Высокостабильные композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов

Высокостабильные композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/421,873, поданной 10 декабря 2010 г., содержимое которой включено в настоящий документ путем ссылки.

Уровень техники

Нижеследующее описание уровня техники, имеющего отношение к настоящему изобретению, приведено лишь для облегчения понимания изобретения, но не признается в качестве аналогов из уровня техники применительно к настоящему изобретению или описания таких аналогов из уровня техники.

Аналоги нуклеотидов и их пролекарства широко изучены и описаны в литературе в качестве мощных противовирусных и противоопухолевых средств. В частности, различные виды, формы, применения, композиции, способы синтеза и анализа, доставка лекарственных средств, и другие свойства аналогов нуклеотидов и нуклеозидов, включая фосфонатные аналоги нуклеотидов и их перорально активные пролекарства описаны на протяжении последних 50 лет во множестве научных статей и патентов, таких как, например, патенты США №№7,816,345 Erion, et al. (19 октября 2010 г.); 7,803,788 Becker, et al. (28 сентября 2010 г.); 7,752,800 Furman, et al. (11 августа 2009 г.); 7,439,350 Bischofberger, et al. (21 октября 2008 г.); 7,390,791 Becker, et al. (24 июня 2008 г.); 7,351,399 Erion, et al. (1 апреля 2008 г.); 7,214,668 Reddy, et al. (8 мая 2007 г.); 7,157,448 Choi, et al. (2 января 2007 г.); 7,115,592 Balzarini, et al. (3 октября 2006 г.); 6,946,115 Erion, et al. (20 сентября 2005 г.); 6,727,059 Derrien, et al. (27 апреля 2004 г.); 6,653,296 Holy, et al. (25 ноября 2003 г.); 6,635,278 Dahl, et al. (21 октября 2003 г.); 6,465,649 Gutierrez, et al. (15 октября 2002 г.); 6,451,340 Arimilli, et al. (17 сентября 2002 г.); 6,432,631 Cihlar (13 августа 2002 г.); 6,312,662 Erion, et al. (6 ноября 2001 г.); 6,225,460 Bischofberger, et al. (1 мая 2001 г.); 6,069,249 Arimilli, et al. (30 мая 2000 г.); 6,060,463 Freeman (9 мая 2000 г.); 6,057,305 Holy, et al. (2 мая 2000 г.); 6,043,230 Arimilli, et al. (28 марта 2000 г.); 6,037,335 Takashima, et al. (14 марта 2000 г.); 5,977,089 Arimilli, et al. (2 ноября 1999 г.); 5,977,061 Holy, et al. (2 ноября 1999 г.); 5,935,946 Munger, Jr., et al. (10 августа 1999 г.); 5,922,695 Arimilli, et al. (13 июля 1999 г.); 5,886,179 Arimilli, et al. (23 марта 1999 г.); 5,877,166 Reist, et al. (2 марта 1999 г.); 5,837,871 Kim, et al. (17 ноября 1998 г.); 5,817,647 Casara, et al. (6 октября 1998 г.); 5,798,340 Bischofberger, et al. (25 августа 1998 г.); 5,792,756 Starrett, Jr., et al. (11 августа 1998 г.); 5,763,424 Yuan (9 июня 1998 г.); 5,756,486 Alexander, et al. (26 мая 1998 г.); 5,717,095 Arimilli, et al. (10 февраля 1998 г.); 5,693,798 Kim, et al. (2 декабря 1997 г.); 5,686,629 Bischofberger, et al. (11 ноября 1997 г.); 5,663,159 Starrett, Jr., et al. (2 сентября 1997 г.); 5,659,023 Alexander, et al. (19 августа 1997 г.); 5,656,745 Bischofberger, et al. (12 августа 1997 г.); 5,650,510 Webb, II, et al. (22 июля 1997 г.); 5,514,798 Bischofberger, et al. (7 мая 1996 г.); 5,476,938 Vemishetti, et al. (19 декабря 1995 г.); 5,470,857 Borcherding, et al. (28 ноября 1995 г.); 5,413,996 Bodor (9 мая 1995 г.); 5,302,585 Yu, et al. (12 апреля 1994 г.); 5,142,051 Holy, et al. (25 августа 1992 г.); 5,130,427 Alexander, et al. (14 июля 1992 г.); 5,055,458 Bailey, et al. (8 октября 1991 г.); 4,968,788 Farquhar (6 ноября 1990 г.); 4,952,740 Juge, et al. (28 августа 1990 г.); 4,816,570 Farquhar (28 марта 1989 г.); 4,816,447 Ashton, et al. (28 марта 1989 г.); 4,808,716 Holy, et al. (28 февраля 1989 г.); 4,724,233 De Clercq, et al. (9 февраля 1988 г.); 4,670,424 MacCoss, et al. (2 июня 1987 г.); 4,659,825 Holy, et al. (21 апреля 1987 г.); 4,605,658 Holy, et al. (12 августа 1986 г.); 4,590,269 Prisbe, et al. (20 мая 1986 г.); 4,347,360 Ogilvie (31 августа 1982 г.); 4,287,188 Schaeffer (1 сентября 1981 г.); 4,230,708 De Clercq, et al. (28 октября 1980 г.) и 3,929,840 Christensen, et al. (30 декабря 1975 г.). Вышеуказанные патенты также включают в себя списки множества различных источников, таких как научные публикации, обзоры и презентации, относящиеся к аналогам нуклеотидов. Такие научные статьи вместе с вышеперечисленными патентами явным образом в полном объеме включены в настоящий документ путем ссылки.

