Композиции и способы лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания

Композиции и способы лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания

Реферат

Уровень техники

Сердечно-сосудистое заболевание представляет собой одно из основных заболеваний, приводящих к смерти в США и в большинстве европейских стран. Установлено, что более 70 миллионов человек только в США страдают от сердечно-сосудистого заболевания или нарушения, включая, но не ограничиваясь ими, высокое артериальное давление, коронарную болезнь сердца, дислипидемию, застойную сердечную недостаточность и инсульт. Существует потребность в улучшенных способах лечения заболеваний и нарушений, связанных с сердечно-сосудистой системой.

Сущность изобретения

В различных вариантах осуществления данное изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам использования таких композиции для повышения уровней EPA в плазме, сыворотке и/или красных кровяных клетках (RBC) и/или для лечения или предотвращения связанных с сердечно-сосудистой системой заболеваний.

В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, состоящей из или состоящей в основном из по меньшей мере 95% по массе этилэйкозапентаеноата (EPA-E), от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,5% по массе этилоктадекатетраеноата (ODTA-E), от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25% по массе этилнонадекапентаеноата (NDPA-E), от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,45% по массе этиларахидоната (AA-E), от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,5% по массе этилэйкозатетраеноата (ETA-E) и от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В еще одном варианте осуществления композиция представлена в капсуле с оболочкой. В еще одном варианте осуществления композиция практически не содержит или не содержит докозагексаеновую кислоту (DHA) или ее производное, такое как этил-DHA (DHA-E), например, не больше чем приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05% или приблизительно 0,04% по массе.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу повышения уровней EPA в сыворотке, плазме и/или красных кровяных клетках (RBC), включающему введение композиции, описанной в данном документе, пациенту, нуждающемуся в повышенных уровнях EPA в сыворотке, плазме и/или RBC. В родственном варианте осуществления начальный уровень EPA у пациента в плазме, сыворотке и/или RBC имеет значение не выше чем приблизительно 50 мкг/г, и после введения композиции пациенту в течение по меньшей мере приблизительно 6 недель у пациента проявляется по меньшей мере 100%, по меньшей мере 150%, по меньшей мере 200%, по меньшей мере 250%, по меньшей мере 300%, по меньшей мере 350% или по меньшей мере 400% повышение уровней EPA (изменение уровня EPA, деленное на начальный уровень EPA) в плазме, сыворотке и/или RBC по сравнению с начальным. В родственном варианте осуществления начальный уровень EPA в плазме, сыворотке и/или RBC пациента имеет значение не выше чем приблизительно 50 мкг/г. В еще одном варианте осуществления пациенту предоставляется количество указанной композиции, эффективное для достижения указанных повышений уровней EPA. В еще одном варианте осуществления пациенту предоставляется от приблизительно 2 г до приблизительно 4 г в сутки указанной композиции.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения связанного с сердечно-сосудистой системой заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение композиции пациенту, как описано в данном документе. В родственном варианте осуществления начальный уровень EPA в плазме, сыворотке и/или RBC пациента имеет значение не выше чем приблизительно 50 мкг/кг и после введения композиции пациенту в течение по меньшей мере приблизительно 6 недель у пациента проявляется по меньшей мере приблизительно 100%, по меньшей мере приблизительно 150%, по меньшей мере приблизительно 200%, по меньшей мере приблизительно 250%, по меньшей мере приблизительно 300%, по меньшей мере приблизительно 350% или по меньшей мере приблизительно 400% повышение уровней EPA в плазме, сыворотке и/или RBC по сравнению с начальным. В родственном варианте осуществления начальный уровень EPA в плазме, сыворотке и/или RBC пациента имеет значение не выше чем приблизительно 50 мкг/г. В еще одном варианте осуществления пациенту предоставляется от приблизительно 2 г до приблизительно 4 г в сутки указанной композиции.

Эти и другие варианты осуществления данного изобретения будут раскрыты в данном документе в дополнительных подробностях далее. На фиг. 1 показаны уровни EPA в крови после различных введений EPA.

На фиг. 2 показано повышение EPA по сравнению с начальным после различных введений EPA.

