Интравагинальные устройства для доставки лекарственных средсв

Интравагинальные устройства для доставки лекарственных средсв

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРИТЕНИЯ

[0001] Представленное изобретение, главным образом, касается интравагинальных устройств для доставки лекарственных средств. Более конкретно, раскрыты интравагинальные устройства, такие как интравагинальные кольца, которые способны обеспечивать равномерное высвобождение загруженных лекарственных средств, включая гидрофильные лекарства, в течение длительных периодов времени. Также раскрыты способы изготовления и использования устройств, включая предотвращение и/или лечение болезней, расстройств и инфекций, передающихся половым путем.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Интравагинальные устройства доставки лекарств, включая интравагинальные кольца (ИВК), обычно выполняются из биологически совместимых полимеров и содержат лекарство, выпускаемое при помощи диффузии через полимерную матрицу. Устройства могут быть введены в полость вагины, а лекарство может быть впитано окружающей жидкостью тела через вагинальную ткань. В некоторых конструкциях ИВК лекарство равномерно диспергируется или растворяется по всей полимерной матрице (монолитная система). В других конструкциях лекарство заключено во внутреннем ядре внутри кольца (система резервуара). Монолитные системы, как ожидается, демонстрируют высвобождение лекарства, регулируемое фиковской диффузией, причем скорость выпуска уменьшается со временем. Резервуарные системы могут демонстрировать равномерное высвобождение загруженных лекарств.

[0003] На сегодняшний день единственными коммерчески эксплуатируемыми полимерами являются полиэтиленсовинил ацетат или пЭВА (например, в NuvaRing^®), a также полидиметил силоксан или силикон (например, в Estring^®, Femring^®, и в кольце, высвобождающем прогестерон, от Совета по проблемам народонаселения). По сравнению с термопластиками, сокатазируемый конденсируемый вулканизацией силикон ограничен низкой механической жесткостью. Кроме того, силиконовые ИВК(а) изготавливаются с большими диаметрами поперечного сечения для достижения сокращающих сил, требуемых для удержания в полости вагины, что может влиять на способность принятия пользователя кольца. Следовательно, производственные затраты, связанные с этими ИВК(а), значительны. Более того, пЭВА и силикон не предназначены для доставки хорошо растворимых в воде лекарств и макромолекул, например, белков, вследствие гидрофильной природы и/или макроскопических размеров таких лекарств.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРИТЕНИЯ

[0004] Представленная технология создает интравагинальные устройства доставки лекарств, включая интравагинальные кольца (ИВК(а)), способ изготовление устройств и способ использования устройств. Каждое устройство включает резервуар с одним или более применяемых вагинально лекарств, в котором резервуар окружен, по меньшей мере, частью гидрофильного эластомера или эластомера, не поддающегося разбуханию. Устройства пригодны для доставки большого ряда веществ, включая, но не ограничиваясь, гидрофильные лекарства, гидрофобные лекарства и макромолекулы. Поскольку ядро не нужно нагревать в процессе изготовления, представленное изобретение может доставлять биологические вещества, которые часто являются чувствительными к термическому разложению. Таким образом, представленная технология обеспечивает широкий ряд интравагинальных устройств, включая интравагинальные кольца, стержни, таблетки, тампоны и пессарии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0005] На Фиг. 1А показано иллюстративное воплощение отдельного сегмента резервуара ИВК. На Фиг. 1В показано иллюстративное воплощение второго сегмента резервуара ИВК.

[0006] На Фиг. 2А показан выпуск в лабораторных условиях тенофовира из резервуара ИВК, согласно представленной технологии. На Фиг. 2В показана сила, необходимая для иллюстративного сжатия 25% внешнего диаметра ИВК, согласно представленной технологии, как описано в Примере 1.

[0007] На Фиг. 3 изображена скорость дневного выпуска ЛНГ из ИВК для различных ЛНГ наполнений ядра и полимеров, как описано в Примере 2.

[0008] На Фиг. 4 изображена скорость дневного выпуска ЛНГ из ИВК(а) для различных ЛНГ наполнений стенок трубки, как описано в Примере 3.

[0009] На Фиг. 5 показаны полученные при помощи ВЭЖХ скорости дневного выпуска ТФВ из ИВК(а), как описано в Примере 11.

[0010] На Фиг. 6 проиллюстрированы влияния различных соотношений Tecophilic^® HP-93A-100 и Tecophilic^® HP-60D-60 в трубке, содержащей два полимера с учетом процента набухания.

