Замещенные n2-(4-амино-2-метоксифенил)-n4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенные для лечения рака

Замещенные n2-(4-амино-2-метоксифенил)-n4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенные для лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым замещенным N²-(4-амино-2-метоксифенил)-N⁴-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диаминам, ингибиторам киназы анапластической лимфомы ALK и рецептора эпидермального фактора роста EGFR, предназначенным для лечения рака.

Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции широкого круга клеточных процессов и осуществляют контроль над клеточными функциями. Аномальная активность протеинкиназы связана с несколькими заболеваниями, в том числе псориазом и раковыми заболеваниями.

Известны ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK), представляющие собой производные фосфора, запатентованные ARIAD Pharmaceuticals [США 2014/0066406 A1, WO 2009/143389]. В этой серии соединений самым известным является АР26113, также известный как Бригатиниб (Brigatinib), оральный ингибитор рецепторов тирозинкиназ, таких как киназы анапластической лимфомы (ALK) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), предназначенный для лечения рака. Двойной ALK/EGFR ингибитор АР26113 связывает и ингибирует ALK и гибридные ALK белки, а также EGFR и его мутантные формы.

Следует отметить, что в публикациях имеет место путаница в химической структуре АР26113. Под этим номером опубликованы две структуры: CAS # 197958-12-5 и CAS #197953-54-0) [http://www.medkoo.com/Anticancer-trials/AP26113.htm]. Поэтому ниже эти ингибиторы будут обозначаться как АР26113(1) и АР26113(2).

В настоящее время Бригатиниб (АР26113) демонстрирует в фазе 2 клинических испытаний эффективную внутричерепную противоопухолевую активность по отношению к ALK-положительному немелкоклеточному раку легких (NSCLC) у больных с метастазами в головном мозге, последовавшими после лечения Кризатинибом [http://www.esmo.org/Conferences/Past-Conferences/ELCC-2015-Lung-Cancer/News-Press-Releases/Brigatinib-AP26113-Shows-Intracranial-Anti-tumour-Activity-in-ALK-positive-NSCLC-patients-with-Brain-Metastasis-Following-Crizotinib].

В связи с большим количеством протеинкиназ и множеством связанных с ними заболеваний, создание новых классов селективных ингибиторов протеинкиназ для лечения заболеваний, обусловленных повышенной активностью протеинкиназ, остается актуальной задачей.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании данного изобретения.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (С₁-С₆)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются (С₁-С₆)алкил, еще более предпочтительными (С₁-С₃)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители.

«Замещенный алкил» - замещенный алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси или R_k^aR_k+1^aN-, где R_k^a и R_k+1^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k^a и R_k+1^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k^a и R_k+1^a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, C₁-C₅ алкокси, С₁-С₅ алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k^aR_k+1^aN-, R_k^aR_k+1^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арил гетероциклил.

«Аминогруппа» означает R₁R₂N- группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями R₁ и R₂. Аминогруппа может иметь заместители.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активный компонент и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких, как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых ингибиторов киназы анапластической лимфомы ALK и рецептора эпидермального фактора роста EGFR для лечения рака.

Поставленная цель достигается новыми замещенными N²-(4-амино-2-метоксифенил)-N⁴-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диаминами, их таутомерами, стереоизомерами, фармацевтически приемлемыми солями и сольватами.

Предметом настоящего изобретения являются замещенные N²-(4-амино-2-метоксифенил)-N⁴-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины общей формулы 1, их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты:

где R представляет собой заместитель, выбранный из ряда (а)-(о):

где: R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой необязательно одинаковые и необязательно замещенные С₁-С₄алкилы;

n представляют собой необязательно одинаковое число 1 или 2; стрелка указывает точку присоединения заместителя R.

Более предпочтительным соединением является ингибитор ALK и EGFR, выбранный из ряда:

N⁴-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N²-[4-((1S,6R)-7-метил-3,7-диазабицикло[4.2.0]окт-3-ил)-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.1);

N⁴-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N²-[4-(1-метилоктагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)-фенил]-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.2);

7-(4-{4-[2-(диметилфосфорил)фениламино]-5-хлор-пиримидин-2-иламино}-3-метоксифенил)-1-метил-1,7-диаза-спиро[3.5]нонан-2-он (1.3);

8-(4-{4-[2-(диметилфосфорил)-фениламино]-5-хлор-пиримидин-2-иламино}-3-метоксифенил)-1-метил-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-2-он (1.4);

N⁴-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N²-[4-(1-метил-1,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил)-2-метокси-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.5);