Подробное описание

Несмотря на то что данное изобретение может быть воплощено в различных формах далее предоставлено описание нескольких вариантов осуществления, но необходимо понимать, что данное описание должно рассматриваться, как иллюстративный пример изобретения, и не подразумевается, что оно ограничивает изобретение конкретными проиллюстрированными вариантами осуществления. Заголовки представлены только для удобства и не должны истолковываться как ограничивающие изобретение каким-либо образом. Варианты осуществления, проиллюстрированные под любым заголовком, могут быть комбинированы с вариантами осуществления, проиллюстрированными под любым другим заголовком.

Использование числовых значений в различных количественных значениях, установленных в данной заявке, если особым образом не указано иное, устанавливаются в виде приближений как если бы оба минимальное и максимальное значение в установленных пределах предшествовались словом "приблизительно". Кроме того, под раскрытием пределов подразумевается непрерывный диапазон, включая каждое значение между минимальным и максимальным приведенными значениями, а также любые пределы, которые могут быть образованы такими значениями. Также в данном документе раскрыты любые и все соотношения (и пределы любых таких соотношений), которые могут быть образованы делением раскрытого числового значения на любое другое раскрытое числовое значение. Соответственно, специалист в данной области примет во внимание то, что многие такие соотношения, пределы и пределы соотношений могут быть однозначно получены из числовых значений, представленных в данном документе, и во всех примерах такие соотношения, пределы и пределы соотношений отображают различные варианты осуществления данного изобретения.

В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей эйкозапентаеновую кислоту или ее производное. В одном варианте осуществления такие композиции содержат эйкозапентаеновую кислоту или фармацевтически приемлемый эфир, производное, конъюгат или их соль или смеси любого из вышеупомянутого, собирательно называемые в данном документе "EPA". Термин "фармацевтически приемлемый" в контексте данного документа означает, что указанное вещество не вырабатывает неприемлемую токсичность для пациента или взаимодействие с другими компонентами композиции.

В одном варианте осуществления EPA содержит полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновую кислоту. В еще одном варианте осуществления EPA содержит эфир эйкозапентаеновой кислоты. В еще одном варианте осуществления EPA содержит C1-C5 алкиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В еще одном варианте осуществления EPA содержит этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, метиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, пропиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты или бутиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В еще одном варианте осуществления EPA содержит этиловый эфир полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты.

В еще одном варианте осуществления EPA в форме этил-EPA, литий EPA, моно-, ди- или триглицерида EPA или любого другого эфира или соли EPA или формы свободной кислоты EPA. EPA может также быть в форме 2-замещенного производного или другого производного, которое замедляет скорость его окисления, но не изменяет в значительной степени иным образом его биологическое действие.

В еще одном варианте осуществления композиция представлена в единице дозирования (например, капсуле) в количестве от приблизительно 50 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 75 мг до приблизительно 2500 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, например, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 475 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 525 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 575 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 625 мг, приблизительно 650 мг, приблизительно 675 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 725 мг, приблизительно 750 мг, приблизительно 775 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 825 мг, приблизительно 850 мг, приблизительно 875 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 925 мг, приблизительно 950 мг, приблизительно 975 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1025 мг, приблизительно 1050 мг, приблизительно 1075 мг, приблизительно 1100 мг, приблизительно 1025 мг, приблизительно 1050 мг, приблизительно 1075 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 1225 мг, приблизительно 1250 мг, приблизительно 1275 мг, приблизительно 1300 мг, приблизительно 1325 мг, приблизительно 1350 мг, приблизительно 1375 мг, приблизительно 1400 мг, приблизительно 1425 мг, приблизительно 1450 мг, приблизительно 1475 мг, приблизительно 1500 мг, приблизительно 1525 мг, приблизительно 1550 мг, приблизительно 1575 мг, приблизительно 1600 мг, приблизительно 1625 мг, приблизительно 1650 мг, приблизительно 1675 мг, приблизительно 1700 мг, приблизительно 1725 мг, приблизительно 1750 мг, приблизительно 1775 мг, приблизительно 1800 мг, приблизительно 1825 мг, приблизительно 1850 мг, приблизительно 1875 мг, приблизительно 1900 мг, приблизительно 1925 мг, приблизительно 1950 мг, приблизительно 1975 мг, приблизительно 2000 мг, приблизительно 2025 мг, приблизительно 2050 мг, приблизительно 2075 мг, приблизительно 2100 мг, приблизительно 2125 мг, приблизительно 2150 мг, приблизительно 2175 мг, приблизительно 2200 мг, приблизительно 2225 мг, приблизительно 2250 мг, приблизительно 2275 мг, приблизительно 2300 мг, приблизительно 2325 мг, приблизительно 2350 мг, приблизительно 2375 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 2425 мг, приблизительно 2450 мг, приблизительно 2475 мг или приблизительно 2500 мг.