Несомненно, с точки зрения противовирусной активности в отношении широкого спектра вирусов ДНК и РНК одним из наиболее важных классов известных аналогов нуклеотидов, упоминаемых в литературе, является класс фосфонатных аналогов нуклеотидов, в особенности метоксифосфонатных аналогов нуклеотидов, таких как фосфинилметоксиэтиладенин (т.е. РМЕА или адефовир) или фосфинилметоксипропиладенин (т.е. РМРА или тенофовир). Однако ввиду своей повышенной полярности, приписываемой отрицательным зарядам атома фосфора, эти соединения не могут быть эффективными при пероральном применении, поскольку они не могут эффективно проникать через липофильные оболочки желудочно-кишечного тракта и клетки различных тканей. Для решения этой проблемы несколько исследователей описали пролекарства или промежуточные формы упомянутых соединений, которые используют биологически обратимые группы, прикрепляемые к этим соединениям посредством эфирных, сложноэфирных, карбонатных, амидных или других видов физиологически гидролизуемых связей, таким образом маскируя полярность исходного соединения и делая его перорально активным, поскольку упомянутые защитные группы могут изначально преодолевать клеточные мембраны и затем отделяться при физиологических условиях, для повторного введения исходного эффективного лекарственного средства в целевые клетки.

Например, сообщается, что различные пролекарственные диэфиры РМЕА и РМРА, такие как 9-[2-[бис[(пивалойлокси)-метокси]фосфинил]метокси]этил]аденин, т.е. бис(РОМ)РМЕА или адефовира дипивоксил, и 9-[(R)-2-[[бис[[(изопропоксикарбонил)окси]метокси]фосфинил]-метокси]пропил]аденин, т.е. бис(РОС)РМРА или тенофовира дизопроксил, обладают в значительной степени повышенной пероральной биодоступностью по сравнению с их исходными соединениями. По существу, Starrett, Jr., et al. указали в патенте США №5,663,159, что относительная пероральная биодоступность (по сравнению с соответствующей абсолютной внутривенной биодоступностью) адефовира составляет лишь 7,8, в то время как обнаружено, что биодоступность его диэфирного пролекарства, адефовира дипивоксила, является более чем в два раза большей, т.е. 17,0. Подобным образом, тенофовира дизопроксил, представляющий собой диэфирную пролекарственную форму тенофовира, обладает значительно более высокой биодоступностью, чем исходное лекарство, тенофовир. С другой стороны, обнаружено, что моноэфиры как адефовира, так и тенофовира, т.е. моно(РОМ)РМЕА и моно (POC)РМРА соответственно, обладают значительно меньшей пероральной биодоступностью даже по сравнению с их исходными недериватизированными соединениями. По существу, в патенте США №5,663,159 указано, что относительная пероральная биодоступность моноэфира адефовира составляет лишь 6,5, что еще менее, чем биодоступность исходного соединения адефовира (7,8) и, разумеется, его диэфира - адефовира дипивоксила (17,0).

