Ароматические производные сульфаниламидов ингибиторы карбоангидразы ii (cа ii), способы их получения и применения

Ароматические производные сульфаниламидов ингибиторы карбоангидразы ii (cа ii), способы их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым ароматическим производным сульфаниламидов местным ингибиторам карбоангидразы II (CA II), их использованию в качестве средства для местного ингибирования карбоангидразы II (CA II), и лечения глаукомы и заболеваний, вызванных высоким внутриглазным давлением.

Данные соединения являются ингибиторами карбоангидразы II (CA II), и могут использоваться в качестве местных ингибиторов карбоангидразы II (CA II), для лечения глаукомы, повышенного внутриглазного давления, возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатии, гипертензивной ретинопатии и ретинальной васкулопатии.

Глаукома это заболевание, при котором повреждается оптический нерв глаза, что приводит к быстро прогрессирующей потере зрения и его возникновение ассоциируется с высоким внутриглазным давлением. В России насчитывается 800000 человек больных глаукомой, а в мире 14 миллионов человек. Глаукома стоит на третьем месте в мире среди заболеваний, вызывающих слепоту. Причиной возникновения глаукомы является дисбаланс между объемом продуцируемой внутриглазной жидкости и объемом жидкости, выводимой из глаза, что увеличивает внутриглазное давление и вызывает сдавливание органов глаза. Известно, что увеличение внутриглазного давления может регулироваться путем введения медикаментов - антагонистов бета адренорецепторов или агонистов мускариновых рецепторов. Лечение с использованием препаратов понижающих внутриглазное давление также производит заметный эффект. Другим методом лечения является системное введение ингибиторов карбоангидразы. Что описано в патентах США: U.S. Pat. 5,679,670; U.S. Pat. 4,797,413; U.S. Pat. 4,847,289 описывающих дозировки для местного применения тиофен сульфонамидов, которые понижают уровень внутриглазного давления путем ингибирования карбоангидразы.

Карбоангидраза - фермент, присутствующий во многих тканях организма (в т.ч. в тканях глаза) и участвующий в процессе гидратации диоксида углерода и дегидратации угольной кислоты. У человека этот фермент представлен различными изоферментами, наиболее активным из которых является карбоангидраза II (CA-II), первоначально обнаруженная в эритроцитах, а затем и в клетках других тканей. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела глаза приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости (преимущественно за счет уменьшения образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта ионов натрия и жидкости).

Известны неселективные ингибиторы (CA-II), такие как Ацетазоламид, US 2554816, May 29, 1951, Метазоламид, GB 781418 Aug. 21, 1957, Дорзоламид, EP 296879, Dec 28,1988, Бринзоламид, WO 9115486, Oct 17, 1991.

которые являются пан-ингибиторами всех видов человеческой карбоангидразы (которая представляет собой 16 известных изоформ).

В этой связи поиск новых высокоэффективных ингибиторов карбоангидразы II является одним из основных направлений для создания новых фармакологических средств для лечения глаукомы, повышенного внутриглазного давления, возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатии, гипертензивной ретинопатии и ретинальной васкулопатии.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (C₁-C₆)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются (C₁-C₆)алкил, еще более предпочтительными (C₁-C₃)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители.

«Циклоалкил» означает насыщенное или частично насыщенное, моноциклическое или полициклическое углеводородное кольцо, включающее от 3 до 14 атомов углерода.

«Алкокси» означает (C₁-C₃)алкил-O-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.

«Аминогруппа» означает R₁R₂N-группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями R₁ и R₂. Аминогруппа может иметь заместители.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, более предпочтительно фенил, нафтил. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.

«Ароматический цикл» (ароматическая система) означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и p-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической системы» и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Гетероарил» (гетарил) означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.

«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 3 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, фосфор. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, оксазолинил, тиофенил и др.

«Заместители циклической системы» могут быть представителями арильных групп, предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительными заместителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный C₁-C₅алкил, необязательно замещенный циклоC₁-C₅алкил, C₁-C₅алкен, гидроксигруппа, C₁-C₅алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоль, диэфир метандиола), цианогруппа, C₁-C₅алкилоксикарбонил (метил, этил), алкилтиогруппа (метилтио), карбоксигруппа, аминокарбонил.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определено в данном разделе.

