PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы

Патент 2607045

Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы (патент 2607045)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы

Иллюстрации

Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы (патент 2607045)
Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы (патент 2607045)
Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы (патент 2607045)
Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы (патент 2607045)
Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), композициям, содержащим такие соединения; применению таких соединений в терапии для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых предполагается активность калликреина плазмы; и способам лечения пациентов с помощью таких соединений; где R1 выбирают из Н, алкила, -СОалкила, -СОарила, -СОгетероарила, -(СН2)аОН, -(СН2)bCOOR10, -(СН2)cCONH2, -SO2алкила, -SО2арила, -SO2(СН2)hR13, -СО(СН2)iR14, -СОциклоалкила, -COCH=CHR15, -СО(СН2)jNHCO(СН2)kR16 и -CONR17R18; R2 выбирают из Н и алкила; R3 выбирают из алкила, -(СН2)dарила, -(СН2)егетероарила, (СН2)fциклоалкила, -СН(циклоалкила)2 и -(СН2)lарил-O-(СН2)m-арила; R4 и R6 независимо выбирают из Н и алкила; R5 выбирают из Н и ОН; или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры; R7 выбран из Н и галогена; R8 выбран из Н, алкила, галогена и CF3; R9 представляет собой арил или гетероарил; R10 представляет собой Н или алкил; а, b, с, d, е, f, g, h, i, j, l и m независимо представляют собой 1, 2 или 3; k равно 0, 1, 2 или 3; *1 и *2 обозначает хиральные центры. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил., 15 табл., 201 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к бензиламиновым производным и к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к применению таких производных.

Уровень техники

Бензиламиновые производные по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы калликреина плазмы и имеют ряд терапевтических применений, в частности, при лечении повышенной проницаемости ретинальных сосудов, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.

Калликреин плазмы представляет собой трипсиноподобную серинпротеазу, которая может высвобождать кинины из кининогенов (смотри K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p. 234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; и D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Она представляет собой главный элемент внутреннего каскада коагуляции крови, хотя ее роль в этом каскаде не включает высвобождения брадикинина или ферментативного расщепления. Прекалликреин плазмы кодируется отдельным геном и синтезируется в печени. Он секретируется гепатоцитами как неактивный прекалликреин плазмы, который циркулирует в плазме как гетеродимерный комплекс, связанный с высокомолекулярным кининогеном, который активируется с получением активного калликреина плазмы. Кинины являются сильнодействующими медиаторами воспаления, которые действуют посредством рецепторов, связанных с белком G, и антагонисты кининов (такие как антагонисты брадикинина) изучались ранее в качестве сильнодействующих терапевтических агентов для лечения ряда расстройств (F. Marceau and D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).

Калликреин плазмы, как считается, играет роль при ряде воспалительных расстройств. Главный ингибитор калликреина плазмы представляет собой ингибитор эстеразы C1 серпин. Пациенты, которые имеют генетический дефицит ингибитора эстеразы C1, страдают наследственным ангионевротическим отеком (HAE), который приводит к перемежающемуся отеку лица, рук, гортани, желудочно-кишечного тракта и гениталий. Волдыри, образующиеся во время обострений, содержат высокие уровни калликреина плазмы, который расщепляет высокомолекулярный кининоген, высвобождая брадикинин, приводящий к увеличению проницаемости сосудов. Лечение с помощью ингибитора калликреина плазмы в виде большого белка, как показано, эффективно излечивает HAE, предотвращая высвобождение брадикинина, который вызывает увеличение проницаемости сосудов (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p 1187-99).

Система калликреин плазмы - кинин присутствует при аномально высоких уровнях у пациентов с запущенным диабетическим макулярным отеком. Недавно опубликовано, что калликреин плазмы вносит вклад в дисфункции ретинальных сосудов у диабетических крыс (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p. 1590-98). Кроме того, введение ингибитора калликреина плазмы ASP-440 облегчает как повышенную проницаемость ретинальных сосудов, так и аномалии ретинального кровотока у диабетических крыс. По этой причине ингибитор калликреина плазмы должен найти применение в качестве лечения для уменьшения повышенной проницаемости ретинальных сосудов, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.

Синтетические и низкомолекулярные ингибиторы калликреина плазмы описаны ранее, например, Garrett et al. ("Peptide aldehyde...." J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Gricsbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO 03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D.M. Evans et al. (Immune pharmacology, 32, p 115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO 95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Stiirzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, pl929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, pl079-1090 (1993)), W.B. Young et al ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, p2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, p 1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO 08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO 08/016883) и Brandl et al. ("N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein" WO 2012/017020). Также, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors" WO 2012/004678) описывают циклизованные пептидные аналоги, которые представляют собой ингибиторы плазмина и калликреина плазмы человека.

