологического состояния. В некоторых вариантах осуществления изобретения экстракт может быть получен из видов Nerium или видов Thevetia, как описано здесь или в патенте США No. 7402325, в международной заявке РСТ No. PCT/US06/29061, в заявке на патент США No. 12/019435 или в работе Newman et al. (Mol. Interven. (2008), 8, 36-49), полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к способу получения фракции экстракта из видов Nerium или видов Thevetia, включающий: экстрагирование массы, содержащую виды Nerium или виды Thevetia, с получением нефракционированного экстракта из нее, где экстракт содержит один или несколько фармакологически активных компонентов, для лечения неврологического патологического состояния; и фракционирование нефракционированного экстракта с получением двух или более фракций, в которой, по меньшей мере, одна фракция содержит один или несколько фармакологически активных компонентов, не являющимися сердечными гликозидами. В некоторых вариантах осуществления изобретения а) по меньшей мере, одна фракция не включает сердечный гликозид; b) по меньшей мере, одна фракция дополнительно содержит сердечный гликозид; с) экстракция проводится с помощью сверхкритической жидкости, воды, органического растворителя или их комбинации; d) фракционирование проводится с помощью жидкостной хроматографии или экстракции растворителем; е) по меньшей мере одна фракция не включает олеандрин и нериифолин; или f) используется их комбинация.

Настоящее изобретение также относится к способу фракционирования экстракта из видов Nerium или видов Thevetia для того, чтобы получить одну или несколько терапевтически эффективных фракций его. Способ включает: а) получение экстракта из видов Nerium или видов Thevetia; b) фракционирование экстракта для получения двух или нескольких различных фракций экстракта, где первая фракция экстракта содержит один или несколько фармакологически активных агентов, которые не являются сердечными гликозидами, и не включает сердечный гликозид (олеандрин и нериифолин), и вторая фракция экстракта содержит один или несколько сердечных гликозидов и один или несколько фармакологически активных агентов, которые не являются сердечными гликозидами. Фракционирование также может быть выполнено, как описано здесь. В некоторых вариантах осуществления изобретения, первую или вторую фракцию экстракта подвергают дальнейшему фракционированию для получения двух или более различных субфракций, где первая субфракция содержит один или несколько стероидов и вторая субфракция содержит один или несколько тритерпенов. В некоторых вариантах осуществления изобретения, фракционирование осуществляют с помощью жидкостной хроматографии с неподвижной фазой и подвижной фазой.

Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей фракцию экстракта, полученного из видов Nerium или видов Thevetia, где фракция была получена фракционированием экстракта, полученного из видов Nerium или видов Thevetia. В некоторых вариантах осуществления изобретения, фракция экстракта содержит один или несколько стероидов, один или несколько тритепенов и, не обязательно, не включает сердечных гликозидов (олеандрина и нериифолина).

Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей субфракцию из фракции экстракта, полученного из видов Nerium или видов Thevetia, где субфракция была получены дополнительным фракционированием фракции экстракта, полученного из видов Nerium или видов Thevetia. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субфракция из фракции экстракта содержит один или несколько стероидов, сердечных гликозидов, агликонов, связанных с сердечными гликозидами, например, олеандригенин, карденолиды или тритерпеноиды, и один или несколько тритепенов. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субфракция из фракции экстракта содержит один или несколько тритерпенов и не включает стероиды. Каждая субфракция независимо необязательно не включает сердечных гликозидов (олеандрин и нериифолин).

В некоторых вариантах осуществления изобретения: а) экстракт дополнительно содержит, по меньшей мере, два фармакологически активных агента, полученных (экстрагированных) из видов Nerium или видов Thevetia; b) по меньшей мере два фармакологически активных агента, действующих аддитивно или синергически для получения терапевтического эффекта экстракта, когда экстракт вводят субъекту; c) ни один из по меньшей мере двух фармакологически активных агентов не является сердечным гликозидом; и/или d) по меньшей мере, два фармакологически активных агента выбраны из группы, включающей сердечные гликозиды, агликоны, связанные с сердечными гликозидами, например олеандригенин, карденолиды или тритерпеноиды.