В еще одном варианте осуществления подходящая композиция в соответствии с изобретением содержит не больше чем приблизительно 10%, не больше чем приблизительно 9%, не больше чем приблизительно 8%, не больше чем приблизительно 7%, не больше чем приблизительно 6%, не больше чем приблизительно 5%, не больше чем приблизительно 4%, не больше чем приблизительно 3%, не больше чем приблизительно 2%, не больше чем приблизительно 1% или, если содержит, не больше чем от приблизительно 0,5% по массе докозагексаеновой кислоты (DHA) или ее производного, такого как этил-DHA. В еще одном варианте осуществления композиция по изобретению практически не содержит DHA или этил-DHA. В еще одном варианте осуществления подходящая композиция по данному изобретению не содержит DHA или ее производное, такое как DHA-E.

В еще одном варианте осуществления EPA содержит по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% по массе от всех жирных кислот, представленных в композиции, в соответствии с изобретением.

В еще одном варианте осуществления подходящая композиция в соответствии с изобретением содержит менее 10%, менее 9%, менее 8%, менее 7%, менее 6%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2%, менее 1%, менее 0,5% или менее 0,25% по массе от всей композиции или по массе от всего содержания жирных кислот, любой жирной кислоты или ее производного, отличного от EPA. Иллюстративные примеры "жирной кислоты, отличной от EPA," включают линоленовую кислоту (LA), арахидоновую кислоту (AA), докозагексаеновую кислоту (DHA), альфа-линоленовую кислоту (ALA), стеарадоновую кислоту (STA), эйкозатриеновую кислоту (ETA) и/или докозапентаеновую кислоту (DPA). В еще одном варианте осуществления подходящая композиция в соответствии с изобретением содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 4%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 3% или от приблизительно 1% до приблизительно 2% по массе всех жирных кислот, отличных от EPA и/или DHA.