К настоящему времени никаких низкомолекулярных синтетических ингибиторов калликреина плазмы не одобрено для медицинских применений. Молекулы, описанные в литературе, страдают от таких ограничений как плохая селективность по отношению к родственным ферментам, таким как KLK1, тромбин и другие серинпротеазы, и плохой пероральной доступностью. Ингибиторы калликреина плазмы в виде больших белков дают риски анафилактических реакций, как сообщалось относительно экаллантида. Таким образом, продолжает существовать необходимость в соединениях, которые селективно ингибируют калликреин плазмы, которые не вызывают анафилактического воздействия и которые являются перорально доступными. Кроме того, молекулы, известные из литературы, отличаются сильно полярными и ионизуемыми гуанидиновыми или амидиновыми функциональными группами. Хорошо известно, что такие функциональные группы могут накладывать ограничения на кишечную проницаемость и, по этой причине, на пероральную доступность.

Другие осложнения диабета, такие как кровоизлияние в мозг, нефропатия, кардиомиопатия и невропатия, все они связываются с калликреином плазмы, также могут рассматриваться в качестве мишеней для ингибитора калликреина плазмы.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к ряду бензиламинов, которые представляют собой ингибиторы калликреина плазмы. Эти соединения демонстрируют хорошую селективность относительно калликреина плазмы и являются потенциально пригодными для использования при лечении ослабления остроты зрения, диабетической ретинопатии, макулярного отека, наследственного ангионевротического отека, диабета, панкреатита, кровоизлияния в мозг, нефропатии, кардиомиопатии, невропатии, воспалительного заболевания желудка, артрита, воспаления, септического шока, пониженного кровяного давления, рака, синдрома расстройства дыхания у взрослых, генерализованного тромбогеморрагического синдрома, операции в условиях искусственного кровообращения и кровотечения после хирургической операции. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям ингибиторов, к применению композиций в качестве терапевтических агентов и к способам лечения с использованием этих композиций.

В одном из аспектов, настоящее изобретение предлагает соединения формулы I

,

где:

R1 выбирают из H, алкила, -COалкила, -COарила, -COгетероарила, -CO2алкила, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2алкила, -SO2арила, -SO2(CH2)hR13, -CO(CH2)iR14, -COциклоалкила, -COCH=CHR15, -CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16 и -CONR17R18;

R2 выбирают из H и алкила;

R3 выбирают из H, алкила, -(CH2)dарила, -(CH2)eгетероарила, -(CH2)fциклоалкила, -(CH2)gгетероциклоалкила, -CH(циклоалкила)2, -CH(гетероциклоалкила)2 и -(CH2)lарил-O-(CH2)m-арила;

R4 и R6 независимо выбирают из H и алкила;

R5 выбирают из H, алкила, алкокси и OH;

или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры;

R7 и R8 независимо выбирают из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF3;

R9 представляет собой арил или гетероарил;

R10 представляет собой H или алкил;

a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, l и m независимо представляют собой 1, 2 или 3;

k представляет собой 0, 1, 2 или 3;

*1 и *2 обозначает хиральные центры;

алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, имеющий самое большее 10 атомов углерода (C1-C10) или разветвленный насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода (C3-C10); алкил может быть необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;

циклоалкил представляет собой моно- или бициклический насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода; циклоалкил может необязательно быть конденсированным с арильной группой; или циклоалкил представляет собой адамантил;

гетероциклоалкил представляет собой C-связанное или N-связанное 3- 10-членное насыщенное моно- или бициклическое кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо содержит, когда это возможно, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, NR11 и O;

алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 1 и 6 атомами углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 3 и 6 атомами углерода (C3-C6); алкокси может необязательно быть замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;

арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил может быть необязательно замещенным самое большее 5 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12;

гетероарил представляет собой 5-, 6-, 9- или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, когда это возможно, 1, 2 или 3 элемента кольца, независимо выбранных из N, NR11, S и O; гетероарил может быть необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3, NR11R12 и NHR19;

R11 и R12 независимо выбирают из H и алкила;

R13 представляет собой арил или гетероарил;

R14 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

R15 представляет собой H, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

R16 представляет собой H, арил или гетероарил;

R17 представляет собой H, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил;

R18 представляет собой -(CH2)mR21, где m равно 0, 1, 2 или 3, и R21 представляет собой H, арил или гетероарил;

R19 представляет собой -COалкил, -COарил или -COгетероарил;

и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает пролекарство соединения формулы (I), как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение предлагает N-оксид соединения формулы (I), как определено в настоящем документе, или его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.