Однако неизменным и довольно важным недостатком пролекарственного подхода была значительная нестабильность приготовленных пролекарств, которые стремятся к гидролизу своих эфирных связей при синтезе, приготовлении и при хранении, хранят ли их сами по себе или в составе лекарственных форм фармацевтических продуктов, и таким образом теряют свои защитные маскирующие группы и следовательно обладают значительно сниженной пероральной активностью. Для устранения этого недостатка были предприняты попытки внедрения различных видов кристаллических форм таких пролекарств для получения сниженных уровней примесей при их синтезе и приготовлении и для повышения стабильности при хранении приготовленных пролекарств и их фармацевтических композиций.

Arimilli, et al. описывают в патенте США №6,451,340 кристаллические формы адефовира дипивоксила в фармацевтических композициях, которые, согласно сведениям авторов изобретения, являются более удобными в производстве и стабильными, чем ранее известные формы, например аморфная форма, того же лекарственного средства. С использованием обычной композиции таких кристаллов адефовира дипивоксила с другими неактивными ингредиентами патентообладатель патента ’340 компания Gilead Sciences, Inc. получила одобрение нового препарата в США для таблеток HEPSERA® (адефовира дипивоксил), 10 мг, по заявке на одобрение нового препарата в США (NDA) №N021449. При хранении таблеток HEPSERA® при температуре в 60°C и относительной влажности («RH») 75% через 5 дней образовалось около 3,1 вес.% менее перорально биодоступного моноэфира моно(РОМ)РМЕА по отношению к исходному количеству в 10 мг более биодоступного диэфира адефовира дипивоксила, изначально присутствующего в каждой таблетке HEPSERA®. Кроме того, при хранении продукта по NDA №N02144 9 при 40°C и RH 75% в течение 1, 2 и 3 месяцев, соответственно, образовалось 1,94 вес.%, 2,16 вес.% и 2,61 вес.% менее биодоступного моноэфира.

Dahl, et al. описывают в патенте США №6, 635,278, уступленном производителям таблеток HEPSERA® Gilead Sciences, Inc. добавление щелочного формообразующего средства, такого как карбонат магния или кальция, в таблетированные композиции, содержащие кристаллический адефовира дипивоксил и также содержащие при необходимости L-карнитин-L-тартрат. После хранения этих композиций в течение 6-8 дней при 60°C и RH 30% образовался менее биодоступный моноэфир в процентных по весу долях в диапазоне от 2,8 вес.% до 4,4 вес.%. Кроме того, в зависимости от количества влагопоглотителя, включенного в упаковку изготовленных таблеток от 96,6 вес.% до 97,3 вес.% адефовира дипивоксила оставалось в исследованных предпочтительных таблетированных композициях (т.е. разрушение от 2,7 вес.% до 3,4 вес.%) после хранения в течение 1 недели при 60°C и RH 75%, в то время как в наиболее предпочтительной композиции осталось от 97,6 вес.% до 97,8 вес.% лекарственного средства (т.е. разрушение от 2,2 вес.% до 2,4 вес.%) после хранения в течение 3 месяцев при 40°C и RH 75%.

Кроме того, Munger, Jr., et al. описывают в патенте США №5,935,946, также уступленном Gilead Sciences, Inc кристаллическую форму диэфира бис(РОС)РМРА (или тенофовира дизопроксила), в которой кристаллы выполнены из фумаратных комплексов тенофовира дизопроксила, каждый из которых содержит одну часть теновофира дизопроксила и одну часть фумаровой кислоты. Утверждается, что описанные кристаллы повышают стабильность не только по сравнению с исходным диэфирным пролекарством, тенофовира дизопроксилом, но также по сравнению с другой кристаллической солью, а именно тенофовира дизопроксила цитратом. После хранения материалов в течение 3 дней при 60°C и RH 75% образовался менее биодоступный моноэфир, моно(РОС)-РМРА в весовых процентных долях 3,1 вес.% и 58,9 вес.% от фумарата тенофовира дизопроксила и кристаллов цитрата, соответственно. С другой стороны, хранение материалов при 40°C и RH 75% привело к образованию 1,9 вес.% и 2,9 вес.% менее биодоступного моноэфира через 1 и 2 месяца соответственно, из материала в виде фумарата тенофовира дизопроксила, в то время как образовалось 7,1 вес.% и 22,4 вес.% моноэфира через 1 и 2 месяца, соответственно, от материала цитрата тенофовира дизопроксила. Следует также отметить, что при приготовлении этих кристаллических материалов наблюдается образование 1% нежелательного и менее биодоступного моноэфира уже вскоре после приготовления обоих упомянутых материалов.

Другой возможный недостаток пролекарственного подхода, возможно, заключается в довольно высокой скорости разрушения и химической нестабильности приготовленных пролекарств под воздействием водных сред, а именно пролекарств, суспендированных или растворенных в желудочных или кишечных текучих средах или всасываемых в кровь в молекулярном состоянии. В зависимости от синтеза пролекарства и/или производства или хранения пролекарства, или от конечного продукта, содержащего такое пролекарство, его дисперсия частиц или молекулярная дисперсия в водных средах может демонстрировать неприемлемо высокие скорости дестабилизации лекарственного средства, вызванные, вероятнее всего, гидролизом их эфирных, что, возможно, приводит к высоким уровням содержания перорально неактивных продуктов разрушения или других примесей в таком пролекарстве. Фактически, основываясь на недавних исследованиях, проведенных авторами изобретения, указанными в настоящей заявке, было обнаружено, что кристаллическая форма адефовира дипивоксила, содержащаяся в коммерческом продукте под товарным знаком HEPSERA®, гидролизуется in situ вплоть до 11,6 вес.% его значительно менее перорально биодоступной моноэфирной формы, когда 10 мг таблетку HEPSERA® растворяют в 250 миллилитрах очищенной воды при 37°C и перемешивают при 60 об/мин в течение 1 часа. На сегодняшний день не было предпринято существенных попыток решения проблемы подобного рода разрушения in situ в водном растворе для таких пролекарств.

Ввиду вышесказанного, существующие способы, формы и композиции перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов не обеспечивают продукты: (i) содержащие незначительные количества нежелательных и менее перорально биодоступных примесей, (ii) обладающие высокой стабильность при хранении как отдельно, так и вместе с конечными продуктами или в качестве конечных продуктов, и (iii) проявляющих сниженный уровень разрушения in situ при суспендировании или растворении в водных средах. Как описано выше, представляется, что существующие/описанные в прошлом и в настоящем формы и композиции таких перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов на их наилучшем на сегодняшний день уровне эффективности разрушаются с образованием более 2,2 вес.% значительно менее перорально биодоступной примеси после хранения при 40°C и RH 75% в течение 3 месяцев. Фактически, основываясь на таком весьма выраженном потенциале дестабилизации таких пролекарств-аналогов, весьма возможно, что были случаи, когда перспективные перорально активные пролекарства аналогов нуклеотидов не были допущены к клиническим испытаниям ввиду своей нестабильности при производстве и хранении, вызванной ненадлежащими технологиями стабилизации.