В некоторых вариантах осуществления изобретения: 1) сердечный гликозид выбран из группы, состоящей из олеандрина, одорозида, нериталозида, уабаина, буфалина, дигитоксина, цинобуфаталина, цинобуфагина и резибуфогенина; 2) экстракт находится в фармацевтическом препарате или композиции; 3) экстракт получен из массы олеандра или массы олеандролистных растений; 4) растительная масса включает виды Nerium, такие как Nerium oleander, или виды Thevetia, такие как Thevetia neriifolia или Thevetia Peruviana (иначе известный как желтый олеандр); 5) экстракт получен экстракцией с использованием сверхкритической жидкости (SCF), необязательно в присутствии модификатора; 6) сердечный гликозид представляет собой олеандрин; 7) экстракт получен экстракцией с использованием горячей воды, холодной воды, органического растворителя, или водной экстракцией с использованием органического растворителя.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, экстракт (или фракция, или субфракция) содержит полисахарид в количестве менее 1% по массе, менее 0,5% по массе, менее 0,1% по массе, менее 0,05% по массе или менее 0,01% по массе. В некоторых вариантах, экстракт (или фракция, или субфракция) содержит бетулин (урс-12-ен-3β,28-диол); 28-норурс-12-ен-3β-ол; урс-12-ен-3β-ол; 3β,3β-гидрокси-12-олеанен-28-оевую кислоту; 3β,20α-дигидроксиурс-21-ен-38-оевую кислоту; 3β,27-дигидрокси-12-урсен-38-оевую кислоту; 3β,13β-дигидроксиурс-11-ен-28-оевую кислоту; 3β,12α-дигидроксиолеанан-28,13β-олид и 3β,27-дигидрокси-12-олеанан-28-оевую кислоту. В некоторых вариантах осуществления изобретения, экстракт (или фракция, или субфракция) содержит один или несколько предшественников сердечных гликозидов, выбранных из гликонов, составляющих сердечный гликозид. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гликон выбран из группы, состоящей из глюкозида, фруктозида и глюкуронида. В некоторых вариантах осуществления изобретения, экстракт (или фракция, или субфракция) включает олеандригенин, урсоловую кислоту, бетулиновую кислоту, одорозид, нериталозид, олеаноловую кислоту, один или несколько тритерпенов, а также полисахарид, в количестве менее 0,5% по массе.

В некоторых вариантах выполнения изобретения, субъект, имеющий неврологическое патологическое состояние, т.е. субъект, нуждающийся в лечении, является частью группы таких субъектов. Настоящее изобретение относится к способу улучшения клинического состояния статистически значимого числа субъектов в группе субъектов, имеющих неврологическое патологическое состояние, где способ включает: введение субъектам в группе экстракта из видов Nerium или видов Thevetia или композиции, содержащей экстракт из видов Nerium или видов Thevetia; и определение клинического статуса субъектов. В некоторых вариантах осуществления изобретения статистически значимое количество субъектов составляет по меньшей мере менее 5% группы.

В некоторых вариантах изобретения, неврологическое патологическое состояние представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, инсульт, таупатию или другое неврологическое патологическое состояние, такое, как описано здесь. Лекарственное средство может быть изготовлено путем включения экстракта в фармацевтическую дозированную форму, содержащую один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Лечение субъекта экстрактом или композицией, содержащей экстракт, продолжается по мере необходимости. Дозы или режим дозирования можно регулировать по мере необходимости, пока пациент не достигнет желаемого клинического результата(ов), такого как уменьшение или облегчение конкретных неврологических симптомов, связанных с заболеванием. Определение адекватности клинического и/или терапевтического ответа может быть осуществлено клиницистом, знакомым с неврологическим патологическим состоянием, требующего лечения.

В некоторых вариантах выполнения изобретения, неврологическое патологическое состояние выбирается из группы, состоящей из неврологического заболевания, неврологического расстройства, таупатии и инсульта. В некоторых вариантах осуществления изобретения неврологическое заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание выбирается из группы, состоящей из болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, рассеянного склероза, диабетической невропатии, аутизма и юношеского нейронального цероидного липофусциноза. В некоторых вариантах выполнения изобретения, инсульт представляет собой инсульт-опосредованное ишемическое повреждение. В некоторых вариантах осуществления изобретения, неврологическое патологическое состояние представляет собой таупатию, которая представляет собой нейродегенеративное заболевание, имеющее этиологию, связанную с дисбалансом соотношения Tau3R/Tau4R у субъекта. Таупатии представляют собой класс нейродегенеративных заболеваний, связанных с патологической агрегацией тау-белков в мозге человека. В некоторых вариантах осуществления изобретения, таупатия представляет собой синдром Дауна, болезнь Пика, кортикобазальную дегенерацию, некоторые варианты прионного заболевания, болезнь Альцгеймера, прогрессирующий супрануклеарный паралич или лобно-височную деменцию. Отдельные стадии способов по изобретению можно проводить для отдельных объектов или в пределах одного объекта.