Будет понятно, что определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например, гидратированной форме, а также в виде несольватированных форм. Необходимо понять, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы.

В одном из аспектов настоящее изобретение включает подгруппу соединений формулы (I), где:

R1 выбирают из H, алкила, -COалкила, -COарила, -COгетероарила, -CO2алкила, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2алкила и -SO2арила;

R2 выбирают из H и алкила;

R3 выбирают из H, алкила, -(CH2)dарила, -(CH2)eгетероарила, -(CH2)fциклоалкила, -(CH2)gгетероциклоалкила, -CH(циклоалкила)2 и -CH(гетероциклоалкила)2;

R4 и R6 независимо выбирают из H и алкила;

R5 выбирают из H, алкила, алкокси и OH;

или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры;

R7 и R8 независимо выбирают из H, алкила, алкокси, CN и галогена;

R9 представляет собой арил или гетероарил;

R10 представляет собой H или алкил;

a, b, c, d, e, f и g независимо представляют собой 1, 2 или 3;

*1 и *2 обозначает хиральные центры;

алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, имеющий самое большее 10 атомов углерода (C1-C10) или разветвленный насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода (C3-C10); алкил может необязательно быть замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;

циклоалкил представляет собой моно- или бициклический насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода; циклоалкил может необязательно быть конденсированным с арильной группой;

гетероциклоалкил представляет собой C-связанное или N-связанное 3- 10-членное насыщенное моно- или бициклическое кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо содержит, когда это возможно, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, NR11 и O;

алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 1 и 6 атомами углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 3 и 6 атомами углерода (C3-C6); алкокси может необязательно быть замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;

арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил может быть необязательно замещенным самое большее 5 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12;

гетероарил представляет собой 5-, 6-, 9- или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, когда это возможно, 1, 2 или 3 элемента кольца, независимо выбранных из N, NR11, S и O;

гетероарил может быть необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12;

R11 и R12 независимо выбирают из H и алкила;

и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В другом аспекте, настоящее изобретение включает подгруппу соединений формулы (I), где:

R1 выбирают из H, алкила, -COалкила, -COарила, -CO2алкила, -CH2CH2OH, -CH2COOR10, -CH2CONH2, -SO2алкила и -SO2арила;

R2 выбирают из H и алкила;

R3 выбирают из алкила, -CH2арила, -CH2циклоалкила и -CH(циклоалкила)2;

R4 и R6 независимо выбирают из H и алкила;

R5 выбирают из H, алкила и OH;

или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры;

R7 и R8 независимо выбирают из H, F и Cl;

R9 представляет собой арил;

R10 представляет собой H или алкил;

*1 и *2 обозначает хиральные центры;

алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, имеющий самое большее 6 атомов углерода (C1-C6) или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий в пределах между 3 и 6 атомами углерода (C3-C6); алкил может необязательно быть замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;

циклоалкил представляет собой моно- или бициклический насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода;

алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 1 и 6 атомами углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 3 и 6 атомами углерода (C3-C6); алкокси может необязательно быть замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;

арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил может быть необязательно замещенным самое большее 5 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12;

R11 и R12 независимо выбирают из H и алкила;

и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Настоящее изобретение также включает следующие аспекты и их сочетания:

В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из H, алкила, -COалкила, -COарила, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2алкил и -SO2арила.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из H, алкила, -COалкила, -COарила, -(CH2)aOH, -CH2COOR10, -CH2CONH2, -SO2алкила и -SO2арила; где a равно 1 или 2.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из H, -COарила, -COалкила, -CH2COOH, -SO2Ph и -SO2R9.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из H, -COэтила, метила, метилсульфонила, -COфенила, фенилсульфона, -CH2COOH, -CO-изопропила, пропила, -CH2COOR9, -CH2CONH2, -CH2CH2OH и -COнафтила.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из -COалкила и -COфенила.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из H, -COарила, COгетероарила, -COалкила, -CH2COOH, -SO2Ph и -SO2R9.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из -COалкила, COгетероарила и -COарила.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R2 выбирают из H и метила.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R2 представляет собой H.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R3 выбирают из алкила, -(CH2)dарила, -(CH2)fциклоалкила и -CH(циклоалкила)2; где d и f независимо представляют собой 1 или 2.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R3 выбирают из алкила, -CH2арила, -CH2циклоалкила и -CH(циклоалкила)2.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R3 выбирают из -CH2арила, -CH2циклоалкила и -CH(циклоалкила)2.