Указанное выше показывает, что существует неудовлетворенная потребность в создании композиций перорально активных аналогов нуклеотидов и перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, которые не только проявляли бы высокий уровень стабильности при их хранении, разрушаясь с образованием значительно сниженных количеств менее перорально биодоступных примесей по сравнению с существующими формами и композициями, но также обеспечивали бы значительно меньшие исходные количества таких нежелательных примесей вскоре после их изготовления, и кроме того в минимальной степени разрушались бы in situ с образованием их менее перорально биодоступных примесей при суспендировании или растворении в водных средах, таких как кровь и текучие среды желудочно-кишечного тракта.

Раскрытие изобретения

Изобретение обеспечивает высокостабильные формы, композиции и фармацевтические продукты перорально активных аналогов нуклеотидов и перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, обладающих выдающимися свойствами стабильности при хранении в условиях различной температуры и влажности и исключительной устойчивостью к разрушению in situ в водном растворе путем разложения с образованием значительно уменьшенных количеств менее биодоступных примесей по сравнению с существующими в настоящее время формами, композициями и фармацевтическими продуктами таких перорально активных аналогов нуклеотидов и перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов.

Соответственно, изобретение обеспечивает композицию, содержащую, состоящую по существу из или состоящую из перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемого и неактивного полимера, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая композицию, содержащую не более (а) 0,8 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и при RH 60% в течение периода в 1 месяц; (b) 1,2 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и при RH 60% в течение периода в 12 месяцев; (с) 1,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и RH 60% в течение периода в 24 месяца; (d) 2,0 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и относительной влажности 75% в течение периода в 3 месяца; (е) 1,75 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и RH 75% в течение периода в 2 месяца; (f) 1,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и RH 75% в течение периода в 1 месяц; и/или (g) 2,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 60°C и RH 75% в течение периода в 5 дней; причем упомянутая менее биодоступная примесь обладает по меньшей мере на 10% меньшей пероральной биодоступностью, чем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида.

Изобретение обеспечивает композицию, содержащую, состоящую по существу из, или состоящую из перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемого и неактивного полимера, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем когда однократную дозу такой композиции, содержащей 10 мг перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, растворяют в очищенной воде, сохраняемой при 37°C, упомянутый перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая раствор, содержащий не более (а) 10,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 250 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая магнитным смесителем при 60 об/мин в течение периода в 1 час; (b) 6,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 250 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая магнитным смесителем при 60 об/мин в течение периода в 30 минут; (с) 6,4 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 2 часа; (d) 4,2 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 1 час; и/или (е) 3,0 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 30 минут; причем упомянутая менее биодоступная примесь обладает по меньшей мере на 10% меньшей пероральной биодоступностью, чем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида.

Изобретение также обеспечивает способы приготовления таких композиций и продуктов в виде высокостабильных лекарственных форм, содержащих стабильные формы и композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленные на примере адефовира дипивоксила ("AD"), перорально биодоступного пролекарства в виде диэфира метоксифосфонатного аналога нуклеотида, адефовира.

Варианты выполнения изобретения включают в себя высокостабильные формы, включая аморфные формы, и композиции, включая твердые растворы, перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленных на примере AD.

Другие варианты выполнения включают в себя высокостабильные аморфные формы AD и твердые растворы AD с полимерами, такими как коповидон, приготовленные с использованием определенных предпочтительных органических растворителей, таких как ацетон, для растворения AD и полимеров и затем с быстрым испарением определенного предпочтительного растворителя для создания стабильной композиции твердого раствора AD/полимера.

Другие варианты выполнения включают в себя стабильные лекарственные формы, композиции и/или продукты AD, содержащие, состоящие по существу из или состоящие из стабильных аморфных форм и/или композиций AD, таких как твердые растворы AD/полимер, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент.

Другие варианты выполнения включают в себя стабильные промежуточные композиции перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленных на примере AD, содержащие AD в различных формах, включая аморфный AD и лекарственные формы AD в форме однократных доз, такие как таблетки или капсулы, содержащие около 0,1 вес.% - 99,9 вес.% AD и около 0,1 вес.% - 99,9 вес.% полимера, и обычно содержащие около 2-98 вес.% AD и около 98-2 вес.% полимера.