[0011] На Фиг. 7 показан 30-дневный средний выпуск лекарства/активного фармацевтического ингредиента (АФИ) из трубочного устройства с сухим наполнением, как описано в Примере 32.

[0012] Фиг. 8А - это график, показывающий в течение времени разницу в скоростях выпуска ТФВ (мг/день) с или без осмотического вещества глицерина (33%масс) в ядре гидрофильного трубочного резервуара ИВК (Tecophilic ^® HP-60D-35), как описано в Примере 33. Фиг. 8В - это график, показывающий стационарную (среднюю с 5 дня по 14) скорость выпуска ТФВ (мг/день) из Tecophilic ^® трубочного резервуара ИВК, как функция времени тепловой обработки при 40°С, как описано в Примере 37. На Фиг. 8С показана равновесная (средняя с 5 дня по 14) скорость выпуска ТФВ (мг/день), как функция равновесного соотношения разбухания полимеров для различных полимеров и смесей полимеров (см. Пример 37).

[0013] Фиг. 9 - график, показывающий кривую выпуска в течение времени для гидрофобной маленькой молекулы лекарства, IQP-0528 из ИВК по представленной технологии, как описано в Примере 26.

[0014] Фиг. 10 - это график, показывающий кривую выпуска в течение времени для тенофовир дизопроксил фумарата (ТДФ) из ИВК, состоящего из 20% масс набухающей гидрофильной полиэфироуретановой трубки (HydroThane™), с резервуаром, содержащим лекарство и натрий хлоридную смесь, как описано в Примере 33.

[0015] Фиг. 11 - это график, показывающий скорость выпуска ТДФ в течение времени из такого же ИВК, как на Фиг.10, после хранения при повышенной температуре (65°С), как описано в Примере 36.

[0016] Фиг. 12А - это график, показывающий скорость выпуска елвитегравира (ЕВГ) из резервуара гидрофильного полиуретанового кольца. ЕВГ имеет часть 63/5/32%масс смеси ТФВ/ЕВГ/глицерин-вода. Полиуретан имеет 35% масс набухающий гидрофильный полиуретановый отдельный трубочный сегмент с диаметром поперечного сечения 5,5 мм и толщиной стенки 0,7 мм. На Фиг. 12В показана кривая выпуска дапивирина (ДПВ) из такого же кольца с 63/5/32% масс смеси ТФВ/ДПВ/глицерин-вода. (См. Пример 38)

[0017] Фиг. 13А - это график, показывающий скорость выпуска ТФВ из гидрофильного полиуретанового трубочного резервуарного сегмента двусегментного ИВК, как функция времени. Сегмент содержит 35%масс набухающую гидрофильную полиуретановую трубку с диаметром поперечного сечения 5,5 мм и толщиной стенки 0,7 мм. Фиг. 13В - это график, показывающий скорость выпуска ЛНГ из гидрофобного полиуретонового резервуарного сегмента с твердым ядром, с диаметром поперечного сечения 5,5 мм и толщиной стенки 0,1 мм, такого же двусегментного ИВК. Ядро содержит полиэфироуретан, подобный Tecoflexy EG-85A с ЛНГ, молекулярно растворенным до 1,3% масс. Внешняя мембрана содержит полиэфироуретан, подобный Tecoflexy EG-65D и Tecoflexy EG-60D. (См. Пример 29.)

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0018] В последующем детальном описании ссылки сделаны на сопутствующие чертежи, которые формируют его часть. Иллюстративные воплощения, описанные в подробном описании, чертежах и формуле не стоит считать ограничивающими. Могут быть использованы другие воплощения и могут быть произведены другие изменения без отхода от сути и объема предмета представленного здесь изобретения.

[0019] Здесь созданы интравагинальные устройства доставки лекарств, которые включают интравагинальные кольца. Также созданы способы выполнения устройств и способы использования устройств для предотвращения или лечения биопрепаратом. Устройства включают резервуар одного или более вагинально применимых лекарств, причем резервуар окружен, по меньшей мере частично, гидрофильным эластомером. Представленные устройства предназначаются в особенности для, хотя не ограничиваются, доставки макромолекул и небольших гидрофильных молекул, которые не совместимы с гидрофобными полимерами, широко используемыми в современных интравагинальных кольцах, из-за недостаточной растворимости АФИ/макромолекулы в гидрофобном полимере и, кроме того, ограниченной диффузии гидрофильного АФИ и макромолекул через полимер. Кроме того, представленные устройства обеспечивают рентабельную, потребитель/пациент совместимые способы обеспечения приемлемой доставки лекарств, которые до сих пор были сложными для доставки интравагинально, включая лекарства, которые предотвращают передачу ВИЧ или других вирусов.