N⁴-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N²-[4-(1-метил-1,7-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)-2-метокси-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.6);

N²-[4-(9-диметиламино-3-аза-спиро[5.5]ундец-3-ил)-2-метоксифенил]-N⁴-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.7);

N²-{4-[4-(9-диметиламино-3-аза-спиро[5.5]ундец-3-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-N⁴-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.8);

N⁴-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-N²-{4-[4-(1-метил-1,8-диаза-спиро[4.5]дец-8-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.9);

N⁴-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-N²-{2-метокси-4-[4-(9-метил-3,9-диаза-спиро[5.5]ундец-3-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.10);

N⁴-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-N²-[4-(7-метил-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.11);

N⁴-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-N²-[4-(2-метил-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил)-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.12);

N²-(4-{4-[(2-диметиламиноэтил)-метиламино]-пиперидин-1-ил}-2-метоксифенил)-N⁴-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.13);

N²-[4-({3-[(2-диметиламиноэтил)-метиламино]-пропил}-метиламино)-2-метоксифенил]-N⁴-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.14);

N⁴-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-N²-(4-{метил-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропил]-амино}-2-метоксифенил)-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.15)

или их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы 1. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот соединений формулы 1, таких как карбоновых кислот, например, дихлоруксусной кислоты, а также соли хлористого водорода, фосфорной кислоты или сульфокислоты. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных и основных форм соединений общей формулы 1 со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси двух растворителей. Как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, ацетон или ацетонитрил (ACN). Списки подходящих солей можно найти в справочнике фармацевтических солей [Р.Н. Stahl, C.G. Wermuth (Eds.). Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, and Wiley-VCH, Weinheim, Germany. 2002.].

Предметом настоящего изобретения являются модуляторы киназ, в том числе и ALK и EGFR, которые представляют собой соединения общей формулы 1, или их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Новые соединения общей формулы 1, их таутомеры, стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли имеют в водных средах прекрасную и более высокую растворимость, чем растворимость известных ингибиторов АР26113(1) и АР26113(2) и их 1.5-нафталиндисульфонатов (NDSA) (Таблица 1). Так, например, в сопоставимых условиях растворимость ингибитора 1.8 в водной среде при рН7 имеет значение 10.9 мг/мл и превышает растворимость известных ингибиторов АР26113(1) и АР26113(2) в 3 и в 22 раза, соответственно, а их солей АР26113(1)⋅NDSA и АР26113(2)⋅NDSA в 8,4 и в 36,3 раза, соответственно. Растворимость ингибиторов 1.1, 1.9⋅HCl, 1.9⋅3MeSO₃H, 1.9⋅3Cl₂CO₂H, 1.13⋅HCl и 1.14⋅HCl еще выше, чем растворимости ингибитора 1.8.

В сопоставимых условиях активность новых соединений общей формулы 1, их таутомеров, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и сольватов по отношению к ALK и EGFR, как правило, несколько выше или сопоставима с активностью известных ингибиторов АР26113 (Таблица 2).

Предметом настоящего изобретения являются соединения общей формулы 1, предназначенные для лечения у пациента рака и других заболеваний, в том числе для лечения немелкоклеточного рака легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге.

Предметом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение общей формулы 1 или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель или добавку. Такая композиция может быть введена субъекту в случае необходимости подавлять рост, развитие рака и/или метастазов рака, в том числе твердых опухолей (например, рака предстательной железы, рака толстой кишки, поджелудочной железы и яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLS), нейронных опухолей, таких как глиобластомы и нейробластомы; карциномы, рака мягких тканей); различных форм лимфомы, различных форм лейкемии и в том числе раковых заболеваний, устойчивых к другой обработке, в том числе тех, которые устойчивы к обработке другими ингибиторами киназ, и, как правило, для лечения и профилактики заболеваний или нежелательных состояний, обусловленных одной или более киназой, которые ингибируются соединениями по настоящему изобретению.

В соответствии с данным изобретением фармацевтическая композиции может быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного введения дозы или в виде суппозиториев для ректального введения дозы).

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть получена обычными способами с использованием обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько окрашивающих, подслащивающих, вкусовых компонентов и/или консервант.

Соединения общей формулы 1 обычно вводят теплокровному животному в единичной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м² площади тела животного, то есть примерно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Форма единичной дозы, такой как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг активного ингредиента. Суточная доза обязательно будет варьироваться в зависимости от пациента, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно, врач, который лечит конкретного пациента, может определить оптимальную дозу, учитывая ингибирующую активность против ALK и EGFR соединений общей формулы 1 и их таутомеров, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и сольватов, предназначенных для лечения заболеваний или медицинских состояний, обусловленных активностью ALK и EGFR, например, рака. Типы рака, которые могут быть восприимчивы к лечению с использованием соединений общей формулы 1 и их таутомеров, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и сольватов включают, но не ограничиваются лечением пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения соединения общей формулы 1, как определено выше, или их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты предназначены для использования в качестве лекарственного средства.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения общей формулы 1 и их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты для лечения заболевания, обусловленного активностью ALK и EGFR, в том числе для лечения ракового заболевания, обусловленного активностью ALK и EGFR.

Предметом настоящего изобретения является также способ производства лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного ALK и EGFR, предусматривающий использование соединения общей формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.

Предметом настоящего изобретения является также способ производства лекарственного средства для лечения рака, обусловленного ALK и EGFR, предусматривающий использование соединения общей формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.

Предметом настоящего изобретения является также способ лечения рака, обусловленного ALK и EGFR, предусматривающий использование соединения общей формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения противоракового эффекта у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения общей формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.

В соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения человека, страдающего от заболевания, в том числе рака, при котором предпочтительно ингибирование ALK и EGFR. Лечение осуществляется путем введения нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения общей формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.

В любом из аспектов или вариантов упомянутый в данном описании рак, указанный в общем смысле, может быть выбран из твердых опухолей (например, рака предстательной железы, рака толстой кишки, поджелудочной железы и рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLS), нейронных опухолей, таких как глиобластомы и нейробластомы; карциномы, рака мягких тканей); различных форм лимфомы, таких как неходжкинская лимфома (NHL), известная как анапластическая крупноклеточная (ALCL), различные формы лейкемии; и в том числе рака, который устойчив к другим лекарствам, в том числе тех, которые устойчивы к ингибированию других киназ, и, как правило, для лечения и профилактики заболеваний или нежелательных состояний, обусловленных одной или более киназами, которые ингибируются соединениями по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения рака. Способ включает введение (в виде монотерапии или в комбинации с одним или несколькими другими противораковыми агентами, одним или несколькими агентами для облегчения побочных эффектов, излучение и т.д.) терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом человеку или животному, чтобы ингибировать, замедлить или уменьшить рост, развитие или распространение рака у реципиента, в том числе твердых опухолей или других форм рака, таких как лейкозы. Такое введение представляет собой способ лечения или профилактики заболеваний, обусловленных одной или несколькими киназами, путем их ингибирования одним из соединений общей формулы 1 или или его таутомером, стереоизомером, фармацевтически приемлемой солью или его сольватом или его фармацевтически приемлемым производным. Термин "Введение" включает доставку соединения общей формулы 1 или его пролекарства или другого его фармацевтически приемлемого производного с использованием любого подходящего состава или способа введения. Обычно соединение вводят один или несколько раз в месяц, часто один или более раз в неделю, например, ежедневно, через день, 5 дней/неделя, и т.д. Наиболее предпочтительными являются оральный и внутривенный способы введения.

Способ лечения рака, описанный выше, может быть применен в качестве единственной терапии или может включать в дополнение использование соединения по настоящему изобретению к обычной хирургии или лучевой терапии или химиотерапии или иммунотерапии. Такая химиотерапия может вводиться одновременно, одновременно-последовательно или раздельно с лечением соединением по изобретению и может включать один или более из следующих категорий противоопухолевых агентов: антипролиферативные/противоопухолевые препараты и их комбинации, используемые в медицинской онкологии; цитостатические агенты; агенты антивторжение; ингибиторы функции фактора роста; антиангиогенные агенты; сосудистые средства; антагонисты эндотелиновых рецепторов; антисмысловые терапии; подходы генной терапии и подходы иммунотерапии.

Предметом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция для комбинированного лечения рака, включающая соединение общей формулы 1 или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль и сольват и дополнительно противоопухолевое вещество, как определено выше.

Здесь, где термин "совместное лечение" используют по отношению к комбинированной терапии, следует понимать, что это может относиться к одновременному, раздельному или последовательному введению. В одном аспекте изобретения "комбинированное лечение" относится к одновременному введению. В другом аспекте настоящего изобретения "комбинированное лечение" относится к раздельному введению. В третьем аспекте настоящего изобретения "комбинированное лечение" относится к последовательному введению. Если введение последовательное или раздельное, задержка во введении второго компонента не должна быть такой, чтобы сохранить эффективность эффекта, возникающего в результате использования комбинацию.

Таким образом, одним из вариантов изобретения является применение соединения формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата и дополнительно противоопухолевого вещества для совместной терапии рака.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения противоракового эффекта у нуждающегося в таком лечении теплокровного животного и человека, который включает введение указанным млекопитающим соединения общей формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата и одновременное, раздельное или последовательное введение дополнительного противоопухолевого вещества указанному млекопитающему в количествах, совместно обеспечивающих получение противоракового эффекта.

Предметом данного изобретения являются замещенные анилины общей формулы 2 и их таутомеры, стереоизомеры, соли и сольваты:

где R представляет собой заместитель, выбранный из ряда (а) - (о):

где: R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой необязательно одинаковые и необязательно замещенные С₁-С₄алкилы;

n представляют собой необязательно одинаковое число 1 или 2; стрелка указывает точку присоединения заместителя.

Предметом данного изобретения является способ получения соединения общей формулы 1 путем взаимодействия соединения общей формулы 2 с 2,5-дихлор-N-[2-(диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амином формулы 1.1(17).

Ниже изобретение описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко поймут различие некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты.

Пример 1. N⁴-[2-(Диметилфосфорил)фенил]-N²-[4-((1S,6R)-7-метил-3,7-диазабицикло[4.2.0]окт-3-ил)-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.1) был получен в соответствии со Схемой 1.

Смесь соединения 1.1(1) (15,0 г 55,3 ммоль), бензиламина (1,1(2): 6,3 г, 58,0 ммоль) и TsOH (0,6 г) в толуоле (500 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка до прекращения отделения воды. Реакционную смесь охлаждали (в ледяной бане) и добавляли NaBH(OAc)₃ (51,5 г, 221 ммоль) в виде одной порции. Затем медленно по каплям добавляли уксусную кислоту (4 мл, 66,3 ммоль) к перемешиваемой реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и нейтрализовали насыщенным водным раствором. NaHCO₃ до рН8-9. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Органический слой промывали водным, солевым раствором Na₂CO₃, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 1-трет-6утил 3-этил (3S,4R)-4-[(фенилметил)амино]-пиперидин-1,3-дикарбоксилата (1.1(3): 20,0 г, 99%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) (m/z): 363 (М+Н)⁺.

К раствору соединения 1.1(3) (20,0 г, 55,2 ммоль) в 400 мл ТГФ добавляли, LiBH₄ (6,0 г, 276 ммоль) при 0-5°С. Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь осторожно гасили водой при температуре 0-5°С и разбавляли насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли и упаривали в вакууме. Остаточное масло разбавляли дихлорметаном, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1). Выход трет-бутил (3S 4R)-3-(гидроксиметил)-4-[(фенилметил)амино]пиперидин-1-карбоксилата 1.1(4) 11.0 г, (62%), LC-MS (ESI) (m/z): 321 (М+Н)⁺

К раствору соединения 1.1(4) (10,4 г, 32,4 ммоль) и N-метилморфолина (10,7 мл, 97,2 ммоль) в 400 мл ТГФ добавляли по каплям при 0-5°С метансульфонилхлорид (5,0 мл, 64,8 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Неорганический твердый осадок отфильтровывали фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (150 мл) и промывали 10% водным раствор лимонной кислоты и водой. После сушки над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1). Выход трет-бутил (3S,4R)-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-4-[(фенилметил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (1,1(5): 10,2 г, 78%), LC-MS (ESI) (m/z): 399 (М+Н)⁺.

К раствору соединения 1.1(5) (9,2 г, 23,0 ммоль) в ДМФ (150 мл), добавляли DIPEA (40 мл, 230 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 14 ч. После охлаждения смесь упаривали в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂: МеОН=60:1). Выход трет-бутил (1S,6R)-7-(фенилметил)-3,7-диазабицикло[4.2.0]октан-3-карбоксилат 1,1(6): 2,8 г, 40%); 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 МГц): 7.45-7.20 (m, 5H), 4.20-3.98 (m, 1H), 3.80-3.50 (m, 3H), 3.40-3.20 (m, 3H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.52-2.35 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 10H), 1.37-1.25 (m, 1H).