Другие варианты выполнения включают в себя продукт, произведенный способом введения раствора перорально активного аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида, представленного на примере AD, в контакт с полимером, таким как коповидон, или путем приготовления раствора пролекарства аналога нуклеотида и полимера.

Другие варианты выполнения включают в себя способ приготовления вышеупомянутых высокостабильных фармацевтических продуктов, лекарственных форм, композиций, форм и растворов перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленных на примере AD.

Дополнительные варианты выполнения изобретения включают в себя лечение млекопитающего, например пациента, стабильным продуктом, композицией или формой перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, представленного на примере AD, которое при пероральном введении такому млекопитающему будет обеспечивать терапевтический эффект в отношении определенного заболевания или способствовать такому эффекту.

Другие варианты выполнения изобретения обеспечивают упаковки, содержащие высокостабильные фармацевтические продукты в виде перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленных на примере AD, которые сопровождаются печатными материалами, информирующими пациентов и медицинских работников, что содержащиеся в упаковке продукты обладают исключительной чистотой лекарства и устойчивостью к дестабилизации или разрушению лекарства, поскольку их содержимое в виде лекарства разрушается с образованием не более чем 1,5 вес.%, или предпочтительно не более чем 1,0 вес.% их менее биодоступных примесей в течение срока годности продуктов, и что такая чистота и устойчивость к дестабилизации являются желаемыми для обеспечения наилучшего режима лечения, включающего в себя оптимальную безопасность и эффективность, предполагаемого для таких упакованных фармацевтических продуктов в виде перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов.

Другие варианты выполнения изобретения также обеспечивают упаковки, содержащие высокостабильные фармацевтические продукты в виде перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленных в качестве примера AD, которые сопровождаются печатными материалами, информирующими пациентов и медицинских работников, что содержащиеся в упаковке продукты обладают исключительной устойчивостью к разрушению лекарства in situ в водных средах, таких как кровь и текучие среды желудочно-кишечного тракта, поскольку их содержимое в виде лекарства минимально разрушается с образованием его менее биодоступных примесей, когда такие продукты, содержащиеся в упаковке, растворяются или всасываются в таких водных средах, и что такая исключительная устойчивость к разрушению in situ в водном растворе является желаемой для обеспечения наилучшего режима лечения, включающего в себя оптимальную безопасность и эффективность, предполагаемого для таких упакованных фармацевтических продуктов в виде перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов.

Осуществление изобретения

В соответствии с вариантом выполнения, изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая композицию, содержащую не более (а) 0,8 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и при RH 60% в течение периода в 1 месяц; (b) 1,2 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и при RH 60% в течение периода в 12 месяцев; (с) 1,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и RH 60% в течение периода в 24 месяца; (d) 2,0 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и RH 75% в течение периода в 3 месяца; (е) 1,75 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и RH 75% в течение периода в 2 месяца; (f) 1,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и RH 75% в течение периода в 1 месяц; и/или (g) 2,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 60°C и RH 75% в течение периода в 5 дней; причем упомянутая менее биодоступная примесь обладает по меньшей мере на 10% меньшей пероральной биодоступностью, чем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида.

В соответствии с другим вариантом выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем, когда однократную дозу такой композиции, содержащей 10 мг перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида растворяют в очищенной воде, сохраняемой при 37°C, упомянутый перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая раствор, содержащий не более (а) 10,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 250 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая магнитным смесителем при 60 оборотах в минуту (об/мин) в течение периода в 1 час; (b) 6,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 250 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая магнитным смесителем при 60 об/мин в течение периода в 30 минут; (с) 6,4 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 2 часа; (d) 4,2 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 1 час; и/или (е) 3,0 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 30 минут; причем упомянутая менее биодоступная примесь обладает по меньшей мере на 10% меньшей пероральной биодоступностью, чем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида.