[0020] Интравагинальные устройства представленной технологии включают гидрофильный эластомер, окружающий, по меньшей мере частично, резервуар лекарства, например, содержащий лекарство сердечник. Гидрофильные эластомеры, согласно представленной технологии, являются проницаемыми для воды и лекарств, содержащихся в резервуаре, включая гидрофильные лекарства. В устройствах могут быть использованы гидрофильные эластомеры, разбухающие от воды. В некоторых воплощениях гидрофильный эластомер разбухает от приблизительно 20% до приблизительно 100% от веса. Примеры размера набухания, которому может подвергаться гидрофильный эластомер, включают приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 100%, и находится между и включая любые два таких значения.

[0021] Гидрофильные эластомеры, которые могут быть использованы в интравагинальных устройствах представленной технологии, включают, но не ограничиваются ими, гидрофильные полиуретанов, например, мультиблокполиэфируретан(-ы) или силиконполиэфируретана(-ы). Полиуретаны, используемые в представленных устройствах, дают возможность контролировать температуру обработки, механические свойства и высвобождение лекарственного средства путем изменения их компонентов и соотношений. Наличие микрофазного разделения, ведущего к твердым и мягким доменам, придает гибкость и прочность полимеру. Кроме того, полиэфируретаны, состоящие из полимерного диола и короткоцепочечного диола, соединенных уретановыми связями через диизоцианатами, практически не разлагаются до трех лет. Гидрофильные силиконполиэфируретаны имеют преимущество в силиконовоподобных поверхностных свойствах, проверенной биосовместимости, низкой температуре прохождения обработки, повышенной световой и влажностной стабильности, защите от разложения окислением.

[0022] В представленных устройствах могут быть использованы разнообразные полиэфируретаны из медицинской линейки. Такими полиэфируретанами могут быть продукт реакции полимерного диола, короткоцепочечного диола и идиизоцианата. Диизоцианаты включают, но не ограничиваясь этим, симметричные молекулы, такие как метилен-бис-циклогексил диизоцианаты, 1,4 циклогексилдиизоцианат и дициклогексилметан диизоцианат (ГМДИ). Короткоцепочечные диолы включают, но не ограничиваются ими, 1,4 бутандиол или аналогичные симметричные диолы, или асимметричные диолы, как 1,2 пропандиол. Полимерные диолы включают, но не ограничиваются ими, (политетраметиленэфиргликоля) (ПТМЭГ) и (полиэтиленгликоль) (ПЭГ). В некоторых вариантах осуществления ПТМЭГ находится в диапазоне молекулярной массы от приблизительно 500 до приблизительно 10000 (например, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 7500, 10000 и диапазоне между и/или в том числе любых двух таких значений). В других ПЭГ находится в диапазоне молекулярной массы от приблизительно 100 до приблизительно 10000 (например, 100, 250, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 7500, 10000 и диапазоне между и/или в том числе любых двух таких значений). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления полиэфируретан, выполнен с возможностью набухать в воде, и включает (полиэтиленгликоль). В некоторых вариантах осуществления (полиэфируретан) включает продукт реакции дициклогексилметандиизоцианата, ПТМЭГ, имеющего молекулярную массу в промежутке от приблизительно 500 и приблизительно 10000, и 1,4 бутандиола. В других вариантах ПТМЭГ имеет молекулярную массу от приблизительно 1000 до приблизительно 2000. В некоторых вариантах осуществления изобретения число молей дициклогексилметандиизоцианата равно сумме числа молей ПТМЭГ и числа молей 1,4 бутандиола, а молярное отношение 1,4 бутандиола к ПТМЭГ составляет от приблизительно 1 к 1 и при 1,5 до 0.5. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиуретан имеет среднюю молекулярную массу от приблизительно 60000 до приблизительно 180000 (например, 60000, 80000, 100000, 120000, 140000, 150000, 160000, 180000, и диапазон между и/или включая любые два таких значения) и средневесовую молекулярную массу от приблизительно 120000 до около 335000 (например, 120000, 160000, 200000, 240000, 285000, 290000, 295000, 300000, 310000,320000, 330000, и диапазон между и/или включая любые два таких значения). Эти полиуретаны и их синтез подробно описаны в патенте США 4523005, который во всей своей полноте включен сюда посредством ссылки. Эти полиуретаны также коммерчески доступны, как ненабухающие полиуретаны (Tecoflex^® группы), производимые Лубризол Адвансед Материале (Виклиффе, Огайо). Tecoflex^® представляет собой группу алифатических полиуретанов на основе полиэфира, производимых в нескольких классах, включая, но не ограничиваясь, ЭГ-80А, ЭГ-85А, ЭГ-93А, ЭГ-100А, ЭГ-60В, ЭГ-650, ЭГ-68D, ЭГ-72D. ЭГ-80А и ЭГ-85А полиуретаны используют молекулярновесовой полиольный компонент ПТМЭГ-2000, в то время как ЭГ-93А, ЭГ-100А, ЭГ-60D, ЭГ-б50, ЭГ-68В и ЭГ-72D полиуретаны используют молекулярновесовой полиольный компонет ПТМЭГ-1000. Кроме того, отношение короткоцепочечного диола к полимерному диолу отличается таким образом, чтобы варьировать жесткость полиуретанов каждой марки. Таким образом, в некотором воплощениях устройства включают полиэфируретан, выбранный из Tecoflex® ЭГ-80А, Tecoflex^® ЭГ-85А или Tecoflex® ЭГ-93А. Другие гидрофобные полимеры, которые могут быть использованы, включают, например, ChronoThane™ (алифатический эфир на основе полиуретанового эластомера из АдванСурс Биоматериалы, Уилмингтон, Массачусетс) Т75А, Т75 В, Т75С и T75D, а также Quadraflex^® (Биомерикс, Солт-Лейк Сити, Юта) ALE-75A, 80А, 85А, 90А, 93А, 95А, 55D и 72D.

[0023] Другие поли(эфируретаны) включают, но не ограничиваются ими, Tecothane^® и Tecothane^® группы полиуретанов, изготовленных Лубризол Адвансед Матэриалс.Tecothane^® представляет собой группу алифатических полиуретанов на основе полиэфира, включая гидрофильные полиэфируретаны, выполненные с возможностью набухать в воде, произведенные Лубризол. Tecophilic^® полиэфируретаны имеют состав подобный составу Tecoflex с добавлением полиэтиленгликоля, чтобы придать характеристики набухания, и доступны в виде Tecophilic^® ГП-60D-20, ГП-60D-35, ГП-60D-60 или ГП-93А-100. Tecothane^® представляет собой группу ароматических полиуретанов на основе полиэфира, производимых в нескольких классах, включая ТТ-1074А, ТТ-1085А, ТТ-1095А, TT-1055D, TT-1065D и ТТ-1075D-M. Другие имеющиеся в продаже полиуретаны, которые могут быть использованы, включают производимые ДСМ Биомедикал (Беркли, Калифорния), например, PurSil^®, CarboSil^®, Elasthane^®, BsoSpan^® и Bionate^®, производимые Биомерикс (Солт-Лейк Сити, Юта), например, Quadraphilic™ ALC- и ALE-90A-20, 90А-70, 90А-120, 55D-25, 55D-60, 55D-100, 65D-25 и 65D-60, а также производимые АдванСурс Биоматериалы (Уилмингтон, Массачусетс), например. HydroThane™ AL, 80A или 93А. Для создания здесь описанных интравагинальных устройств могут быть использованы любые описанные выше полиуретаны отдельно или в комбинации.

[0024] Интравагинальные устройства представляемой технологии могут дополнительно включать дополнительные компоненты, в том числе, но не ограничиваясь ими, другие полимеры или фармацевтически совместимые вещества. В некоторых вариантах воплощения устройства дополнительно содержат ПЭГ. В таких воплощениях ПЭГ может быть представлен в различных количествах, в том числе, но не ограничиваясь этим, количествах в диапазоне от приблизительно 5% вес/вес до приблизительно 35% вес/вес, где вес/вес относится к весовому соотношению ПЭГ к общему весу гидрофильного эластомера, например, но не ограничиваясь, поли (эфируретан). Это включает в себя воплощения, в которых количество составляет от приблизительно 5% вес/вес до приблизительно 15% вес/вес, от приблизительно 7% вес/вес до приблизительно 13% вес/вес и от приблизительно 9% вес/вес до приблизительно 11% вес/вес. В некоторых воплощениях изобретения в качестве гидрофильного полиэфируретана может быть Tecophilic^® HP-60D-35, Tecophilic^® НР-60D-60, Tecophilic^® HP-93A-100 или их смеси в различных соотношениях. Могут быть использованы разнообразные фармацевтически совместимые вещества, в том числе, но не ограничиваясь ими, те, которые раскрыты в патенте США 6951654.

[0025] В другом воплощении представленная технология создает интравагинальные устройства, которые включают резервуар одного или более вагинально применимого лекарственного средства, причем резервуар окружен, по меньшей мере, частично ненабухающим эластомером (например, гидрофобный эластомер). Ненабухающим эластомером могут быть любые описанные многоблочные полиэфируретановые или силиконполиэфируретановые ненабухающие эластомеры. Так, например, ненабухающим эластомером может быть полиэфируретан, выбранный из Tecoflex^® ЭГ-80А, Tecoflex^® ЭГ-85А или Tecoflex^® ЭГ-93А, или ChronoThane™ T75A, T75B, T75C или T75D полиуретан. Кроме того, устройство может иметь любую описанную здесь структуру или конфигурацию (например, одинарный сегмент, двойной сегмент, мультисегмент) и может доставить любой вагинально совместимое описанное здесь применяемое лекарство.

[0026] Интравагинальные устройства согласно представленной технологии также включают резервуар. Резервуар может содержать (или содержит) жидкую, твердую или полутвердую композицию, которая включает один или более интравагинально применимых препаратов. Эти композиции могут, но не обязательно, включать фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Неограничивающие примеры таких носителей и вспомогательных веществ включают глицерин, целлюлозу (включая, но не ограничиваясь, гидроксиэтилцеллюлозу) касторовое масло, полиэиленгликоль, полиоксиэтилен касторовое масло, силиконовое масло, минеральное масло и полоксамер. В некоторых воплощениях изобретения резервуар удерживает твердое вещество, выбранное из порошков или гранул, или их сочетаний. Твердое вещество может включать один или более разбавителей, уплотняющих веществ, создающих объем или смазывающих веществ, глидантов или осмотических веществ. Например, твердое вещество включает один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из целлюлозы, крахмала, сахара, соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния. В некоторых вариантах воплощения изобретения резервуар заполнен твердым, содержащим лекарственное средство полимером, например, в виде гранул или в виде одиночного ядра. В некоторых вариантах воплощения резервуар, содержащий лекарственное средство, может включать ненабухающей эластомер, например, Tecoflex^® или гидрофильный эластомер, включая, но не ограничиваясь, гидрофильные полиэфируретаны, такие как Tecophilic^®-HP-60D-60 при весовых фракциях в диапазоне от 30% до 95% вес/вес (например, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или диапазон между и включая любые два таких значения), чтобы способствовать механическому укреплению и/или технологическим характеристикам. В некоторых воплощениях изобретения во время экструзии в стенку трубки включаются растворимые водой порообразователи, такие как кристаллы соли. Такие порообразователи растворяются под воздействием жидкости влагалища, после ее проникновения в устройство, и создает поры в стенке трубки, позволяя ускорить высвобождение лекарственного средства. В некоторых вариантах воплощения изобретения лекарственная композиция включает макромолекулу и порообразователь. В отдельных воплощениях изобретения эластомер, по меньшей мере, частично окружающий резервуар, включает также лекарственный препарат. При благоприятных обстоятельствах препарат может быть смешан с эластомером в процессе изготовления. Кроме того, препарат переходит в эластомер в процессе термической обработки устройства, после загрузки резервуара.

[0027] Смеси гидрофильных полимеров или из одного или более гидрофильных полимеров и одного или более гидрофобного полимера могут быть смешаны и использованы для изготовления отдельного сегмента или нескольких сегментов ИВУ, согласно представленной технологии. Такие смеси позволяют контролировать общий процент набухания полимера, модули эластичности полимера, разделение полимера на фазы и поток препарата. Таким образом, устройства могут включать смеси двух или более гидрофильных полимеров с различной твердостью по Шору и коэффициентами набухания для изготовления трубки с промежуточными свойствами. Могут быть использованы любые из гидрофильных и гидрофобных полиэфируретанов, описанных в этом документе, включая, но не ограничиваясь, Tecophilic^® HP-60D-20, -35 и -60, НР-93А-100 и ТГ-500 и - 2000, и HydroThaneTM 80A и 93А (5%масс. до 25% масс. набухания), и Tecoflex® ЭГ-80А, 85А, 93А, 60D, 65D, 68D и 72D, и ChronoThane™ Т75А до 75D. Например, для изготовления трубки с 21% масс. набухания может быть использована смесь 3:1 Tecophilic^® HP-60D-35 смолы (35% масс. набухания) и Tecoflex® ЭГ-85А смолы. В другом примере, для изготовления трубки с 27% масс. набухания может быть использована смесь 3:1 Tecophilic^® HP 60D-35 смолы (35% масс. набухания) и Tecoflex® ЭГ-85А. В очередном примере, для изготовления трубки с промежуточным набуханием может быть использована смесь 3:1 Tecophilic® HP-60D-60 смолы (60% масс. набухания) и Tecophilic® HP-93A-100 смолы (100% масс. набухания).

[0028] Представляемые устройства могут дополнительно включать часть интравагинально применимого препарата, диспергированного в гидрофильном эластомере, окружающем резервуар. Такие воплощения изобретения минуют период задержки после помещения устройства во влагалище, перед возможностью диффузии препарата из ядра резервуара во влагалище. В отдельных воплощениях изобретения количество лекарственного препарата, диспергированного в эластомере составляет приблизительно 0,05% масс. до приблизительно 10% масс. эластомера. Примеры количества лекарственного препарата, диспергированного в эластомере, включают приблизительно 0,05% масс., приблизительно 0,1% масс., приблизительно 0,2% масс., приблизительно 0,3% масс., приблизительно 0,5% масс., приблизительно 0,75% масс., приблизительно 1% масс., приблизительно 2% масс., приблизительно 3% масс., приблизительно 4% масс., приблизительно 5% масс., приблизительно 6% масс., приблизительно 7% масс., приблизительно 8% масс., приблизительно 9% масс., приблизительно 10% масс., и диапазоны между и включая любые два такие значения.

[0029] Многие различные вещества, такие как лекарственные препараты и другие биологически активные молекулы, могут быть интравагинально доставлены отдельно или в комбинации с представленными устройствами для лечения и/или профилактики заболеваний, расстройств или состояний. Представляемые устройства выполнены с возможностью интравагинальной доставки макромолекул и гидрофильных малых молекул, хотя они не ограничиваются такими веществами. Под "макромолекулами" подразумевают молекулу, имеющую молекулярную массу более 2000. Примеры макромолекул включают, но не ограничиваются, синтетические полимеры, белки, полисахариды и определенные пептиды. Под "гидрофильной малой молекулой" подразумевают молекулу с молекулярной массой 2000 или ниже и имеющей растворимость в воде приблизительно 0,1 мг/мл или больше. Гидрофильные малые молекулы также включают и более меньшие пептиды и многие лекарственные препараты. Неограничивающие примеры интравагинально применимых препаратов включают бактерицидные и противозачаточные средства, гормоны, модуляторы рецепторов эстрогена, пост-менопаузальные гормоны, антивовирусные, противоопухолевые и средства для предотвращения эндометриоза или фибромиомы.

[0030] В некоторых воплощениях изобретения бактерицидное средство является противовирусным, таким как средство анти-ВИЧ, анти-ВПГ, анти-ВГБ или анти-ПВЧ. Например, бактерицидное средство может быть средством против ВИЧ, выбранным из группы, состоящей из ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ингибиторы ВИЧ-протеазы, ингибиторы NCP7, ингибиторы интегразы ВИЧ и ингибиторы входа ВИЧ. В некоторых вариантах осуществления ННИОТ выбирают из тенофовира (({[(2R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил]окси} метил) фосфоновая кислота) и/или адефовир. В некоторых воплощениях изобретения НИОТ выбирают из зидовудина, диданозина, зальцитабина, ставудина, ламивудина, абакавира, эмтрицитабин энтекавира и/или априцитабина. В некоторых вариантах осуществления ННИОТ выбирают из эфавиренца, невирапина, делавирдина, этравирина, рилпивирина, дапивирина и/или лерсивирина. В некоторых вариантах осуществления ингибитор протеазы выбирают из саквинавира, ритонавира, индинавира, нелфинавира, ампренавира, лопинавира, атазанавира, фосампренавира, типранавира и/или дарунавира. В некоторых воплощениях изобретения ингибитор интегразы выбирают из элвитегравира, ралтегравира, GSK- 572 и/или МК-2048. В отдельных воплощениях ингибитор проникновения - это маравирок и/или енфувиртид. Могут быть использованы другие анти-ВИЧ средства, включая, но не ограничиваясь, AMD-3100, BMS-806, BMS-793, C31G, каррагинан, CD4-IgG2, целлюлозаацетатфталат, сульфат целлюлозы, циклодекстрины, декстрин-2-сульфат, эфавиренц, этравирин (ТМС-125), мАт 2G12, мАт b12, Merck 167, ноноксинол-9, растительные лектины, полисульфатнафталин, полисульфостирол, PRO2000, PSC- RANTES, рилпивирин (ТМС-278), дапивирин (ТМС-120), SCH-C, SCH-D, Т-20, ТМС-125, UC-781, UK-427, UK-857 и Вирамун.