В еще одном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением обладает одним или несколькими из следующих свойств: (a) этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты составляет по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97% или по меньшей мере приблизительно 98% по массе от всех жирных кислот, представленных в композиции; (b) композиция содержит не больше чем приблизительно 4%, не больше чем приблизительно 3% или не больше чем приблизительно 2% по массе от всего количества жирных кислот, отличных от этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; (c) композиция содержит не больше чем приблизительно 0,6%, не больше чем приблизительно 0,5% или не больше чем приблизительно 0,4% любой отдельной жирной кислоты, отличной от этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; (d) композиция имеет показатель преломления (20 °C) от приблизительно 1 до приблизительно 2, от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,8 или от приблизительно 1,4 до приблизительно 1,5; (e) композиция имеет удельную плотность (при 20 °C) от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,0, от приблизительно 0,85 до приблизительно 0,95 или от приблизительно 0,9 до приблизительно 0,92; (e) композиция содержит не больше чем приблизительно 20 ppm, не больше чем приблизительно 15 ppm или не больше чем приблизительно 10 ppm тяжелых металлов, (f) композиция содержит не больше чем приблизительно 5 ppm, не больше чем приблизительно 4 ppm, не больше чем приблизительно 3 ppm, или не больше чем приблизительно 2 ppm мышьяка и/или (g) композиция имеет пероксидное число не больше чем приблизительно 5 мэкв/л, не больше чем приблизительно 4 мэкв/л, не больше чем приблизительно 3 мэкв/л или не больше чем приблизительно 2 мэкв/л.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к композиции, включающей, состоящей в основном из или состоящей из по меньшей мере 95%, 96% или 97% по массе этилэйкозапентаноата, от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,5% по массе этилоктадекатетраеноата, от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25% по массе этилнонадекапентаеноата, от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,45% по массе этиларахидоната, от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,5% по массе этилэйкозатетраеноата и от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата. При желании композиция содержит не больше чем приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05% или приблизительно 0,04% по массе DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производное, такое как этил-DHA. Композиция дополнительно при желании содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не более чем приблизительно 0,5% или не более чем 0,05%. В еще одном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,4%, например, от приблизительно 0,2% по массе токоферола. В еще одном варианте осуществления от приблизительно 500 мг до приблизительно 1 г композиции предоставляется в капсульной оболочке.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к композиции, включающей, состоящей из или состоящей в основном из по меньшей мере 96% по массе этилэйкозапентаеноата, от приблизительно 0,22% до приблизительно 0,4% по массе этилоктадекатетраеноата, от приблизительно 0,075% до приблизительно 0,20% по массе этилнонадекапентаеноата, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,40% по массе этиларахидоната, от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,4% по массе этилэйкозатетраеноата и от приблизительно 0,075% до приблизительно 0,25% этилгенэйкозапентаеноата. При желании композиция содержит не больше чем приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05% или приблизительно 0,04% по массе DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производное, такое как этил-DHA. Композиция дополнительно при желании содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не больше чем приблизительно 0,5% или не больше чем 0,05%. В еще одном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,4%, например, приблизительно 0,2% по массе токоферола. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, включающей от приблизительно 500 мг до приблизительно 1 г вышеупомянутой композиции в капсульной оболочке.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к композиции включающей, состоящей из или состоящей в основном из по меньшей мере 96%, 97% или 98% по массе этилэйкозапентаеноата, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,38% по массе этилоктадекатетраеноата, от приблизительно 0,10% до приблизительно 0,15% по массе этилнонадекапентаеноата, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,35% по массе этиларахидоната, от приблизительно 0,31% до приблизительно 0,38% по массе этилэйкозатетраеноата и от приблизительно 0,08% до приблизительно 0,20% этилгенэйкозапентаеноата. При желании композиция содержит не больше чем приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05% или приблизительно 0,04% по массе DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производное, такое как этил-DHA. Композиция при желании дополнительно содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не больше чем приблизительно 0,5% или не больше чем 0,05%. В еще одном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,4%, например, приблизительно 0,2% по массе токоферола. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, включающей от приблизительно 500 мг до приблизительно 1 г вышеупомянутой композиции в капсульной оболочке.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу повышения уровней ЕРА в сыворотке, плазме и/или красных кровяных клетках (RBC), содержащему введение композиции, описанной в данном документе, пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В одном варианте осуществления при оральном введении композиции пациенту как установлено далее в данном документе в течение по меньшей мере приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 42, приблизительно 45 или приблизительно 50 дней, у пациента проявляется по меньшей мере приблизительно 2-кратное, по меньшей мере приблизительно 3-кратное, по меньшей мере приблизительно 3,5-кратное, по меньшей мере приблизительно 3,75-кратное или по меньшей мере приблизительно 4-кратное изменение уровня EPA (конечный абсолютный уровень EPA, деленный на начальный уровень EPA) в сыворотке, плазме и/или RBC. В одном варианте осуществления способ содержит этап идентификации пациента, нуждающегося в повышении EPA в сыворотке, плазме и/или красных кровяных клетках (RBC) перед упомянутым этапом введения. В родственном варианте осуществления начальный уровень EPA в плазме, сыворотке и/или RBC пациента имеет значение не выше чем приблизительно 50 мкг/г. В еще одном варианте осуществления пациенту предоставляется от приблизительно 2 г до приблизительно 4 г в сутки указанной композиции. В еще одном варианте осуществления после введения композиции пациенту, как указано выше, у пациента проявляется снижение уровней DHA, AA и/или DGLA в плазме, сыворотке и/или RBC. В еще одном варианте осуществления после введения композиции пациенту, как указано выше, у пациента проявляется повышение уровней DPA в плазме, сыворотке и/или RBC. В еще одном варианте осуществления после введения композиции пациенту, как указано выше, уровни DHA в плазме, сыворотке и/или RBC снижаются по меньшей мере на 16%, уровни DGLA в плазме, сыворотке и/или RBC снижаются по меньшей мере на 31%, уровни AA в плазме, сыворотке и/или RBC снижаются по меньшей мере на 20%, и/или уровни DPA в плазме, сыворотке и/или RBC уровни повышаются на более чем 130%.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу повышения уровней EPA в сыворотке, плазме и/или красных кровяных клетках (RBC), содержащему введение композиции, описанной в данном документе, пациенту, нуждающемуся в повышенных уровнях EPA в сыворотке, плазме и/или RBC. В родственном варианте осуществления после введения композиции пациенту в течение по меньшей мере приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 42, приблизительно 45 или приблизительно 50 дней у пациента проявляется по меньшей мере приблизительно 100%, по меньшей мере приблизительно 150%, по меньшей мере приблизительно 200%, по меньшей мере приблизительно 250%, по меньшей мере приблизительно 300%, по меньшей мере приблизительно 350% или по меньшей мере приблизительно 400% повышение (изменение уровня EPA по сравнению с начальным, деленное на начальный уровень EPA) уровней EPA в плазме, сыворотке и/или RBC по сравнению с начальным. В родственном варианте осуществления начальный уровень EPA в плазме, сыворотке и/или RBC пациента имеет значение не выше чем приблизительно 50 мкг/г. В еще одном варианте осуществления пациенту предоставляется от приблизительно 2 г до приблизительно 4 г в сутки указанной композиции. В еще одном варианте осуществления после введения композиции пациенту, как указано выше, у пациента проявляется снижение уровней DHA, AA и/или DGLA в плазме, сыворотке и/или RBC. В еще одном варианте осуществления после введения композиции пациенту, как указано выше, у пациента проявляется повышение уровня DPA в плазме, сыворотке и/или RBC. В еще одном варианте осуществления после введения композиции пациенту как указано выше, уровни DHA в плазме, сыворотке и/или RBC снижаются по меньшей мере на 16%, уровни DGLA в плазме, сыворотке и/или RBC снижаются по меньшей мере на 31%, уровни AA в плазме, сыворотке и/или RBC снижаются по меньшей мере на 20% и/или уровни DPA в плазме, сыворотке и/или RBC повышаются на более чем 130%.

