Борсодержащие малые молекулы

Борсодержащие малые молекулы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 60/654,060 с приоритетом от 16 февраля 2005, которая приведена в качестве ссылки в своем полном объеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Инфекции ногтей и копыт, известные как ногтевые и/или околоногтевые инфекции, представляет собой серьезную проблему в дерматологии. Эти ногтевые и/или околоногтевые инфекции могут вызываться возбудителями, такими как грибки, вирусы, дрожжи, бактерии и паразиты. Онихомикоз является примером таких ногтевых и/или околоногтевых инфекций и вызывается, по меньшей мере, одним грибком. Современное лечение ногтевых и/или околоногтевых инфекций, в основном, делится на три категории: системное введение лекарства; хирургическое удаление целого ногтя или копыта или их части с последующим местным лечением подвергнутой такому действию ткани; или местное применение общепринятых кремов, примочек, гелей или растворов, часто включающее использование бандажей для удержания этих лекарственных форм в области ногтя или копыта. Все эти подходы обладают существенными недостатками. Последующая дискуссия посвящена, в частности, недостаткам, связанным с современным лечением ногтевых и/или околоногтевых грибковых инфекций.

Для получения терапевтического эффекта в ногтевом ложе часто необходимо долговременное системное (оральное) введение противогрибкового средства. Например, при оральном лечении противогрибковым соединением кетоконозолом, как правило, требуется прием от 200 до 400 мг в день в течение 6 месяцев до получения сколько-нибудь значительной терапевтической отдачи. Такая долговременная системная терапия с высокими дозами может приводить к существенным побочным эффектам. Сообщалось, например, что кетоконозол оказывает токсический эффект на печень и приводит к уменьшению уровней тестостерона в крови вследствие неблагоприятного воздействия на яички. При такой долговременной терапии согласие пациента является проблематичным, особенно в случаях, приводящих к серьезным побочным эффектам. Более того, этот тип оральной терапии не подходит для лечения лошадей или других жвачных животных, страдающих грибковой инфекцией копыт. Соответственно, риски, связанные с парентеральными лечениями, создают серьезные препятствия для их применения и сильное несогласие пациентов.

Хирургическое удаление всего ногтя или его части и последующее местное лечение также имеют серьезные недостатки. Боль и дискомфорт, связанные с хирургическим вмешательством, и нежелательный внешний вид ногтя и ногтевого ложа представляют значительные проблемы, особенно для женщин или для больных с повышенной чувствительностью к физическому состоянию. Как правило, такой тип лечения не подходит для жвачных животных, таких как лошади.

Применение местной терапии также имеет значительные проблемы. Лекарственные формы для местного применения, такие как кремы, примочки, гели и т.д. не могут удерживать лекарственное средство в тесном контакте с инфицированным участком в течение терапевтически эффективного промежутка времени. В целях увеличения абсорбции фармацевтического средства для удержания резервуара с лекарством на месте были использованы бандажи. Однако бандажи являются толстыми, неудобными, создающими затруднения и, как правило, пациенты неохотно на них соглашаются.

Также были разработаны противогрибковые растворы для местного применения, образующие гидрофильные и гидрофобные пленки. Такие лекарственные формы обеспечивают улучшенный контакт между лекарственным средством и ногтем, однако пленки являются неокклюзивнымими. Разработки для местного лечения грибковых инфекций направлены, в основном, на доставку лекарственного средства к участку назначения (инфицированное ногтевое ложе) путем диффузии вокруг или через ноготь.

По химическому составу и проницаемости ноготь ближе к волосу, чем к роговому слою. Азот является основным компонентом ногтя, что свидетельствует о белковой природе ногтя. Общее содержание липидов зрелого ногтя составляет 0,1-1,0%, в то время как в роговом слое липиды составляют примерно 10% масса/масса. Ноготь в 100-200 раз толще рогового слоя и имеет очень высокие сродство и способность связывать и удерживать противогрибковые лекарственные средства. Следовательно, крайне незначительное количество лекарственного средства проникает, если вообще проникает, через ноготь для того, чтобы достичь целевого участка. По этим причинам местное лечение грибковых инфекций, как правило, является неэффективным.