«Заместители гетероцикла» могут быть представителями арильных групп, предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительными заместителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный C₁-C₅алкил, необязательно замещенный циклоC₁-C₅алкил, C₁-C₅алкен, гидроксигруппа, C₁-C₅алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоля).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых селективных ингибиторов карбоангидразы II.

Поставленная цель достигается новыми селективными ингибиторами карбоангидразы II, представляющими собой ароматические производные сульфаниламидов общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения настоящего изобретения представляют собой ароматические производные сульфаниламидов которые ингибируют активность карбоангидразы II и могут использоваться для понижения уровня внутриглазного давления и лечения глаукомы не вызывая существенных системных побочных эффектов при местном применении. Сульфонамидная группа в этих соединениях функционально ответственна за ферментное протезирование иона металла (который в основном является Zn²⁺ для всех известных типов карбоангидраз) и поэтому носит название цинк - связанная группа.

Предметом данного изобретения являются новые ароматические производные сульфаниламидов общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли.

где A представляет собой фенил или тиофен;

R₁ представляет собой C₁-C₅ алкил, C₃-C₆циклоалкил, -C(O)R₃;

R₃ представляет собой 5-6 членный гетероциклил, с одним или двумя гетероатомами, выбранными из атома азота или кислорода.

R₂ представляет собой C₁-C₃ алкил, C₁-C₃алкокси.

Более предпочтительными являются соединения, представляющие собой ароматические производные сульфаниламидов общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 их фармацевтически приемлемые соли

где R₁ и R₂ принимают значения, указанные выше.

Более предпочтительными ароматическими производными сульфаниламидов являются соединения формул 9a-9o, 10a-10j:

4-(2-Метил-1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонамид (9а);

4-(2-Циклопропил-1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонамид (9b);

4-(2-Циклобутил-1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонамид (9c);

2-Метил-5-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонамид (9d);

5-(2-Циклопропил-1,3-оксазол-5-ил)-2-метилбензолсульфонамид (9е);

5-(2-Циклобутил-1,3-оксазол-5-ил)-2-метилбензолсульфонамид (9f);

2-Метокси-5-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)бензолсульфонамид (9g);

5-(2-Циклопропил-1,3-оксазол-5-ил)-2-метоксибензолсульфонамид (9h);

5-(2-Циклобутил-1,3-оксазол-5-ил)-2-метоксибензолсульфонамид (9i);

5-(2-Метил-1,3-оксазол-5-ил)тиофен-2-сульфонамид (9j);

5-(2-Циклопропил-1,3-оксазол-5-ил)тиофен-2-сульфонамид (9k);

5-(2-Циклобутил-1,3-оксазол-5-ил)тиофен-2-сульфонамид (9I);

4-(2-Метил-1,3-оксазол-5-ил)тиофен-2-сульфонамид (9m);

4-(2-Циклопропил-1,3-оксазол-5-ил)тиофен-2-сульфонамид (9n);

4-(2-Циклобутил-1,3-оксазол-5-ил)тиофен-2-сульфонамид (9o);

4-[2-(Пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-оксазол-5-ил]бензолсульфонамид (10а);

4-[2-(Морфолин-4-илкарбонил)-1,3-оксазол-5-ил]бензолсульфонамид (10b);

2-Метил-5-[2-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-оксазол-5-ил]бензолсульфонамид (10c);

2-Метил-5-[2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-оксазол-5-ил]бензолсульфонамид (10d);

2-Метокси-5-[2-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-оксазол-5-ил]бензолсульфонамид (10е);

2-Метокси-5-[2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-оксазол-5-ил]бензолсульфонамид (10f);

5-[2-(Пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-оксазол-5-ил]тиофен-2-сульфонамид (10g);

5-[2-(Морфолин-4-илкарбонил)-1,3-оксазол-5-ил]тиофен-2-сульфонамид (10h);

4-[2-(Пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-оксазол-5-ил]тиофен-2-сульфонамид (10i);

4-[2-(Морфолин-4-илкарбонил)-1,3-оксазол-5-ил]тиофен-2-сульфонамид (10j).