Согласно настоящему изобретению, перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида представляет собой соединение, которое может всасываться в организме при пероральном введении в общем количестве, составляющем более 9% от общего количества соединения (т.е. аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида), всасываемого в организме, когда то же количество упомянутого вещества вводят тому же пациенту внутривенно. Такое процентное соотношение общего количества вещества, всасываемого после перорального или внутривенного введения той же дозы упомянутого соединения пациенту также известно как относительная пероральная биодоступность соединения.

В вариантах выполнения изобретения понятия «биодоступность» и/или «пероральная биодоступность» перорально активного лекарства аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, или соединение для медицинского применения в общем, означают соотношение площади под кривой концентрации в крови - времени (т.е. "AUC") и перорально введенной дозы соответствующего лекарства аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида, или соединения для медицинского применения в общем.

В вариантах выполнения изобретения «менее биодоступная примесь» и/или «менее перорально биодоступная примесь» обладают по меньшей мере на 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или на 90% меньшей пероральной биодоступностью по сравнению с ее соответствующим перорально активным аналогом нуклеотида или перорально активным лекарством аналога нуклеотида.

В соответствии с изобретением разрушение перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида может происходить с участием любого механизма, при котором утрачивается пероральная активность, например с потерей одной или более защитных или маскирующих групп, гидролизом, кристаллизацией, превращением в нестабильную аморфную форму, прохождением кристаллографической трансформации, образованием сольватов или гидратов разной степени сольватации или гидратации, окислением, восстановлением, поперечным связыванием, изомеризацией, инверсией, циклизацией, раскрытием кольца и тому подобным.

В соответствии с вариантами выполнения изобретения композиция может включать в себя любой подходящий аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида, например противовирусное или противоопухолевое средство. В конкретном варианте выполнения аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида является противовирусным средством.

В соответствии с вариантом выполнения пролекарство аналога нуклеотида в композиции согласно изобретению представляет собой фосфонатное пролекарство аналога нуклеотида. Примеры таких пролекарств включают в себя 9-[2-[бис[(пивалойлокси)-метокси]фосфинил]метокси]этил]аденин (бис(РОМ)РМЕА - диэфир адефовира) и 9-[(R)-2-[бис[(изопропоксикарбонил)-оксиметокси]-фосфинил]метокси]пропил]аденин (бис(РОС)РМРА - диэфир тенофовира).

В вышеупомянутом варианте выполнения менее перорально биодоступная примесь представляет собой 9-[2-(пивалойлокси)-метоксифосфинил]метокси]этил]аденин, 9-[(R)-2-[(изопропоксикарбонил)-окси]метоксифосфинил]метокси]пропил]аденин, адефовир, тенофовир или любое их сочетание.

Согласно изобретению аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида могут быть в кристаллической форме или в аморфной форме, в частности находятся в аморфной форме.

Согласно изобретению композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения при производстве, хранении и/или при суспендировании или растворении в водных средах.

Согласно варианту выполнения композиция содержит аморфный твердый раствор перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида и фармацевтически приемлемого неактивного полимера. Например, аморфный твердый раствор перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида и фармацевтически приемлемого неактивного полимера представляет собой молекулярную дисперсию адефовира дипивоксила или тенофовира дизопроксила и коповидона. Аморфный твердый раствор может быть приготовлен путем растворения аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида и фармацевтически приемлемого неактивного полимера в жидком органическом растворителе и испарения органического растворителя. В варианте выполнения жидкий органический растворитель выбран из группы, состоящей из летучих спиртов, летучих кетонов и летучих галоидуглеродов и их сочетаний. Примеры органических растворителей включают в себя метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, ацетон, метилэтилкетон, метиленхлорид, дихлорэтаны и тому подобное.

Согласно варианту выполнения перорально активное пролекарство аналога нуклеотида является адефовира дипивоксилом, а жидкий органический растворитель является ацетоном.

Согласно варианту выполнения фармацевтически приемлемый неактивный полимер является коповидоном, который является сополимером винилпирролидона и винилацетата.

В любом из вариантов выполнения композиция может дополнительно включать в себя один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов. Например, фармацевтически приемлемые неактивные и