[0031] Бактерицидное средство может также быть анти-ВПГ средством, в том числе, но не ограничиваясь, ацикловир, гангцикловир, валацикловир и фамцикловирм пенцикловир, имиквимод и/или резиквимод. Бактерицидное средство может быть анти-ВПЧ средством, в том числе, но не ограничиваясь, пиррол полиамиды и лопинавир. Другие типичные бактерицидные средства, которые могут использоваться в представленном устройстве, включают, но не ограничиваются, средства, раскрытые в патенте США 6951654.

[0032] Противозачаточные средства, гормоны и модуляторы рецепторов эстрогена могут быть доставлены представленными устройствами. В некоторых воплощениях изобретения противозачаточное средство, гормон или модулятор рецептора эстрогена загружается в сегмент устройства отдельно от других лекарственных препаратов. Отдельный сегмент может быть выполнен из любого подходящего полимера, в том числе гидрофобного эластомера. Контрацептивные вещества, которые могут быть доставлены представленными устройствами, включают, но не ограничиваются, 17а-этинил-левонгестрел-17b-гидрокси-эстра-4,9,11-триен-3-он, эстрадиол, этоно-прогестин алонегестрел, левонгестрел, медроксипрогестерона ацетат, несторон, норэтиндрон, норгестриенон, прогестерон, RU-486, этоногестрил (3-кето-дезогестрел), прогестин, мегестрол, 17-ацетокси-16-метилен-19-норпрогестерон и несторон. Типичные гормоны, которые могут быть доставлены, включают, но не ограничиваются, агонисты гонадолиберина и лейпролид ацетат. Типичные модуляторы рецептора эстрогена включают, но не ограничиваются ими, афимоксифен (4-гидрокситамоксифен), арзоксифен, базедоксифен, кломифен, фемарель (DT56a), лазофоксифен, ормелоксифен, ралоксифен, тамоксифен, торемифен, мифепристон (RU486), VA2914, улипристал, проэллекс, азоприснил и CDB-4124.

[0033] Другие вагинально применимые лекарственные препараты включают противоопухолевые препараты, такие как, например, фторурацил, цисплатин, доксорубицин, лейпролидацетата и паклитаксела; лидокаин, цервикальный анестетик; Тербуталин для дисменореи и эндометриоза; Силденафил для увеличения притока крови к матке при подготовке к имплантации эмбриона; Мизопростол для индукции родов, цервикального созревания и прерывания беременности; Оксибутинин для гиперактивного мочевого пузыря; Индометацин для лечения преждевременных родов; Бромокриптин для лечения пролактиномы при непереносимости побочных эффектов тошноты/рвоты. Тем не менее, другие вагинально применимые лекарственные препараты включают антибактериальные средства для лечения грибковых инфекций, бактериального вагиноза. Они включают метронидазол, клотримазол, миконазол терконазол, тинидазол и клиндамицин.

[0034] В другом воплощении изобретения один или несколько лекарственных препаратов выбирают из группы, состоящей из 1-(циклопент-3-енилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-этилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, 1-(циклопентенилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, 1-(циклопент-3-енилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, 1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, 1-(4-бензоил-2,2-диметилпиперазин-1 -ил)-2-(3Н-пирроло [2,3-b]пиридин-3-ил)этан-1,2-дион или 19-норэтиндрон, норэтистерон, норэтистерон ацетат, этинодиол диацетат, левоноргестрел, норгестрел, норелгестромин, дезогестрел, этоногестрел, гестоден, норгестимат, дроспиренон, номегестрол, промегестон, тримегестон, диеногест, хлормадинон, ципротерона, медроксипрогестерона, мегестрол, диосгенин, этинилэстрадиол, эстрадиол 17 бета-ципионат, полиэстрадиол фосфат, эстрон, эстриол, проместрин, эквиленин, эквилин, зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир, эмтрицитабин, энтекавир, априцитабин, тенофовир, адефовир, эфавиренц, невирапин, делавирдин, этравирин, рилпивирин, лерзивирин, саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, атазанавир, фосампренавир, типранавир, дарунавир, элвитегравир, ралтегравир, КГС-572, МК-2048, маравирок, энфувиртид, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир Имиквимод, Резиквимод, флуороурацил, цисплатин, доксорубицин и паклитаксел.