В одном из аспектов настоящего изобретения R3 выбирают из:

и .

В одном из аспектов настоящего изобретения, R4 выбирают из H и метила.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R4 представляет собой H.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R5 выбирают из H, алкила и OH.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R5 выбирают из H и OH.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R5 представляет собой H.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, связываются с образованием пирролидинового остатка.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, связываются с образованием пиперидинового остатка.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R6 выбирают из H и метила.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R6 представляет собой H.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R7 выбирают из H, метила и галогена.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R7 выбирают из H, F и Cl.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R7 представляет собой H.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R8 выбирают из H, метила и галогена.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R8 выбирают из H, F и Cl.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R8 выбирают из H и F.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R8 представляет собой H.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 представляет собой арил.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 выбирают из фенила и нафтила, где фенил может быть необязательно замещенным самое большее 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12,

В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 представляет собой фенил, где фенил может быть необязательно замещенным самое большее 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена и CF3.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 выбирают из фенила, 1-нафталина, 2,4-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила и 4-этоксифенила.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 выбирают из фенила, гетероарила и нафтила, где фенил может быть необязательно замещенным самое большее 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 выбирают из фенила, 1-нафталина, 3,4-дихлорфенила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 3-фторфенила, 4-трифторметилфенила, пирид-3-ила, пирид-2-ила, пирид-4-ила, бензотиофен-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, индол-3-ила и тиазол-4-ила.

В одном из аспектов настоящего изобретения, R10 представляет собой H или метил.

В одном из аспектов настоящего изобретения, стереохимическая конфигурация вокруг хирального центра *1 представляет собой R.

В одном из аспектов настоящего изобретения, стереохимическая конфигурация вокруг хирального центра *2 представляет собой S.

В одном из аспектов настоящего изобретения, a равно 2 и b, c, d, e, f и g равны 1.

В одном из аспектов настоящего изобретения, a равно 2 и b, c, d, e, f, g, h, j, l и m равны 1.

В одном из аспектов настоящего изобретения, k равно 0 или 1.

В одном из аспектов настоящее изобретение включает соединение, выбранное из:

(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этиламино}уксусной кислоты;

(S)-N-(4-Аминометил-3-фтор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;

(S)-N-(4-Аминометил-2-хлор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;

(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-3-(3,4-дихлор-фенил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]пропионамида;

(S)-N-(4-Аминометил-3-хлор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;

(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-{[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионил]метил-амино}-3-фенил-пропионамида;

({(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этил}метил-амино)уксусной кислоты;

(S)-N-(4-Аминометил-3-фтор-бензил)-2-{[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионил]метил-амино}-3-фенил-пропионамида;

N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метил-карбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метил-карбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]изобутирамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида нафталин-1-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,4-дихлор-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дифтор-бензамида;

(R)-2-Амино-N-[(1S,2S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)пропионамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]никотинамида;

(2S,3S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-гидрокси-3-фенил-пропионамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]изоникотинамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-3-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида циклогексанкарбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-(4-хлор-бензолсульфониламино)-3-(4-этокси-фенил)пропионамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-хлор-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-хлор-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-трифторметил-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дихлор-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;

(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-(2-фенилацетиламино-ацетиламино)пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-фтор-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-6-метил-никотинамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метил-никотинамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,6-дихлор-никотинамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-5,6-дихлор-никотинамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,3,6-трифтор-изоникотинамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,3,3-трифтор-пропионамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 2,4-диметил-тиазол-5-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 2-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида фуран-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метокси-изоникотинамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-пропокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-хлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-метокси-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-3-ил-этилкарбамоил-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;

(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]изоникотинамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;

(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,3,3-трифтор-пропионамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(1H-индол-3-ил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(2-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-метил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-метил-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метил-бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-метил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метилкарбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;

N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)-фенил]этил}-бензамида;

и их фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.

В одном из аспектов настоящее изобретение включает соединение, выбранное из:

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида нафталин-1-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,4-дихлор-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дифтор-бензамида;

и их фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.

В одном из аспектов настоящее изобретение включает соединение, выбранное из:

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;

[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида нафталин-1-карбоновой кислоты;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,4-дихлор-бензамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]никотинамида;

N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкар