Сульфонамидное производное и его медицинское применение

Сульфонамидное производное и его медицинское применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к сульфонамидному производному, его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции, содержащей какое-либо из указанных соединений в качестве активного ингредиента. В частности, настоящее изобретение относится к соединению, используемому в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания, при котором патологическое состояние связано с опосредованным α4-интегринами процессом адгезии.

Уровень техники

Перорально вводимые соединения, обладающие ингибирующим α4-интегрины действием и применяемые в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики воспалительного заболевания, при котором патологическое состояние связано с опосредованным α4-интегринами процессом адгезии, были уже известны ранее. Например, в патентном документе 1 описано производное фенилаланина, представленное общей формулой (1), и его фармацевтически приемлемая соль, и его представительные соединения имеют следующие химические структуры.

Кроме того, в патентной литературе 1 показаны результаты исследования ингибирующей активности VCAM (анализ связывания VCAM-1/α4β1) и (анализ связывания VCAM-1/α4β7).

Кроме того, в патентной литературе 2 описано производное фенилаланина, представленное следующей общей формулой (1) и содержащее на конце группу R12(R13)N-X1-, или его фармацевтически приемлемая соль.

Было показано, что данное соединение обладает более высокой ингибирующей интегрины VCAM-1/α4β1 активностью в сыворотке крови, чем соединение примера 1 по патентной литературе 1. Кроме того, в патентной литературе 3 описано также соединение, обладающее ингибирующим интегрины α4 действием.

Цитируемая литература

Патентная литература

Патентная литература 1: WO 02/16329A1.

Патентная литература 2: WO 05/061466A1.

Патентная литература 3: WO 03/070709A1.

Сущность изобретения

Объектом настоящего изобретения является новое соединение, имеющее структурную химическую формулу, неизвестную ранее, и обладающее превосходным ингибирующим α4-интегрины действием.

В частности, объектом настоящего изобретения является новое соединение, обладающее высоко селективным ингибирующим α4-интегрины действием с низким действием на α4β1 и высоким действием на α4β7.

Еще одним объектом настоящего изобретения является перорально вводимое соединение, обладающее превосходным ингибирующим α4-интегрины действием.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая вышеописанное новое соединение и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеописанное новое соединение.

Еще одним объектом настоящего изобретения является средство для лечения или профилактики воспалительного заболевания, при котором патологическое состояние связано с опосредованным α4β7-интегринами процессом адгезии.

Еще одним объектом настоящего изобретения является ингибитор α4-интегринов.

Настоящее изобретение было создано на основе обнаружения того факта, что сульфонамидные производные, обладающие специфической химической структурой, где сульфонамидная группа, имеющая в качестве заместителя фенильную группу или гетероциклическую группу, содержащую гетероатом(ы) в качестве составных элементов, находится на конце структуры, и их фармацевтически приемлемые соли обладают превосходной ингибирующей α4 интегрины активностью, и что вышеупомянутые цели могут быть достигнуты с помощью этих соединений.

Конкретно, настоящее изобретение включает следующие пункты [1]-[17].

[1] Сульфонамидное производное, представленное следующей общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:

(1),

где

A обозначает группу, представленную следующей общей формулой (2-1), (2-2) или (2-3),

,

где

Arm представляет собой циклическую алкильную группу или ароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота,

R1, R11 и R21, каждый, независимо, представляют собой любой заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы, низшей гидроксиалкильной группы, низшей гидроксиалкенильной группы, низшей гидроксиалкокси группы, низшей галогеналкильной группы, низшей галогеналкокси группы, низшей галогеналкилтио группы, низшей галогеналкенильной группы, нитро группы, циано группы, амино группы, низшей алкиламино группы, (низший алкиламино)низшей алкильной группы, карбоксильной группы, низшей алкилоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, низшей алканоильной группы, ароильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, сульфамоильной группы и аммонийной группы,

R12, R13 и R14, каждый, независимо, представляют собой любой заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы, низшей гидроксиалкильной группы, низшей гидроксиалкенильной группы, низшей гидроксиалкокси группы, низшей галогеналкильной группы, низшей галогеналкокси группы, низшей галогеналкилтио группы, низшей галогеналкенильной группы, нитро группы, циано группы, амино группы, низшей алкиламино группы, (низший алкиламино)низшей алкильной группы, карбоксильной группы, низшей алкилоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, низшей алканоильной группы, ароильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, сульфамоильной группы и аммонийной группы,

R2, R3, R22, R23, R24 и R25, каждый, независимо, представляют собой любой заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы, низшей гидроксиалкильной группы, низшей гидроксиалкенильной группы, низшей гидроксиалкокси группы, низшей галогеналкильной группы, низшей галогеналкокси группы, низшей галогеналкилтио группы, низшей галогеналкенильной группы, нитро группы, циано группы, амино группы, низшей алкиламино группы, (низший алкиламино)низшей алкильной группы, карбоксильной группы, низшей алкилоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, низшей алканоильной группы, ароильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, сульфамоильной группы и аммонийной группы,

B представляет собой любой заместитель из низшей алкокси группы, необязательно замещенной арильной(ыми) группой(ами), гидроксильной(ыми) группой(ами), низшей(ими) алкильной(ыми) группой(ами), низшей(ими) алкиламино группой(ами) и/или гетероциклической(ими) группой(группами), гидроксильной группы и гидроксиамино группы,

R41 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

a, b, c и d, каждый, независимо, представляют собой C-R31, C-R32, C-R33 и C-R34, соответственно, однако один или два из a, b, c и d, каждый, могут представлять собой атом азота,

R31, R32, R33 и R34, каждый, независимо, представляет собой любой заместитель из атома водорода, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкокси группы и нитро группы, при условии, что какой-либо из R31, R32, R33 и R34 представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу,

e, f, g и h, каждый, независимо, представляет собой C-R35, C-R36, C-R37 и C-R38, соответственно, однако один или два из e, f, g и h, каждый, могут представлять собой атом азота,

R35, R36, R37 и R38, каждый, независимо, представляет собой любой заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкокси группы и нитро группы,

D представляет собой фенильную группу или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей атомы галогена, гидроксильные группы, низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, низшие алкинильные группы, низшие алкокси группы, низшие алкилтио группы, низшие гидроксиалкильные группы, низшие гидроксиалкенильные группы, низшие гидроксиалкокси группы, низшие галогеналкильные группы, низшие галогеналкокси группы, низшие галогеналкилтио группы, низшие галогеналкенильные группы, нитро группы, циано группы, амино группы, карбоксильные группы, низшие алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, низшие алканоильные группы, ароильные группы, низшие алкилсульфонильные группы, сульфамоильные группы и аммонийные группы, и

E представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей атомы галогена, гидроксильные группы, низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, низшие алкинильные группы, низшие алкокси группы, низшие алкилтио группы, низшие гидроксиалкильные группы, низшие гидроксиалкенильные группы, низшие гидроксиалкокси группы, низшие галогеналкильные группы, низшие галогеналкокси группы, низшие галогеналкилтио группы, низшие галогеналкенильные группы, нитро группы, циано группы, амино группы, 4-6-членные циклические амино группы, карбоксильные группы, низшие алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, низшие алканоильные группы, ароильные группы, низшие алкилсульфонильные группы, сульфамоильные группы и аммонийные группы; аминокарбонильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей гидроксильные группы, низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, низшие алкинильные группы, низшие алкокси группы, низшие гидроксиалкильные группы, низшие гидроксиалкенильные группы, низшие гидроксиалкокси группы, низшие галогеналкильные группы, низшие галогеналкокси группы, низшие галогеналкенильные группы, амино группы, низшие алкиламино группы, арильные группы, гетероциклические группы, гетероцикл-замещенные низшие алкильные группы, низшие алкилсульфонильные группы и сульфамоильные группы; атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкокси группу, низшую алкилтио группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую гидроксиалкенильную группу, низшую гидроксиалкокси группу, низшую галогеналкильную группу, низшую галогеналкокси группу, низшую галогеналкилтио группу, низшую галогеналкенильную группу, нитро группу, циано группу, амино группу, карбоксильную группу, дигидроксиборильную группу, низшую алкилкарбонильную группу, низшую алкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, низшую алканоильную группу, ароильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, сульфамоильную группу, аммонийную группу или низшую алкиламиноалкенильную группу, при условии, что низшая алкилкарбонильная группа и низшая алкилоксикарбонильная группа могут быть, каждая, присоединены к фенильной группе, представленной D, с образованием конденсированного кольца.

[2] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где

E представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей атомы галогена, гидроксильные группы, низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, низшие алкинильные группы, низшие алкокси группы, низшие алкилтио группы, низшие гидроксиалкильные группы, низшие гидроксиалкенильные группы, низшие гидроксиалкокси группы, низшие галогеналкильные группы, низшие галогеналкокси группы, низшие галогеналкилтио группы, низшие галогеналкенильные группы, нитро группы, циано группы, амино группы, карбоксильные группы, низшие алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, низшие алканоильные группы, ароильные группы, низшие алкилсульфонильные группы, сульфамоильные группы и аммонийные группы; аминокарбонильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей гидроксильные группы, низшие алкильные группы, низшие алкенильные группы, низшие алкинильные группы, низшие алкокси группы, низшие гидроксиалкильные группы, низшие гидроксиалкенильные группы, низшие гидроксиалкокси группы, низшие галогеналкильные группы, низшие галогеналкокси группы, низшие галогеналкенильные группы, амино группы, низшие алкиламино группы, арильные группы, гетероциклические группы, низшие алкилсульфонильные группы и сульфамоильные группы; атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкокси группу, низшую алкилтио группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую гидроксиалкенильную группу, низшую гидроксиалкокси группу, низшую галогеналкильную группу, низшую галогеналкокси группу, низшую галогеналкилтио группу, низшую галогеналкенильную группу, нитро группу, циано группу, амино группу, карбоксильную группу, дигидроксиборильную группу, низшую алкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, низшую алканоильную группу, ароильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, сульфамоильную группу, аммонийную группу или низшую алкиламиноалкиленовую группу.

[3] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где

D представляет собой фенильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей низшие алкильные группы, атомы галогена, гидроксильные группы и низшие алкокси группы.

[4] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где

D представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота в качестве составляющего(их) кольцо атома(ов) и необязательно содержащую заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, атомы галогена и низшие алкокси группы.

[5] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [4] или его фармацевтически приемлемая соль, где

гетероциклическая группа, представленная D, является пиридильной группой или пиррольной группой, необязательно содержащей заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, атомы галогена и низшие алкокси группы.

[6] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где

E представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, и, необязательно, содержащую заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, низшие алкокси группы и атомы галогена.

[7] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [6] или его фармацевтически приемлемая соль, где

ароматическая гетероциклическая группа выбрана из группы, включающей пиридильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу, пиразинильную группу, пирролильную группу, фуранильную группу, тиофенильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, триазолильную группу и группу тетразола.

[8] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [4] или его фармацевтически приемлемая соль, где

E представляет собой аминокарбонильную группу или низшую алкиламиноалкиленовую группу, необязательно замещенную низшей(ими) алкильной(ыми) группой(ами), гетероциклической(ими) группой(группами) и/или замещенной(ыми) гетероциклом низшей(ими) алкильной(ыми) группой(ами).

[9] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [6] и [8] или его фармацевтически приемлемая соль, где

каждая низшая алкильная группа представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу.

[10] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [9] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1, R11 и R21 представляют собой низшие алкильные группы.

[11] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [10] или его фармацевтически приемлемая соль, где

Arm выбран из группы, включающей фенильную группу, пиридильную группу и имидазолильную группу.

[12] Сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [11] или его фармацевтически приемлемая соль, где

один из R31, R32, R33 и R34 представляет собой атом галогена, и остальные являются атомами водорода, или

два из R31, R32, R33 и R34 представляют собой атомы галогена, и остальные являются атомами водорода.

[13] Сульфонамидное производное в соответствии с пунктом [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где

A является группой, представленной общей формулой (2-1) или (2-2), где Arm представляет собой пиридильную группу или имидазолильную группу, и R1 и R11 представляют собой низшие алкильные группы,

два из R31, R32, R33 и R34 представляют собой атомы галогена, и остальные являются атомами водорода,

g представляет собой атом углерода или азота,

E представляет собой атом углерода или азота,

D представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, низшей(ими) алкильной(ыми) группой(ами) и/или низшей(ими) алкокси группой(ами), фурильную группу или пиридильную группу, необязательно содержащую атом(ы) галогена, низшую(ие) алкильную(ые) группу(пы) и/или низшую(ие) алкокси группу(ы), и

E представляет собой пиридильную группу, пиримидильную группу, триазолильную группу, или пирролильную группу, необязательно содержащую низшую(ие) алкильную(ые) группу(пы) и/или 4-6-членную(ые) циклическую(ие) амино группу(пы) или аминокарбонильную группу, необязательно замещенную низшую алкильную или замещенную гетероциклилом низшую алкильную группу(пы).

[14] Фармацевтическая композиция, содержащая сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [13] или его фармацевтически приемлемую соль.

[15] Средство для лечения или профилактики воспалительного заболевания, в котором патологическое состояние связано с опосредованным α4β7-интегринами процессом адгезии, где агент включает, в качестве активного ингредиента, сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [13] или его фармацевтически приемлемую соль.

[16] Ингибитор интегрина α4β7, содержащий в качестве активного ингредиента сульфонамидное производное в соответствии с любым из пунктов от [1] до [13] или его фармацевтически приемлемую соль.

[17] Соединение, представленное одной из следующих формул, или его фармацевтически приемлемая соль:

,

,

,

,

,

,

,

и

.

Описание вариантов осуществления изобретения

В настоящем описании термин "низший" в низших алкильных группах и тому подобное обозначает, что группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, и, предпочтительно, число атомов углерода составляет от 1 до 4. Алкильная группа, алкенильная группа или алкинильная группа в качестве составляющей алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, алкокси группы, алкилтио группы, алканоильной группы, алкиламино группы или тому подобное может быть линейной, разветвленной или циклической. Примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, вторичную бутильную группу, третичную бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклопропилметильную группу, циклопропилэтильную группу и тому подобное. Алкильная группа предпочтительно, содержит от 1 до 6 атомов углерода и, более предпочтительно, содержит от 1 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа может представлять собой винильную группу, пропенильную группу, бутенильную группу, пентенильную группу или тому подобное, и, предпочтительно, содержит от 2 до 6 атомов углерода, и, более предпочтительно, содержит от 2 до 4 атомов углерода. Алкинильная группа может представлять собой этинильную группу, пропинильную группу, бутинильную группу или тому подобное, и, предпочтительно, содержит от 2 до 6 атомов углерода и, более предпочтительно, содержит от 2 до 4 атомов углерода.

Алкокси группа может представлять собой метокси группу, этокси группу, пропилокси группу, изопропилокси группу или тому подобное, и, предпочтительно, содержит от 1 до 6 атомов углерода, и, более предпочтительно, содержит от 1 до 4 атомов углерода. Гетероатом может представлять собой атом азота, атом кислорода, атом серы или тому подобное. Атом галогена представлен атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом йода. Галогеналкильная группа может представлять собой хлорметильную группу, трихлорметильную группу, трифторметильную группу, трифторэтильную группу, пентафторметильную группу или тому подобное. Галогеналкокси группа может представлять собой трихлорметокси группу, трифторметокси группу или тому подобное. Гидроксиалкильная группа может представлять собой гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу или тому подобное.

В настоящем описании, арильная группа обозначает замещенную или незамещенную арильную группу и может представлять собой фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу или тому подобное. Арильная группа представляет собой, предпочтительно, фенильную группу или замещенную фенильную группу. В данном случае особенно предпочтительными в качестве заместителей являются атомы галогена, алкокси группы, алкильные группы, гидроксильные группы, галогеналкильные группы и галогеналкокси группы. Гетероциклическая группа обозначает циклическую группу, содержащую гетероатом, которую составляют атомы углерода и азота, кислорода, серы и/или тому подобное, и которая состоит из от одного до трех 4-7-членных замещенных или незамещенных колец. Конкретные примеры гетероциклической группы включают пиридильную группу, дигидропиранильную группу, тетрагидропиранильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу, пиразильную группу, пирролильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, триазолильную группу, изоксазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, индолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, бензоимидазолильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, тиадиазолильную группу, пирролидильную группу, пиперидильную группу, пиперазильную группу, морфолильную группу, оксетаниловое кольцо, изоиндолильную группу, бензофурильную группу, изобензофурильную группу, бензотиенильную группу, бензопиразолильную группу, бензоимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тому подобное. Гетероциклическая группа представляет собой, предпочтительно, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, замещенную пиридильную группу, замещенную фурильную группу, замещенную тиенильную группу или тому подобное. В данном документе атомы галогена, алкокси группы, алкильные группы, гидроксильные группы, галогеналкильные группы, галогеналкокси группы являются особенно предпочтительными в качестве заместителей.

В общей формуле (1) по настоящему изобретению предпочтительным является, когда (i) D представляет собой фенильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, атомы галогена, гидроксильные группы и низшие алкокси группы, или, когда (ii) D представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота в качестве составляющего(их) кольцо атома(ов) и, необязательно, содержащую заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, атомы галогена и низшие алкокси группы. В данном документе гетероциклическая группа, представленная D, особенно предпочтительно, обозначает пиридильную группу или пиррольную группу.

Более того, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в комбинации с вышеописанными (i) или (ii) E представляет собой, предпочтительно, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, и, необязательно, содержащую заместитель(ли), выбранные из группы, включающей низшие алкильные группы, низшие алкокси группы и атомы галогена. В данном документе ароматическая гетероциклическая группа, предпочтительно, выбрана из группы, включающей пиридильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу, пиразинильную группу, пирролильную группу, фуранильную группу, тиофенильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, триазолильную группу и группу тетразола.

Альтернативно, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в комбинации с вышеописанными (i) или (ii) E представляет собой предпочтительно, аминокарбонильную группу или низшую алкиламиноалкиленовую группу, необязательно замещенную низшую алкильную, гетероциклильную или гетероцикл-замещенную низшую алкильную группу(группы). Более того, предпочтительным является также, когда E представляет собой пиридильную группу, пиримидильную группу, триазолильную группу или пирролильную группу, необязательно содержащую низшую(ие) алкильную(ые) группу(пы) и/или 4-6-членную(ые) циклическую(ие) амино группу(ы) или аминокарбонильную группу, необязательно замещенную низшую алкильную или гетероцикл-замещенную низшую алкильную группу(группы). В данном документе 4-6-членная циклическая амино группа может представляет собой азетидинильную группу или тому подобное, и гетероцикл-замещенная низшая алкильная группа может представлять собой тетрапиран низшую алкильную группу или тому подобное.

Кроме того, когда E представляет собой низшую алкилкарбонильную группу или низшую алкилоксикарбонильную группы, конденсированное кольцо, образованное такой группой, присоединенной к фенильной группе D, может представлять собой 1-оксоинданильную группу, 3-оксо-1H-изобензофуранильную группу или тому подобное.

Далее, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в любом из вышеописанных предпочтительных вариантов, R1, R11 и R21 представляют собой, предпочтительно, низшие алкильные группы.

Далее, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в любом из вышеописанных предпочтительных вариантов, Arm, предпочтительно, выбран из группы, включающей фенильную группу, пиридильную группу и имидазолильную группу.

Далее, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в любом из вышеописанных предпочтительных вариантов, предпочтительным является, когда один из R31, R32, R33 и R34 представляет собой атом галогена, и остальные представляют собой атомы водорода, или, когда два из R31, R32, R33 и R34 представляет собой атомы галогена, и остальные представляют собой атомы водорода.

Далее, в общей формуле (1) по настоящему изобретению или в любом из вышеописанных предпочтительных вариантов, предпочтительным является, когда g представляет собой атом углерода или азота, и e представляет собой атом углерода или азота.

В настоящем изобретении особенно предпочтительными являются соединения, представленные следующими формулами, и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, предпочтительными являются также пролекарства указанных соединений и их фармацевтически приемлемые соли.

.

Кроме того, предпочтительными являются также соединения по примерам 140, 237, 229, 232, 234, 246, 247, 248, 249 и 257 и их соли и пролекарства.

Когда соединение, представленное общей формулой (1) по настоящему изобретению, может существовать в виде соли, необходимым условием является только, чтобы соль была фармацевтически приемлемой. Примеры солей для кислотной группы, такой как карбоксильная группа, в формуле включают соль аммония, соли с щелочными металлами, такими как натрий и калий, соли с щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний, соль алюминия, соль цинка, соли с органическими аминами, такими как триэтиламин, этаноламин, морфолин, пиперидин и дициклогексиламин, и соли с основными аминокислотами, такими как аргинин и лизин. В том случае, когда в формуле имеется основная группа, примеры солей для основной группы включают соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота и щавелевая кислота, и соли с органическими сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Способ получения соли может быть способом, по которому соединение общей формулы (1) смешивают с необходимыми кислотой или основанием в соответствующем соотношении в растворителе или в дисперсионной среде, либо соль также может быть получена, подвергая соединение общей формулы (1) в виде другой соли обмену катионов или обмену анионов.

Соединение по настоящему изобретению может включать сольваты соединения, представленного общей формулой (1), такие как гидрат и спиртовый аддукт.

Соединение по настоящему изобретению включает пролекарственные формы соединения, представленного общей формулой (1). Пролекарство соединения по настоящему изобретению относится к соединению, которое преобразуется в соединение, представленное общей формулой (1), путем воздействия, вызванного ферментом, желудочной кислотой или тому подобное, в живом организме в физиологических условиях, а именно, соединение, которое подвергается ферментативному окислению, восстановлению, гидролизу или тому подобное, и, таким образом, преобразуется в соединение, представленное общей формулой (1), или соединению, которое подвергается гидролизу или тому подобное желудочной кислотой или тому подобное, и, таким образом, преобразуется в соединение, представленное общей формулой (1).

Примеры пролекарств соединения, представленного общей формулой (1), включают соединения, проиллюстрированные в примерах, но ими не ограничиваются. Когда соединение, представленное общей формулой (1), содержит амино, примеры соединений, используемые в качестве пролекарства, включают соединения, в которых амино подвергают ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединения, представленные общей формулой (1), в которых имеется амино группа, подвергают эйкозанилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию или трет-бутилированию) и т.д. Когда соединение, представленное общей формулой (1), содержит гидрокси, примеры соединений, используемых в качестве пролекарства, включают соединения, в которых гидрокси группу подвергают ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединения, в которых гидрокси соединения, представленные общей формулой (1), подвергают ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию или диметиламинометилкарбонилированию) и т.д. Когда соединение, представленное общей формулой (1), содержит карбоксил, примеры соединений, используемых в качестве пролекарства, включают соединения, в которых карбоксил подвергают этерификации или амидированию (например, соединения, в которых карбоксильные соединения, представленные общей формулой (1), подвергают этерификации с получением этилового эфира, фенилового эфира, изопропилового эфира, изобутилового эфира, циклопентилового эфира, циклогексилового эфира, циклогептилового эфира, циклогексилметилового эфира, нормального-гексилового эфира, втор-бутилового эфира, трет-бутилового эфира, (4-тетрагидропиранил)метилового эфира, (4-тетрагидропиранил)эфира, карбоксиметилового эфира, диметиламинометилового эфира, пивалоилоксиметилового эфира, этоксикарбонилоксиэтилового эфира, фталидилового эфира, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилового эфира, циклогексилоксикарбонилэтилового эфира, либо метиламидированию) и т.д. Данные соединения могут быть получены исходя из соединения, представленного общей формулой (1), известными способами.

Более того, пролекарство соединения (1) может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение (1) в физиологических условиях, как описано на страницах 163-198 работы "IYAKUHIN NO KAIHATSU (Pharmaceutical Research and Development)," Vol. 7, BUNSHI SEKKEI (Molecular Design), опубл. HirokawaShoten., 1990.

Настоящее изобретение включает все изотопно замещенные формы соединения, представленного формулой (1). Изотопно замещенная форма соединения по настоящему изобретению относится к такой, в которой, по меньшей мере, один атом заменен на атом, имеющей тот же атомный номер (число протонов), но другое массовое число (сумма количества протонов и количества нейтронов). Примерами изотопов, содержащихся в соединении по настоящему изобретению, являются атомы водорода, атомы углерода, атомы азота, атомы кислорода, атомы фосфора, атомы серы, атомы фтора, атомы хлора и тому подобное, и они включают ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и тому подобное. В исследованиях по распределению лекарственных средств или соединений в тканях и тому подобное особенно полезными являются радиоизотопы, такие как ³H и ¹⁴C, которые нестабильны и проявляют радиоактивность и высвобождают нейтроны. Стабильные изотопы могут безопасно использоваться, потому что они не распадаются, подвергаются небольшому изменению при распространенности, и не обладают радиоактивностью. Изотоп может быть введен в соединение по настоящему изобретению обычным способом путем замены реагента, используемого в синтезе, на соответствующий реагент, содержащий изотоп.

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), может быть получено, например, реакцией дегидратирования между промежуточным соединением, представленным общей формулой (M-I) и имеющим на конце амино группы, и промежуточным соединением, представленным общей формулой (M-II) и имеющим на конце карбоксильные группы.

.

Из указанных промежуточных соединений промежуточное соединение, представленное общей формулой (M-II) и имеющее на конце карбоксильные группы, может быть получено, например, следующими способами.

Далее представлены способы получения репрезентативных соединений среди промежуточных соединений, представленных общей формулой (M-II) и имеющих на конце карбоксильные группы, которые являются соединениями по настоящему изобретению. Следует учесть, что в следующем далее описании символы в формулах имеют те же значения, что описаны в формуле (I) выше, если не указано иное.

(1) Промежуточное соединение (S6), имеющее на конце карбоксильные группы и представленное общей формулой (M-II), в котором D представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, необязательно содержащую заместитель(ли), выбранный(ые) из группы, включающей низшие алкильные группы и атомы галогена, и E представляет собой 5-членную или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, со