В родственном варианте осуществления при оральном введении от приблизительно 2 до приблизительно 4 г в сутки композиции как установлено в данном документе пациенту в течение по меньшей мере приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45 или приблизительно 50 дней у пациента проявляется по меньшей мере приблизительно 10 мкг/кг увеличение, по меньшей мере приблизительно 15 мкг/г увеличение, по меньшей мере приблизительно 20 мкг/г увеличение, по меньшей мере приблизительно 25 мкг/г увеличение, по меньшей мере приблизительно 30 мкг/г увеличение, по меньшей мере приблизительно 35 мкг/г увеличение, по меньшей мере приблизительно 40 мкг/г увеличение, по меньшей мере приблизительно 45 мкг/г увеличение, по меньшей мере приблизительно 50 мкг/г увеличение, по меньшей мере приблизительно 75 мкг/г увеличение, по меньшей мере приблизительно 100 мкг/г увеличение или по меньшей мере приблизительно 150 мкг/г увеличение уровня EPA в сыворотке, плазме и/или RBC по сравнению с начальным. В еще одном варианте осуществления после введения композиции пациенту как указано выше у пациента проявляется снижение уровней DHA, AA и/или DGLA в плазме, сыворотке и/или RBC. В еще одном варианте осуществления после введения композиции пациенту как указано выше у пациента проявляется повышение уровней DPA в плазме, сыворотке и/или RBC. В еще одном варианте осуществления после введения композиции пациенту как указано выше DHA уровни в плазме, сыворотке и/или RBC снижаются по меньшей мере на 16%, уровни DGLA в плазме, сыворотке и/или RBC снижаются по меньшей мере на 31%, уровни AA в плазме, сыворотке и/или RBC снижаются по меньшей мере на 20% и/или уровни DPA в плазме, сыворотке и/или RBC повышаются на более чем 130%.