Предметом данного изобретения является способ получения соединений общей формулы 1, общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, соединений 9(a-o), 10(a-j) их фармацевтически приемлемых солей, который заключается во взаимодействии исходных оксазолов соединений общих формул 5(a-o) или 6(a-j) с хлорсульфоновой кислотой и тионилхлоридом с последующими получением промежуточных сульфохлоридов соединений 7(a-o) и 8(a-j) соответственно и получение двумя стадиями сульфохлорированием и конверсией в сульфамиды соответственно первичных сульфамидов 9(a-o) и 10(a-j), как показано на Схеме 1

Предметом данного изобретения является способ ингибирования карбоангидразы II контактированием карбоангидразы II с соединениями общей формулы 1 или общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 и соединениями 9(a-o), 10(a-j), их фармацевтически приемлемыми солями.

Предметом данного изобретения является активный компонент, обладающий свойствами селективных ингибиторов карбоангидразы II, представляющий собой ароматические производные сульфаниламидов общей формулы 1 или общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, соединения 9(a-o), 10(a-j), а так же их фармацевтически приемлемые соли, для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения глаукомы, повышенного внутриглазного давления, возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатии, гипертензивной ретинопатии и ретинальной васкулопатии.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, для лечения глаукомы, повышенного внутриглазного давления, возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатии, гипертензивной ретинопатии и ретинальной васкулопатии обладающая селективной ингибирущей активностью по отношению к карбоангидразе II, содержащая фармацевтически приемлемые эксципиенты и содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы 1 или общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 или соединение выбранное из 9(a-o), 10(a-j) или его фармацевтически приемлемую соль, помещенная в фармацевически приемлемую упаковку.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, для лечения глаукомы, повышенного внутриглазного давления, возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатии, гипертензивной ретинопатии и ретинальной васкулопатии, содержащая фармацевтически приемлемые эксципиенты и содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы 1 или общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 или соединение выбранное из 9(a-o), 10(a-j), в виде офтальмологического раствора или эмульсии.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, для лечения открытоугольной глаукомы содержащая фармацевтически приемлемые эксципиенты и содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы 1 или общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, или соединение выбранное из 9(a-o), 10(a-j) в виде офтальмологического раствора или эмульсии.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные вещества (агенты) и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом, представляющим собой соединение общей формулы 1 или общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 или соединение выбранное из 9(a-o), 10(a-j) по настоящему изобретению, может включать и другие активные ингредиенты при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.

Предпочтительно фармацевтическая композиция представляет собой 0,5-3% офтальмологический раствор. Вспомогательные вещества в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения офтальмологических форм, в том числе в офтальмологических растворах и суспензиях могут использоваться растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, антисептические агенты. Вспомогательными веществами по настоящему изобретению являются: соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид, додецилдиметилбензиламмония хлорид) в концентрации 1:10000, спирт P-фенилэтиловый - 0,3-0,5%, спирт бензиновый - 0,9%, нипагин - 0,05-0,23%, нипазол - 0,03-0,08%, эта-нолмеркурия хлорид 0,01%, мертиолат 0,005%, динатрия эдетат, натрия хлорид, однозамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия, натрия тетраборат, натрия тиосульфат, сульфацил-натрия, гилоксапол, маннитол, карбомер (974Р), кислота аскорбиновая, тиамина бромид, рибофлавин, кислота борная в концентрации 1,9-2% с pH ~ 5,0, натрия гидроксид и/или кислота хлористоводородная концентрированная(для доведения pH раствора 4,5-9,0), сорбиновая кислота (pH = 3,0-4,0) в концентрации 0,05-0,2%, вода очищенная.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, в форме 0,5-3% офтальмологического раствора который заключается в смешении с носителями выбранными из: соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид, додецилдиметилбензиламмония хлорид) в концентрации 1:10000, спирт P-фенилэтиловый - 0,3-0,5%, спирт бензиловый - 0,9%, нипагин - 0,05-0,23%, нипазол - 0,03-0,08%, эта-нолмеркурия хлорид 0,01%, мертиолат 0,005%, динатрия эдетат, натрия хлорид, однозамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия, натрия тетраборат, натрия тиосульфат, сульфацил-натрия, гилоксапол, маннитол, карбомер (974Р), кислота аскорбиновая, тиамина бромид, рибофлавин, кислота борная в концентрации 1,9-2% с pH ~ 5,0, натрия гидроксид и/или кислота хлористо-водородная концентрированная (для доведения pH раствора 4,5-9,0), сорбиновая кислота (pH = 3,0-4,0) в концентрации 0,05-0,2%, вода очищенная, по крайней мере, одного активного компонента общей формулы 1 или общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 или соединения выбранного из 9(a-o), 10(a-j) или их фармацевтически приемлемой соли.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме 0,5-3% офтальмологического раствора, помещенное в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав активный компонент представляющий собой соединение общей формулы 1 или общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 или соединение выбранное из 9(a-o), 10(a-j) или активный компонент или фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения глаукомы, повышенного внутриглазного давления, возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатии, гипертензивной ретинопатии и ретинальной васкулопатии.