Соединения, известные как усилители проникновения или проницаемости, хорошо известны в данной области как вещества, усиливающие проницаемость кожи или других оболочек организма для фармакологически активных веществ. Увеличенная проницаемость позволяет увеличить скорость, с которой лекарственное средство проникает через кожу и попадает в русло крови. Усилители проницаемости успешно применяются для преодоления непроходимости фармацевтических средств через кожу. Однако тонкий слой эпидермиса кожи, состоящий от 10 до 15 клеток в толщину и в норме образующийся клетками, перемещающимися к поверхности кожи из базального слоя, является более проницаемым, чем ногти. Более того, не доказано, что известные усилители проницаемости способствуют движению лекарств через ногтевую ткань.

Было показано, что противомикробные композиции для контроля бактериальных и грибковых инфекций, содержащие хелаты металлов 8-гидроксихинолин и алкилбензолсульфоновая кислоту, являются эффективными благодаря увеличенной способности олеофильных групп проникать сквозь липоидные слои микроклеток. Соединения, однако, фактически не увеличивают возможность переноса фармацевтически активных противогрибковых веществ через ороговевший слой или роговой слой кожи. U.S. Pat. No. 4602011, West et al., Jul. 22, 1986; U.S. Pat. No. 4766113, West et al., Aug. 23, 1988.

Таким образом, в рассматриваемой области существует потребность в соединениях, которые могут эффективно проникать через ноготь. Кроме того, в данной области существует потребность в соединениях, эффективных при лечении ногтевых и/или околоногтевых инфекций. Эти и другие задачи рассматриваются в настоящем изобретении.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте, изобретение предоставляет соединение, имеющее структуру согласно Формуле I:

где B представляет собой бор. R^1a выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. М1 выбран из кислорода, серы и NR^2a. R^2a выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J1 выбран из (CR^3aR^4a)_n1 и CR^5a. R^3a, R^4a, и R^5a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH₂, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n1 представляет собой целое число от 0 до 2. W1 выбран из C=O (карбонил), (CR^6aR^7a)_m1 и CR^8a. R^6a, R^7a, и R^8a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH₂, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m1 представляет собой целое число 0 и 1. A1 выбран из CR^9a и N. D1 выбран из CR^10a и N. E1 выбран из CR^11a и N. G1 выбран из CR^12a и N. R^9a, R^10a, R^11a и R^12a независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH₂, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A1 + D1 + E1 + G1) представляет собой целое число от 0 до 3. Один из R^3a, R^4a и R^5a, и один из R^6a, R^7a и R^8a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R^3a и R^4a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R^6a и R^7a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R^9a и R^10a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R^10a и R^11a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R^11a и R^12a, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. Предложенный аспект изобретения требует соблюдения условия, согласно которому когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CR^3aR^4a)_n1, где n1 является 0, J1 представляет собой (CR^6aR^7a)_m1, где m1 является 1, A1 является CR^9a, D1 является CR^10a, E1 является CR^11a, G1 является CR^12a, затем R^9a не является галогеном, метилом, этилом, или необязательно связанным с R^10a с образованием фенильного кольца; R^10a не является незамещенным фенокси, C(CH₃)₃, галогеном, CF₃, метокси, этокси, или необязательно связанным с R^9a с образованием фенильного кольца; R^11a не является галогеном, или необязательно связанным с R^10a с образованием фенильного кольца; и R^12a не является галогеном. Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CR^3aR^4a)_n1, где n1 является 0, J1 представляет собой (CR^6aR^7a)_m1, где m1 является 1, A1 является CR^9a, D1 является CR^10a, E1 является CR^11a, G1 является CR^12a, затем ни R^6a, ни R^7a не являются галофенилом. Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, W1 представляет собой (CR^3aR^4a)_n1, где n1 является 0, J1 представляет собой (CR^6aR^7a)_m1, где m1 является 1, A1 является CR^9a, D1 является CR^10a, E1 является CR^11a, G1 является CR^12a, и R^9a, R^10a и R^11a представляют собой H, затем R^6a, R^7a и R^12a не являются H. Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, где n1 является 1, J1 представляет собой (CR^6aR^7a)_m1, где m1 является 0, A1 является CR^9a, D1 является CR^10a, E1 является CR^11a, G1 является CR^12a, R^9a является H, R^10a является H, R^11a является H, R^6a является H, R^7a является H, R^12a является H, затем W1 не является C=O (карбонил). Предложенный аспект изобретения имеет дополнительное условие, что когда М1 является кислородом, W1 является CR^5a, J1 является CR^8a, A1 является CR^9a, D1 является CR^10a, E1 является CR^11a, G1 является CR^12a, R^6a, R^7a, R^9a, R^10a, R^11a и R^12a являются H, затем R^5a и R^8a, вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенильное кольцо.

В другом аспекте, изобретение предоставляет фармацевтический препарат, включающий (a) фармацевтически приемлемый наполнитель; и (b) соединение, имеющее структуру согласно Формуле II:

где B представляет собой бор. R^1b выбран из отрицательного заряда, солевого противоиона, H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. M2 выбран из кислорода, серы и NR^2b. R^2b выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. J2 является (CR^3bR^4b)_n2 и CR^5b. R^3b, R^4b, и R^5b независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH₂, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс n2 представляет собой целое число от 0 до 2. W2 выбран из C=O (карбонил), (CR^6bR^7b)_m2 и CR^8b. R^6b, R^7b, и R^8b независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH₂, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Индекс m2 представляет собой целое число из 0 и 1. A2 выбран из CR^9b и N. D2 выбран из CR^10b и N. E2 выбран из CR^11b и N. G2 выбран из CR^12b и N. R^9b, R^10b, R^11b и R^12b независимо друг от друга выбраны из H, OH, NH₂, SH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. Комбинация азотов (A2+D2+E2+G2) представляет собой целое число от 0 до 3. Один из R^3b, R^4b и R^5b, и один из R^6b, R^7b и R^8b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R^3b и R^4b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R^6b и R^7b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R^9b и R^10b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R^10b и R^11b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца. R^11b и R^12b, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно соединены с образованием 4-7-членного кольца.

В другом аспекте, изобретение предоставляет способ уничтожения микроорганизма, включающий контактирование микроорганизма с терапевтически эффективным количеством соединения, по изобретению.

В другом аспекте, изобретение предоставляет способ ингибирования роста микроорганизма, включающий контактирование микроорганизма с терапевтически эффективным количеством соединения, по изобретению.

В другом аспекте, изобретение предоставляет способ лечения инфекции у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.

В другом аспекте, изобретение предоставляет способ профилактики инфекции у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.

В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения системной инфекция или ногтевой или околоногтевой инфекция у человека, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.

В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения онихомикоза у человека, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения, по изобретению.

В другом аспекте, изобретение относится к способу получения соединения, по изобретению.

В другом аспекте изобретение относится к способу передачи соединения от дорсального слоя ногтевой пластинки к ногтевому ложу. Способ включает контактирование вышеуказанной клетки с соединением, способным к проникновению через ногтевую пластинку, при условиях, существенных для проникновения через указанную ногтевую пластинку, и тем самым доставляя соединение. Молекулярная масса соединения составляет от около 100 до около 200 Да. Соединение также имеет значение log P от около 1,0 до около 2,6. Водорастворимость соединения составляет от около 0,1 мг/мл до 1,0 г/мл насыщенной октанолом воды.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ.1 представляет собой таблицу данных о минимальных ингибирующих концентрациях (MIC) CBO в отношении различных грибков.

ФИГ.2A демонстрирует минимальные ингибирующие концентрации (MIC) для C10, циклопирокса, тербинафина, флуконазола и итраконазола (лекарственные средства для сравнения) в отношении 19 проверенных штаммов грибов.

ФИГ.2B демонстрирует минимальные ингибирующие концентрации (MIC) для C10, циклопирокса, тербинафина, флуконазола и итраконазола (лекарственные средства для сравнения) в отношении 2 проверенных штаммов грибов.

ФИГ.3 демонстрирует сравнение нормированного С10 и эквивалента циклопирокса в каждой части образцов ногтевой пластинки после 14-дневной обработки.

ФИГ.4 демонстрирует сравнение нормированного С10 и эквивалента циклопирокса в поддерживающих образцы подложках из ватного тампона после 14-дневной обработки.

ФИГ.5 демонстрирует результаты плацебо для С10 (50:50 пропиленгликоль и этилацетат), снятые по дням в течение пяти дней. Наблюдали рост всего газона организма T. rubrum.

ФИГ.6 демонстрирует результаты для аликвоты 40 мкл/см² 10% масса/объем раствора С10, снятые по дням в течение пяти дней. Зоны ингибирования (в порядке точек, показанных на фигуре) в 100%, 67%, 46%, 57%, 38% и 71% наблюдали для роста T. rubrum. Зеленая стрелка показывает размер зоны ингибирования.

ФИГ.7 демонстрирует результаты аликвоты 40 мкл/см² 10% масса/объем раствора С10, снятые по дням в течение пяти дней. Зоны ингибирования (в порядке точек, показанных на фигуре) в 74%, 86%, 100%, 82%, 100% и 84% наблюдали для роста T. rubrum.

ФИГ.8 демонстрирует результаты аликвоты 40 мкл/см² 8% циклопирокса масса/масса в коммерческом лаке, снятые по дням в течение пяти дней. Никаких зон ингибирования не наблюдалось; рост всего газона организма T. rubrum.

ФИГ.9 демонстрирует результаты аликвоты 40 мкл/см² 5% аморолфина масса/объем в коммерческом лаке, снятые по дням в течение пяти дней. Никаких зон ингибирования не наблюдалось; рост всего газона организма T. rubrum.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Определения и сокращения

Используемые здесь сокращения, как правило, имеют их общепринятое значение в области химии и биологии.

«Соединение по изобретению», как применяют здесь, относится к обсуждаемым здесь соединениям, фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам этого соединения.

MIC, или минимальная ингибирующая концентрация, - это концентрация, при которой соединение более чем на 90% останавливает клеточный рост, по сравнению с необработанным контролем.

Где замещающие группы обозначены их общепринятыми химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые образуются от написания структуры справа налево, например, -CH₂O- подразумевает также прочтение -OCH₂-.

Термин «поли», как применяют здесь, означает по меньшей мере 2. Например, поливалентный ион металла – это ион с валентностью не менее 2.

«Часть» относится к радикалу молекулы, который присоединяется к другой части.

Символ ~~~~, в случае использования в качестве соединения или обозначения перпендикуляра к соединению, показывает точку, в которой демонстрируемая часть присоединяется к остатку молекулы.

Термин «алкил», сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано особо, прямую или разветвленную цепь, или циклический углеводородный радикал, или их комбинацию, который может быть полностью насыщенным, моно- или полиненасыщенным и может включать ди- и мультивалентные радикалы, имеющие обозначенное число атомов углерода (т.е. C₁-C₁₀ означает от одного до десяти углеродов). Примеры насыщенных углеводородных радикалов без ограничения включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила, и подобных. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, имеющую одну или более двойных связей или тройных связей. Ненасыщенные алкилные группы в качестве неограничивающих примеров включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, и более высокие гомологи и изомеры. Термин «алкил», если не указано особо, подразумевает также включение тех производных алкила, которые определены более подробно ниже, такой как «гетероалкил». Алкилные группы, которые ограничены углеводородными группами, называются «гомоалкилом».

Термин «алкилен» сам по себе или как часть другого заместителя означает дивалентный радикал, полученный из алкана, в качестве неограничивающего примера, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, и также включает группы, описанные ниже как «гетероалкилен». Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа состоит от 1 до 24 атомов углерода, те группы, которые имеют 10 или менее атомов углерода, являются предпочтительными по настоящему изобретению. «Низший алкил» или «низший алкилен» представляет собой более короткую алкильную или алкиленовую группу, как правило имеющую восемь или менее атомов углерода.

Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) используются в их общепринятом смысле, и относятся к алкильным группам, присоединенным к остатку молекулы через атом кислорода, аминогруппу, или атом серы, соответственно.

Термин «гетероалкил», сам по себе или в сочетании с другими терминами, означает, если не указано особо, устойчивую прямую или разветвленную цепь, или циклический углеводородный радикал, или их комбинацию, состоящую из фиксированного числа атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома. В типичном варианте осуществления, гетероатомы могут быть выбраны из группы, состоящей из B, O, N и S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероатом(ы) B, O, N и S могут быть помещены в любую внутреннюю позицию гетероалкильной группы или в позицию, в которой алкильная группа присоединена к остатку молекулы. Неограничивающие примеры включают -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. До двух гетероатомов могут быть последовательными, например, -CH₂-NH-OCH₃. Аналогично, термин «гетероалкилен», сам по себе или как часть другого заместителя, означает дивалентный радикал, полученный из гетероалкила, в качестве неограничивающих примеров -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-. Для гетероалкиленовых групп гетероатом может также занимать одно из, либо оба окончания цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и подобные). Более того, для связывающих групп алкилена и гетероалкилена не подразумевается никакой ориентации связывающей группы в направлении, в котором написана формула связывающей группы. Например, формула -C(O)₂R'- представляет как -C(O)₂R'-, так и –R’C(O)₂-.

Термины «циклоалкил» и «гетероциклоалкил», сами по себе или в сочетании с другими терминами, представляют, если не указано особо, циклические варианты «алкила» и «гетероалкила», соответственно. Кроме того, для гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остатку молекулы. Циклоалкил в качестве неограничивающих примеров включает циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и подобные. Гетероциклоалкил в качестве неограничивающих примеров включает 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и подобные.

Термины «гало» или «галоген», сами по себе или как часть других заместителей, означают, если не указано особо, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, термины, такие как «галоалкил», подразумевают включение моногалоалкила и полигалоалкила. Например, термин «гало(C₁-C₄)алкил» означает включение в качестве неограничивающих примеров трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и подобные.

Термин «арил» означает, если не указано особо, полиненасыщенный ароматический заместитель, который может быть единичным кольцом или множественными кольцами (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые объединены вместе и связаны ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов. В типичном варианте осуществления, гетероатом выбран из B, N, O, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизирован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3- пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил, и 6-хинолил. Заместители для каждой из отмеченных выше систем арильных и гетероарильных колец выбраны из группы подходящих заместителей, описанных ниже.

Для краткости, термин «арил», когда используется в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил), включает как арильные, так и гетероарильные кольца, как определено выше. Таким образом, термин «арилалкил» подразумевает включение тех радикалов, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и подобные), включая те алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) замещен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и подобные).

Каждый из вышеприведенных терминов (например, «алкил», «гетероалкил», «арил» и «гетероарил») подразумевают включение как замещенных, так и незамещенных форм указанных радикалов. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов предоставлены ниже.

Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая те группы, которые часто называются как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, и гетероциклоалкенил) называются, как правило, «заместителями алкильных групп», и они могут быть одной или более из разнообразия групп, без ограничения выбранных из: -OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -галоген, -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR’R", -NR″C(O)R', -NR' -C(O)NR″R”’, -NR″C(O)₂R’, -NR-C(NR'R"R”’)=NR"", -NR-C(NR’R")=NR”’, -S(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)₂NR’R", -NRSO₂R’, -CN и -NO₂ в числовом диапазоне от нуля до (2m’+l), где m’ представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. Каждый из R’, R″, R”’ и R″″, предпочтительно независимо, относится к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному арилу, например, арилу, замещенному 1-3 галогенами, замещенному или незамещенному алкилу, алкокси или тиоалкокси группам или арилалкилным группам. Когда соединение по изобретению включает более чем одну группу R, например, каждая из групп R независимо отобрана, как - каждый R ', R", R'" и R"" группы, когда больше чем одна из этих групп присутствует. Когда R' и R" присоединены к тому же атому азота, они могут быть комбинированы с атомом азота с образованием 5-, 6-, или 7-членного кольца. Например, -NR’R″ подразумевает включение в качестве неограничивающих примеров 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из вышеприведенной дискуссии о заместителях, специалисту в данной области понятно, что термин «алкил» подразумевает включение групп, содержащих атомы углерода, связанные с группами, отличными от групп водорода, такими как галоалкил (например, -CF₃ и -CH₂CF₃) и ацил (например, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃, и подобные).

Аналогично заместителям, описанным для алкильных радикалов, заместители для арильных и гетероарильных групп, как правило, называются «заместители арильных групп». Заместители выбраны из, например: галогена, -OR', =О, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -галоген, -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR’R", -NR″C(O)R', -NR'-C(O)NR″R”’, -NR″C(O)₂R’, -NR-C(NR'R"R”’)=NR"", -NR-C(NR’R")=NR”’, -S(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)₂NR’R", -NRSO₂R’, -CN и -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, фтор(C₁-C₄)алкокси, и фтор(C₁-C₄)алкил, в диапазоне чисел от нуля до общего числа свободных валентностей системы ароматического кольца; и где R’, R″, R”’ и R″″, предпочтительно независимо, выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение по изобретению включает более чем одну R группу, например, каждая из групп R независимо отобрана, как - каждый R', R", R'" и R"" группы, когда больше чем одна из этих групп присутствует.

Два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно замещены заместителем с формулой -T-C(O)-(CRR’)_q-U-, где T и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR’- или простую связь, и q является целым числом от 0 до 3. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно замещены заместителем с формулой -A-(CH₂)_r-B-, где A и B независимо представляют собой –CRR’-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR’- или простую связь, и r является целым числом от 1 до 4. Одна из простых связей так образованного нового кольца может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем с формулой -(CRR')_s-X-(CR"R”’)_d-, где s и d независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X является -О-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или-S(O)₂NR’-. Заместители R, R’, R" и R”’ предпочтительно независимо выбраны из водорода или замещенного или незамещенного (C₁-C₆)алкила.

«Кольцо», как применяют здесь, означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещеный гетероарил. Кольцо включает сконденсированные фрагменты. Число атомов в кольце, как правило, определяется числом членов в кольце. Например, «5-7 членное кольцо» означает, что в окружающей конфигурации находится от 5 до 7 атомов. Кольцо необязательно включает гетероатом. Таким образом, термин «5-7-членное кольцо» включает, например, пиридинил и пиперидинил. Термин «кольцо» дополнительно включает кольцевую систему, содержащую более чем одно «кольцо», где каждое «кольцо» является независимо определенным, как выше.

Как применяют здесь, термин «гетероатом» включает атомы, отличные от углерода (C) и водорода (H). Примеры включают кислород (O), азот (N) серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (A1) и бор (B).

Символ «R» является общепринятым сокращением, которое представляет замещающую группу, которая выбрана из групп замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила.

Под «эффективным» количеством лекарственного средства, состава, или проникающего вещества подразумевается количество действующего вещества, достаточное для обеспечения желаемого локального или системного эффекта. «Эффективное для местного применения», «эффективное для косметического применения», «фармацевтически эффективное» или «терапевтически эффективное» количество относится к количеству лекарственного средства, необходимое для достижения желаемого терапевтического результата.

«Эффективное для местного применения» относится к веществу, которое в случае применения на коже, ногте, волосах, когте или копыте дает желаемый фармакологический результат, или местно на участке применения, или системно как результат трансдермального пассажа активного ингредиента в веществе.

«Эффективное для косметического применения» относится к веществу, которое в случае применения на коже, ногте, волосах, когте или копыте дает желаемый косметический результат местно на участке применения активного ингредиента в веществе.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» подразумевает включение солевых соединений по изобретению, которые изготавливаются из относительно нетоксичных кислот или оснований, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединениях, описанных здесь. Когда соединения, по настоящему изобретению, содержат сравнительно кислые функциональные группы, основные добавочные соли могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимого основания, либо чистого, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основных добавочных солей включают натрий, калий, кальций, аммоний, органический амино, или соль магния, или аналогичную соль. Когда соединения по настоящему изобретению содержат сравнительно основные функциональные группы, кислые добавочные соли могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимой кислоты, либо чистой, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислых добавочных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, наподобие соляной, бромистоводородной, азотной, угольной, моногидроугольной, фосфорной, моногидрофосфорной, дигидрофосфорной, серной, моногидросерной, иодистоводородной или фосфорной кислот и подобных, равно как соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, наподобие уксусной, пропионовой, изомасляной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, пробковой, фумаровой, молочной, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, p-толилсульфоновой, лимонной, виннокаменной, метансульфоновой и подобных. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и подобных, и соли органических кислот наподобие глюкуроновой или галактуроновой кислот и подобных (см., например, Berge et al., «Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют преобразовывать соединения либо в основные, либо в кислые добавочные соли.

Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируются путем контактирования соли с основанием или кислотой и отделения исходного соединения общепринятым способом. Соединения в исходной форме отличаются от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.

В дополнение к солевым формам, настоящее изобретение предоставляет соединения, которые находятся