В еще одном варианте осуществления пациент не получал терапию или добавку омега-3 жирной кислоты в течение по меньшей мере 2 недель, 3 недель, 4 недель, 6 недель или 12 недель до начала лечения, описанного в данном документе.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики связанного с сердечно-сосудистой системой заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, композиции как установлено в данном документе. Термин "связанное с сердечно-сосудистой системой заболевание" в данном документе относится к любому заболеванию или нарушению сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерии и вены) или их любым симптомам. Неограничивающие примеры связанных с сердечно-сосудистой системой заболеваний и нарушений включают гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию, коронарную болезнь сердца, сосудистое заболевание, инсульт, атеросклероз, аритмию, гипертензию, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые патологии.

Термин "лечение" в отношении данного заболевания или нарушения включает, но не ограничивается ими, замедление заболевания или нарушения, например подавление развития заболевания или нарушения; облегчение заболевания или нарушения, например, приводящее к регрессии заболевания или нарушения, или облегчение состояния, вызванного и возникшего вследствие заболевания или нарушения, например облегчение, предотвращение или лечение симптомов заболевания или нарушения. Термин "профилактика" в отношении данного заболевания или нарушения означает: предотвращение начала развития заболевания, если оно не имело место, предотвращение возникновения заболевания или нарушения у пациента, который может быть предрасположен к нарушению или заболеванию, но у которого еще не было диагностировано нарушение или заболевание, и/или предотвращение дальнейшего развития заболевания/нарушения, если оно уже имеет место.

В одном варианте осуществления данное изобретение относится к способу терапии липидов крови, включающему введение пациенту или группе пациентов, нуждающихся в этом, фармацевтической композиции, описанной в данном документе. В еще одном варианте осуществления пациент или группа пациентов страдают от гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии и/или очень высокого уровня триглицеридов.

В еще одном варианте осуществления начальный уровень триглицеридов у пациента или группы пациентов (или средний или срединный начальный уровень триглицеридов в случае группы пациентов), подвергающихся лечению, сохраняется после приема пищи или натощак от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. В еще одном варианте осуществления начальный уровень ХС-ЛПНП (или средний или срединный начальный ХС-ЛПНП уровень) у пациента или группы пациентов, несмотря на статиновую терапию, составляет от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 100 мг/дл.

В одном варианте осуществления пациент или группа пациентов, подвергающихся лечению в соответствии со способами изобретения, проходят сопутствующую статиновую терапию, например аторвастатиновую, розувастатиновую или симвастатиновую терапию (с или без эзетимиба). В еще одном варианте осуществления пациент проходит сопутствующую постоянную статиновую терапию во время начала терапии EPA с высоким уровнем очистки.

В еще одном варианте осуществления пациент или группа пациентов, подвергающихся лечению в соответствии со способами изобретения, имеют индекс массы тела (ИМТ или средний ИМТ) не больше чем приблизительно 45 кг/м².