Предметом настоящего изобретения также является способ лечения глаукомы, повышенного внутриглазного давления, возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатии, гипертензивной ретинопатии и ретинальной васкулопатии путем местного введения (в пораженный глаз) фармакологически эффективного количества соединения общей формулы 1 или общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 или соединения выбранного из 9(a-o), 10(a-j) или их фармацевтически приемлемой соли или лекарственного средства или фармацевтической композиции, или активного компонента.

Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащих в качестве активного начала соединения общей формулы 1 или, общих формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 или соединение выбранное из 9(a-o), 10(a-j) у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет по 5-10 мл в пораженный глаз.

Изобретение поясняется чертежами.

Фиг. 1. Концентрационные зависимости понижения внутриглазного давления соединением 10а и Пилокарпином.

Фиг. 2. Концентрационные зависимости понижения внутриглазного давления соединением 10а и Индометацином.

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. Общая методика 1 синтеза соединений формул 5(a-f) и 5(j-o).

Подходящее исходное ациламинопроизводное (13.0 ммоль) добавляют к 94% серной кислоте. Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 1,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду со льдом (100 мл). Раствор нейтрализуют 28% водным аммиаком и экстрагируют этилацетатом (150 мл). Органический экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают аналитически чистые оксазолы 5(a-f) и 5(j-o).

Пример 2. Общая методика 2 синтеза соединений общей формулы 5g-i.

Подходящее исходное ациламинопроизводное (10.0 мМ) добавляют к оксихлориду фосфора (V) (130 мМ). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 1,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в толченый лед. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают аналитически чистые оксазолы 5g-i.

Пример 3. Получение 2-Метил-5-фенил-1,3-оксазола (5а).

Получают по общей методике 1 в виде желтого масла, t_пл.=126-128°C,

Выход (82%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.21 (c, 1 Н, H_{оксазол}), 7.80 (д, J=7.2 Гц, 2Н, 2,6-H_Ar), 7.43 (т, J=7.2 Гц, 2Н, 3,5-H_Ar), 7.40 (т, J=7.2 Гц, 1H, 4-H_Ar), 2.47 (с, 3H, CH₃); MS m/z 159 (M⁺, 100), 118 (15), 117 (68), 116 (38), 105 (47), 89 (46), 90 (50), 76 (36), 77(42), 78(22), 63 (34), 43 (29), 39 (42), 32 (12); 159 (M⁺, 100), 118 (15), 117 (68), 116 (38), 105 (47), 89 (46), 90 (50), 76 (36), 77(42), 78(22), 63 (34), 43 (29), 39 (42), 32 (12); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₁₀H₉NO (159.19): C, 75.45; H, 5.70; N, 8.80; С, 75.31; Н, 5.60; N, 8.83 найдено С, 75.31; Н, 5.60; N, 8.83.

Пример 4. Получение 2-Циклопропил-5-фенил-1,3-оксазол (5b).

Получают по общей методике в виде желтого масла, t_пл.=123-125°C,

Выход (79%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.64 (д, J=7.2 Гц, 2Н, 2,6-H_Ar), 7.49 (с, 1H, H_{оксазол}), 7.43 (т, J=7.2 Гц, 2Н, 3,5-H_Ar), 7.32 (т, J=7.2 Гц, 1Н, 4-H_Ar), 2.16 (м, 1H, CH_{циклопропил}), 1.05 (м, 2Н, H_{циклопропил}), 1.00 (м, 2Н, H_{циклопропил}); 185 (M⁺, 100), 118 (15), 117 (42), 116 (23), 105 (62), 89 (60), 90 (73), 76 (12), 77 (62), 78 (23), 63 (14), 62 (23), 51 (45), 50 (42), 43 (26), 39 (42), 32 (32); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА рассчитано для C₁₂H₁₁NO (185.23): С, 77.81; Н, 5.99; N, 7.56; найдено C, 77.73; Н, 6.08; N, 7.53.

Пример 5. Получение 2-Циклобутил-5-фенил-1,3-оксазол (5c).

Получают по общей методике в виде желтого масла, t_пл.=105-107°C,

Выход (73%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.66 (д, J=7.2 Гц, 2Н, 2,6-H_Ar), 7.56 (с, 1Н, H_{оксазол}), 7.44 (т, J=7.2 Гц, 2Н, 3,5-H_Ar), 7.34 (т, J=7.2 Гц, 1Н, 4-H_Ar), 3.69 (м, 1Н, CH_{циклобутил}), 2.36 (м, 2Н, H_{циклобутил}), 2.33 (м, 2Н, H_{циклобутил}), 2.07 (м, 1Н, H_{циклобутил}), 1.92 (м, 1Н, H_{циклобутил}); 199 (M⁺, 100), 145 (12), 118 (75), 89 (35), 90 (75), 76 (47), 77 (86), 78 (24), 63 (35), 62 (43), 51 (47), 50 (62), 43 (33), 39 (39), 32 (21); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₁₃H₁₃NO (199.25): С, 78.36; Н, 6.58; N, 7.03; найдено: С, 78.30; Н, 6.53; N, 7.05.

Пример 6. Получение 2-Метил-5-(4-метилфенил)-1,3-оксазол (5d).

Получают по общей методике в виде желтого масла, t_пл.=110-112°C,

Выход (65%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.90 (с, 1Н, H_{оксазол}), 7.69 (д, J=8.2 Гц, 2Н, H_Ar), 7.29 (д, J=8.2 Гц, 2Н, H_Ar), 2.34 (с, 3H, CH₃), 1.33 (с, 3H, CH₃); 173 (M⁺, 100), 131 (30), 130 (54), 119 (42), 132 (62), 116 (42), 115 (35), 104 (42), 103 (48), 77 (58), 77 (41), 67 (32), 65 (32), 43 (42), 39 (34), 32 (42); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₁₁H₁₁NO (173.22): С, 76.27; Н, 6.40; N, 8.09; найдено: С, 76.19; Н, 6.41; N, 8.11.

Пример 7. Получение 2-Циклопропил-5-(4-метилфенил)-1,3-оксазол (5е).

Получают по общей методике в виде желтого масла, t_пл.=122-124°C,

Выход (48%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.52 (д, J=8.2 Гц, 2Н, H_Ar), 7.41 (с, 1Н, H_{оксазол}), 7.24 (д, J=8.2 Гц, 2Н, H_Ar), 2.32 (с, 3H, CH₃), 2.14 (м, 1Н, CH_{циклопропил}), 1.05 (м, 2Н, H_{циклопропил}), 1.00 (м, 1Н, Н_{циклопропил}); 199 (M⁺, 100), 131 (21), 130 (42), 119 (45), 117 (23), 116 (45), 115 (62), 104 (41), 103 (42), 77 (41), 77 (32), 67 (12), 65 (42), 43 (45), 39 (62), 32 (62); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₁₃H₁₃NO (199.25): С, 78.37; Н, 6.58; N, 7.03; найдено: С, 78.28; Н, 6.58; N, 7.00.

Пример 8. Получение 2-Циклобутил-5-(4-метилфенил)-1,3-оксазол (5f).

Получают по общей методике в виде желтого масла, t_пл.=82-84°C,

Выход (56%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.56 (д, J=8.2 Гц, 2Н, H_Ar), 7.48 (с, 1H, H_{оксазол}), 7.26 (д, J=8.2 Гц, 2Н, H_Ar), 3.68 (м, 1Н, CH_{циклобутил}), 3.32 (с, 3H, CH₃), 2.35 (м, 2Н, H_{цикобутил}), 2.33 (м, 2Н, Н_{цикобутил}), 2.05 (м, 1Н, Н_{цикобутил}), 1.93 (м, 1Н, H_{цикобутил}); 213 (M⁺, 100), 159 (57), 131 (35), 130 (46), 119 (47), 117 (86), 116 (36), 115 (75), 104 (37), 77 (24), 67 (13), 65 (53), 43 (59), 39 (64), 32 (50); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₁₄H₁₅NO (213.28): С, 78.84; Н, 7.09; N, 6.57; найдено: С, 78.80; Н, 7.20; N, 6.56.