В некоторых вариантах выполнения изобретения, нейроны представлены in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах осуществления изобретения, нейроны представляют собой СА-1 нейроны.

В некоторых вариантах выполнения, настоящее изобретение предоставляет экстракт из видов Nerium или видов Neriifolia, или его фракцию, или субфракцию, имеющих ¹H-ЯМР спектр такой, как описано здесь. В некоторых вариантах выполнения, настоящее изобретение предоставляет экстракт из видов Nerium или видов Neriifolia, или его фракцию, или субфракцию, проявляющих при введении субъекту терапевтическую активность, как описано выше. В некоторых вариантах выполнения, настоящее изобретение предоставляет экстракт из видов Nerium или видов Neriifolia, или его фракцию, или субфракцию, имеющих хроматограмму, полученную при высокоэффективной жидкостной хроматографии, такую как описано здесь. В некоторых вариантах выполнения, в способах по изобретению используется экстракт, его фракция или субфракция, как описано здесь. В некоторых вариантах осуществления, композиции по изобретению содержат экстракт, его фракцию или субфракцию, как описано здесь.

Настоящее изобретение включает все комбинации аспектов, варианты осуществления и субварианты осуществления изобретения, которые описаны здесь. Если не указано иное, то термин "экстракт" может относиться к нефракционированному экстракту или к фракционированному экстракту, т.е. к фракции экстракта или к субфракции экстракта, т.е. к субфракции из фракции экстракта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Чертежи, представленные ниже, являются частью настоящего описания, и они описывают иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения. Специалист в данной области, в свете этих чертежей и описания, приведенного здесь, сможет реализовать изобретение на практике без излишнего экспериментирования.

Фиг. 1А показывает данные "концентрация-ответ", полученные при сравнительной оценке олеандрина в условиях отсутствия кислорода или недостатка глюкозы (OGD) и контроля, по нейропротекции инсульта на основе анализа срезов мозга (Пример 8), где количество здоровых корковых нейронов определяется после 5-6 минут недостатка кислорода и глюкозы (OGD=инсульт), в присутствии или в отсутствие олеандрина.

Фиг. 1B показывает результаты анализа "концентрация-ответ" для нефракционированного SCF экстракта Nerium oleander по нейропротекции инсульта на основе анализа срезов мозга, как описано здесь (Пример 8), где отсутствие кислорода или недостаток глюкозы используется в качестве контроля.

На Фиг. 2А-2С показаны результаты сравнительной оценки олеандрина по отношению к нефракционированному SCF экстракту из Nerium oleander по нейропротекции болезни Альцгеймера на основе анализа срезов мозга (Пример 9), где количество здоровых нейронов коры мозга определяется после ΑΡΡ/Αβ-индуцированной дегенерации в отсутствие или в присутствии различных количество этих агентов.

Фиг. 3A-3D показаны результаты эксперимента, выполненного дважды, по сравнительной оценке олеандрина (Фиг.3А-3В) (Фиг. 3C-3D) по нейропротекции болезни Хантингтона при анализе кортико-стриарной совместной культуры нейронов (Пример 10), где процент спасения, по сравнению с контролем, корковых нейронов по отношению к стриальным нейронам, трансфицированных мутантной формой белка Хантингтона (htt), определяют в отсутствие или в присутствии различных количеств олеандрина.

Фиг. 4A-4E показывает результаты по нейропротекции инсульта на основе анализа срезов мозга, как описано здесь, где SCF экстракт, содержащий олеандрин, был фракционирован с помощью жидкостной хроматографии (Пример 13), и пять различных фракций (описанных ниже) подвергались этому анализу (Пример 15): Фракция O-H (Фиг. 4А), фракция О-2 (Фиг. 4В), фракция О-3 (Фиг. 4C), фракции О-4 (Фиг. 4D), фракция О-5 (Фиг. 4E).