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу поддержания уровня ЛПНП у пациента, который проходит постоянную статиновую терапию и для которого требуется понижающая уровень триглицеридов терапия, при этом способ содержит идентификацию пациента, который проходит постоянную статиновую терапию и для которого требуется понижающая уровень триглицеридов терапия, введение пациенту фармацевтически приемлемой композиции, включающей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г EPA в сутки (например, EPA с высоким уровнем очистки), где после введения композиции пациенту, у пациента проявляется клинически значимое снижение уровня триглицеридов натощак по сравнению с контролем. В контексте данного документа термин "клинически значимое снижение уровня триглицеридов натощак" означает снижение уровней триглицеридов в степени, соответствующей снижению риска сердечно-сосудистой патологии. Как правило, каждое снижение уровня триглицеридов на 10 мг/дл приводит к на 1,6% более низкому риску смерти, инфаркта миокарда и рецидивного острого коронарного синдрома. Например, Miller et al., Impact of triglyceride level beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. JACC Vol. 51, No. 7 (2008), включенный в данный документ путем ссылки. Вследствие этого, в одном варианте осуществления "клинически значимое снижение уровня триглицеридов натощак" означает снижение на 10 мг/дл. В контексте данного документа термин "регулирования уровня ЛПНП" означает отсутствие клинически значимых побочных изменений уровней ЛПНП во время терапии.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу понижения уровня триглицеридов у пациента, проходящего постоянную статиновую терапию, имеющего начальный уровень триглицеридов натощак от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, при этом способ включает введение пациенту фармацевтической композиции, включающей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г EPA (например, EPA с высоким уровнем очистки), где после введения композиции пациенту ежедневно в течение приблизительно 12 недель уровень триглицеридов натощак у пациента имеет по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 75% более низкое значение, чем у контрольного пациента, проходящего постоянную статиновую терапию без сопутствующей EPA с высоким уровнем очистки в течение приблизительно 12 недель, где начальный уровень триглицеридов натощак у контрольного пациента также составляет от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. Термин "постоянная статиновая терапия" в данном документе означает, что исследуемые пациент, группа пациентов, контрольный пациент или контрольная группа пациентов получали постоянную ежедневную дозу статина (например, аторвастатин, розувастатин или симвастатин) в течение по меньшей мере 4 недель перед начальным измерением уровня триглицеридов натощак ("испытательный период"). Например, пациент или контрольный пациент, проходящий постоянную статиновую терапию, будет получать на постоянной основе ежедневно (т.е. одинаковая доза каждый день) дозу статина в течение по меньшей мере 4 недель непосредственно перед измерением начального уровня триглицерида натощак. В одном варианте осуществления ХС-ЛПНП пациента и контрольного пациента поддерживается между приблизительно 40 мг/дл и приблизительно 100 мг/дл во время испытательного периода. Затем пациент и контрольный пациент продолжают получать постоянную дозу статина в течение 12-недельного периода после начала.

В одном варианте осуществления статин вводится пациенту и контрольному пациенту в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 5 мг до от приблизительно 200 мг или от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг, например, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 9 мг или приблизительно 10 мг; приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 55 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 65 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 475 мг или приблизительно 500 мг. В еще одном варианте осуществления начальный уровень ХС-ЛПНП у пациента (и при желании у контрольного пациента) имеет высокое значение, несмотря на постоянную статиновую терапию, от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 100 мг/дл. В еще одном варианте осуществления пациент и/или контрольный пациент имеет индекс массы тела (ИМТ или средний ИМТ) не больше чем приблизительно 45 кг/м².

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровня триглицеридов в группе пациентов, проходящих постоянную статиновую терапию, имеющих средний начальный уровень триглицеридов натощак от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, при этом способ включает введение членам группы пациентов фармацевтической композиции, включающей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г в сутки EPA с высоким уровнем очистки, где после введения композиции членам группы пациентов ежедневно в течение периода приблизительно 12 недель у группы пациентов проявляется по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак, чем у контрольной группы пациентов, подвергающихся постоянной статиновой терапии без сопутствующей EPA с высоким уровнем очистки в течение приблизительно 12 недель, где средний начальный уровень триглицеридов натощак у контрольной группы пациентов также составляет от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. В родственном варианте осуществления постоянной статиновой терапии будет достаточно, если средний уровень холестерина-ЛПНП у группы пациентов составляет приблизительно по меньшей мере приблизительно 40 мг/дл и не больше чем приблизительно 100 мг/дл в течение 4 недель непосредственно перед начальным измерением уровня триглицеридов натощак.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровня триглицеридов у группы пациентов, проходящих постоянную статиновую терапию и имеющих средний начальный уровень триглицеридов натощак от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, при этом способ включает введение членам группы пациентов фармацевтической композиции, включающей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г EPA с высоким уровнем очистки, где после введения композиции членам группы пациентов ежедневно в течение приблизительно 12 недель у группы пациентов проявляется (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак по сравнению с контрольной группой пациентов, подверженных постоянной статиновой терапии без сопутствующей EPA с высоким уровнем очистки в течение приблизительно 12 недель, и (b) отсутствие повышения средних уровней ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с начальным, где средний начальный уровень триглицеридов натощак у контрольного пациента также составляет от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровня триглицеридов у пациента, проходящего постоянную статиновую терапию и имеющего средний начальный уровень триглицеридов натощак от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, при этом способ включа