Раствор соединения 1.1(6) (2,7 г, 8,9 ммоль) в 100 мл этанола гидрировали с 0,6 г 10% Pd на угле в течение 14 ч при 30 атм водорода при 60°С. Формалин (3,6 мл 37% водного раствора, 44,5 ммоль) и 0.6 г 10% Pd на угле добавляли в реакционную смесь и перемешивали в течение 14 ч при 20 атм водорода при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит, фильтрат выпаривали, и получили трет-бутил (1S,6R)-7-метил-3,7-диазабицикло[4.2.0]октан-3-карбоксилата (1.1(8): 1,8 г, 88%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) (m/z): 227 (М+Н)⁺.

К раствору соединения 1.1(8) (1,75 г, 7,7 ммоль) в диоксане (50 мл), добавляли 30 мл 3М HCl в диоксане. Смесь перемешивали при 50°С в течение 14 ч. После охлаждения смесь упаривали в вакууме, остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход (1S,6R)-7-метил-3,7-диазабицикло[4.2.0]октана дигидрохлорида (1.1(9)⋅2HCl) 1,5 г (99%).

К перемешиваемой смеси соединения 1.1(9)⋅2HCl (1,54 г, 7,7 ммоль) и DIPEA (5,4 мл, 30,8 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли соединение 1.1(10) (1,46 г, 8,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 14 ч при 70°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, CH₂Cl₂: МеОН 40:1). Выход (1S,6R)-7-метил-3-[3-(метилокси)-4-нитрофенил]-3,7-диазабицикло[4.2.0]октана (1.1(11)) 1,7 г (79%). LC-MS (ESI) (m/z): 278 (М+Н)⁺.

К раствору соединения 1.1(11) (1,43, 5,2 ммоль) в смеси этанола (30 мл), воды (4 0 мл) и уксусной кислоты (5 мл 1), добавляли карбонильное железо (1,4 г, 26,0 ммоль). Смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане, промывают 10% Na₂CO₃ и сушили над Na₂SO₄. К фильтрату добавляли избыток 3М HCl в диоксане и полученный раствор упаривали в вакууме. Получали 1,7 г (92%) [4-[(1S,6R)-7-метил-3,7-диазабицикло[4.2.0]окт-3-ил]-2-(метилокси)фенил]амина тригидрохлорид (1.1(12)⋅3HCl, (LC-MS (ESI) (m/z): 248 (М+Н)⁺.

К раствору 2-иоданилина (5,0 г, 22,8 ммоль) и диметилфосфин оксида (2,0 г, 25,0 ммоль) в 100 мл ДМФ добавляли фосфат калия (5,4 г, 22,8 ммоль), Хантфос (1,3 г, 2,2 ммоль) и ацетат палладия (0,52 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток обрабатывали смесью дихлорметан/вода. Органический слой оделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/МеОН=20:1). Выход 2-(диметилфосфорил)анилина (1.1(15)) 3,0 г (77%). 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 МГц): 7.25-7.10 (m, 2Н), 6.70-6.60 (m, 1Н), 6.60-6.50 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).

К раствору соединения 1.1(15) (1,5 г, 8,9 ммоль) в 30 мл ДМФА добавляли карбонат калия (4,0 г, 28,5 ммоль) и соединение 1.1(16) (2,6 г, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH₂Cl₂ (50×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/MeOH=20:1). Выход N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-2,5-дихлор-пиримидин-4-амин (1.1(17)) 1,5 г (53%). 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 МГц): 11.8 (s, 1Н), 8.44 (s, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).

Раствор соединения 1.1(17) (0,25 г, 0,8 ммоль) и соединения 1.1(12) (0,28 г, 0,8 ммоль) в 8 мл 2-метоксиэтанол и 2,0 мл воды перемешивали при 120°С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разбавляли 10% водным K₂CO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂ (50×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиента MeCN-H₂O с 0,1% TFA). Целевые фракции подщелачивали NaHCO₃, ацетонитрил частично выпаривали и экстрагировали продукт дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и упаривали. Получали N⁴-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N²-[4-((1S,6R)-7-метил-3,7-диазабицикло[4.2.0]окт-3-ил)-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.1). 1Н-NMR, (DMSO-d6, 400 МГц): 11.16 (s, 1Н), 8.49 (br.s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.58-6.53 (m, 2H), 6.43 (dd, J1=8.7, J2=9.0Гц, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 1H).

Пример 2. N⁴-[2-(Диметилфосфорил)фенил]-N²-[4-(1-метилоктагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)-фенил]-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.2) был получен в соответствии со Схемой 2.

К перемешиваемой смеси соединения 1.2(1) (7 г, 59,2 ммоль) и N, N-диметилпиридин-4-амина (7,2 г, 59,2 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) добавляли Вос-ангидрид (12,9 г, 59,2 ммоль). Смесь перемешив