Фиг. 5 показывает результаты "концентрация-ответ" по нейропротекции инсульта на основе анализа срезов мозга (Пример 15) для фракции О-4 SCF экстракта из Nerium oleander по отношению к исходному, нефракционированному SCF экстракту из Nerium oleander (PBI или PBI-05204).

Фиг. 6 показывает результаты сравнительной оценки фракции (О-4 или О-4А) SCF экстракта из Nerium oleander по сравнению с необработанным контролем (клетки не были трансфицированы ΑΡΡ/Αβ) в случае болезни Альцгеймера при анализе на основе APP (Пример 11), где количество здоровых нейронов коры мозга определяется после ΑΡΡ/Αβ-индуцированной дегенерации в отсутствие или в присутствии различных количество этих агентов.

Фиг. 7 показывает результаты сравнительной оценки фракции (О-4) SCF экстракта из Nerium oleander по сравнению с необработанным контролем (клетки не были трансфицированы ΑΡΡ/Αβ) в случае болезни Альцгеймера при анализе на основе Tau4R (Пример 12), где количество здоровых и поврежденных нейронов коры мозга определяются после Tau4R, в отсутствии или в присутствии различных количеств этих веществ.

Фиг. 8A-8D показывают хроматограммы ВЭЖХ-анализа фракций, полученных согласно Примеру 13.

Фиг. 9A-9I показывают спектры Н-ЯМР для различных компонентов, присутствующих во фракции О-4 SCF экстракта из Nerium oleander. Фиг. 9 изображает спектр Н-ЯМР фракции О-4 перед субфракционированием в соответствии с Примером 17. Фиг. 9B-9I изображают показывают спектры Н-ЯМР для различных субфракций, полученных из О-4 фракции путем хроматографии на силикагеле в соответствии с Примером 17.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения неврологического заболевания путем введения эффективной дозы экстракта из видов Nerium или видов Thevetia субъекту, нуждающемуся в этом. Экстракт вводят в соответствии с режимом дозирования, который лучше всего подходит для субъекта, где пригодность дозы и режима дозирования определяют клинически в соответствии с обычной клинической практикой и клиническими результатами лечения неврологического патологического состояния, подлежащего лечению.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, нейродегенеративное расстройство или неврологические патологическое состояние, подлежащее лечению, имеет этиологию, связанную с сверхэкспрессией тау-белков и/или с дисбалансом в соотношении Tau3R/Tau4R у субъекта. Такое состояние называется таупатией. Примеры таупатий включают синдром Дауна, болезнь Пика, некоторые варианты прионного заболевания, болезнь Альцгеймера, прогрессирующий супрануклеарный паралич или лобно-височную деменцию, кортикобазальную дегенерация, комплексную паркинсонизм деменцию с синдромом Гуама, деменцию с аргирофильными зернами, болезнь Ниманна-Пика типа С и деменцию боксеров.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, нейродегенеративное расстройство или неврологические патологического состояние, подлежащее лечению, имеет этиологию, связанную с аномальным или атипичным протеолизом бета-амилоидного белка-предшественника, с накоплением бета-амилоидного белка в синапсах нейронов, с образованием амилоидных фибрилл в синапсах нейронов, или с образованием амилоидных бляшек в синапсах нейронов. Примерами таких расстройств или патологических состояний является болезнь Альцгеймера. Субъект, которого подвергают лечению в соответствии с изобретением, проявляет терапевтический ответ. Термин "терапевтический ответ" означает, что субъект, страдающий от заболевания или расстройства, в результате обработки экстрактом будет иметь, по меньшей мере, одно из следующих клинических преимуществ: облегчение течения заболевания или расстройства, снижение случаев возникновения и тяжести симптомов, связанных с заболеванием или расстройством, частичную ремиссию заболевания или нарушения, полную ремиссию заболевания или нарушения, или увеличение времени до момента прогрессирования заболевания. Другими словами, терапевтический эффект может быть полным или частичным терапевтическим ответом (реакцией).

Терапевтический эффект также может быть описан как такой, когда качество жизни пациента, страдающего от нейродегенеративного заболевания, улучшается. Улучшение качества жизни может происходить, например, путем снижения случаев возникновения, частоты и тяжести симптомов, связанных с заболеванием (например, таких как тремор, непроизвольные движения мышц, потеря или частичная потеря нервно-мышечной координации, сохранение памяти и т.п.).

"Предотвращение вероятности возникновения неврологического патологического состояния у группы субъектов, имеющих риск его возникновен