[0035] Устройства, согласно представленной технологии, включают один или более вагинально применимых препаратов. Устройства приспособлены для доставки фармацевтически эффективных количеств таких препаратов. Под "фармацевтически эффективным" имеется в виду количество, которое является достаточным для осуществления желаемого физиологического или фармакологического изменения субъекта. Это количество будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как эффективность конкретного препарата, желаемый физиологический или фармакологический эффект и период времени для предполагаемого лечения. Специалист в области фармацевтики способен определить фармацевтически эффективное количество для любого данного препарата в соответствии со стандартными процедурами. Таким образом, в некоторых воплощениях лекарственный препарат присутствует в устройствах в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 2000 мг препарата в устройстве. Примеры количеств препарата, загруженного в устройство, включают приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, примерно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1500 мг, приблизительно 2000 мг, и диапазоны между и включая любые два таких значения. В других воплощениях лекарственный препарат присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,01% масс/масс до приблизительно 50% масс/масс, где масс/масс относится к отношению массы препарата к общей массе устройства. Примеры таких количеств включают приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,5%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50% масс/масс, и диапазоны между и включая любые два таких значения. В некоторых вариантах осуществления препаратом является тенофовир и присутствует в количестве от приблизительно 500 мг до приблизительно 2000 мг в устройстве. В других воплощениях препаратом является левоноргестрел и присутствует в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 мг в устройстве.

[0036] Интравагинальные устройства по представленной технологии способны обеспечить постоянную доставку одного или более вагинально применимых лекарственных препаратов в фактически равномерновысвобождаемой форме. Под фактически равномерным подразумевается практически постоянное количество лекарственного препарата, высвобождаемого в течение заданного периода времени. В некоторых воплощениях изобретения устройства демонстрируют форму практически равномерного высвобождения лекарственного средства в течение, по меньшей мере, одного дня. В других воплощениях изобретения устройства демонстрируют форму фактически равномерного высвобождения лекарственного средства в течение, по меньшей мере, нескольких дней (например, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5 или 6 дней), в течение, по меньшей мере, недели, по меньшей мере, одного месяца или более чем за месяц (например, по меньшей мере, 45, 60 или 90 дней). Скорость высвобождения лекарственного средства из устройств по представленной технологии могут быть модифицированы путем изменения начальной загрузки средства в матрицу поли(эфир уретана) или изменением компонентов или состава поли(эфир уретана), чтобы сделать полимер более или менее гидрофобным. Кроме того, для изменения скорости высвобождения лекарственного средства могут быть использованы изменения геометрии устройства, такие как площадь поверхности и толщина трубки или наполнителя сердечника. В некоторых воплощениях изобретения загрузка сердечника может не повлиять на скорость высвобождения, а вместо этого будет влиять на продолжительность высвобождения. В некоторых воплощениях изобретения устройства показывают скорость высвобождения в интервале от примерно 5 мкг лекарственного средства в сутки до приблизительно 50 мг средства в сутки. Эта скорость высвобождения, как ожидается, будет достаточной для достижения желаемой терапевтической концентрации лекарственного средства, в том числе, например, анти-ВИЧ препараты, во влагалище, чтобы предотвратить передачу ВИЧ половым путем. В других воплощениях изобретения устойчиво показывают скорость высвобождения приблизительно 5 мкг, приблизительно 10 мкг, приблизительно 25 мкг, приблизительно 50 мкг, приблизительно 75 мкг, приблизительно 100 мкг, приблизительно 150 мкг, приблизительно 200 мкг, приблизительно 500 мкг, приблизительно 750 мкг, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг лекарственного средства в сутки и диапазоны между и включая любые два таких значения.

[0037] В некоторых воплощениях изобретения интравагинальное устройство включает трубку, имеющую внутреннее пространство, которое создает резервуар. Трубка может быть отдельным сегментом или может включать два или более сегментов, по меньшей мере, один из которых включает резервуар. Таким образом, при желании устройства по представленной технологии могут иметь отдельные сегменты для доставки различных лекарственных средств. В некоторых воплощениях изобретения, по меньшей мере, один сегмент устройства включает набухающий гидрофильный эластомер. В других, по крайней мере, один сегмент устройства может также быть ненабухающим гидрофобным эластомером. В некоторых воплощениях изобретения устройство включает, по меньшей мере, сегмент, включающий набухающий гидрофильный эластомер и сегмент, включающий ненабухающей гидрофобный эластомер. Ненабухающий гидрофобный эластомер может быть выбран из группы, состоящей из гидрофобного поли(эфир уретана), поли(этилен-со-винилацетата), сополимера полиэфирамида, силикона, силикон-поли(карбонат уретан), поли(карбонат уретан) и силикон-поли(эфир уретан). Два или более сегментов могут быть соединены полимерной торцевой крышки (т.е. твердым куском полимера, таким к