Пример 9. Получение 5-(4-Метоксифенил)-2-метил-1,3-оксазол (5g).

Получают по общей методике в виде желтого масла, t_пл.=115-117°C,

Выход (83%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.97 (с, 1Н, H_{оксазол}), 7.57 (д, J=8.9 Гц, 2Н, H_Ar), 7.03 (д, J=8.9 Гц, 2Н, H_Ar), 3.79 (с, 3H, ОCH₃), 2.45 (с, 3H, CH₃); 189 (M⁺, 100), 160 (53), 146 (24), 135 (86), 133 (24), 132 (67), 77 (24), 76 (54), 39 (54), 32 (24); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₁₁H₁₁NO₂ (189.22): С, 69.82; Н, 5.86; N, 7.40;найдено: С, 69.88; Н, 5.91; N, 7.41.

Пример 10. Получение 2-Циклопропил-5-(4-метоксифенил)-1,3-оксазол (5h).

Получают по общей методике в виде желтого масла, t_пл.=102-104°C,

Выход (75%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.55 (d, J=8.9 Гц, 2Н, H_Ar), 7.41 (с, 1Н, H_{оксазол}), 7.01 (д, J=8.9 Гц, 2Н, H_Ar), 3.70 (с, 3H, ОCH₃), 2.13 (м, 1Н, CH_{циклопропил}), 1.05 (м, 2Н, H_{циклопропил}), 1.00 (м, 2Н, H_{циклопропил}); 215 (M⁺, 100), 160 (35), 146 (42), 135 (16), 133 (76), 132 (83), 104 (28), 103 (29), 91 (31), 77 (21), 76 (23), 39 (27), 32 (41); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₁₃H₁₃NO₂ (215.25): С, 72.54; Н, 6.09; N, 6.51; найдено: С, 72.53; Н, 6.02; N, 6.47.

Пример 11. Получение 2-Циклобутил-5-(4-метоксифенил)-1,3-оксазол (5i).

Получают по общей методике в виде желтого масла, t_пл.=113-115°C,

Выход (72%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.58 (д, J=8.9 Гц, 2Н, H_Ar), 7.41 (с, 1Н, H_{оксазол}), 7.11 (д, J=8.9 Гц, 2Н, H_Ar), 3.60 (с, 3H, ОCH₃), 3.65 (м, 1H, СН_{циклобутил}), 2.34 (м, 2Н, H_{циклобутил}), 2.32 (м, 2Н, Н_{циклобутил}), 2.07 (м, 1Н, Н_{циклобутил}), 1.92 (м, 1Н, Н_{циклобутил}); 229 (M⁺, 100), 175 (41), 160 (24), 146 (41), 135 (15), 133 (52), 132 (25), 104 (31), 103 (25), 91 (42), 77 (24), 76 (63), 65 (57), 43 (12), 39 (54), 32 (12); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₁₄H₁₅NO₂ (229.28): С, 73.34; Н, 6.59; N, 6.11; найдено: С, 73.30; Н, 6.55; N, 6.01.

Пример 12. Получение 2-Метил-5-(тиофен-2-ил)-1,3-оксазол (5j).

Получают по общей методике в виде коричневого твердого вещества, t_пл.=98-100°C,

Выход (64%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.61 (дд, J_3-4=4.9 Гц, J_3-5=1.3 Гц, 1Н, 3-Н_тиофен), 7.39 (дд, J_4-5=3.6 ГЦ, J_3-5=1.3 Гц, 1Н, 5-Н_тиофен), 7.33 (с, 1Н, H_{оксазол}), 7.14 (дд, J_3-4=4.9 Гц, J_4-5=3.6 Гц, 1H, 4-Н_тиофен), 2.45 (s, 3H, CH₃); 165 (M⁺, 100), 123 (32), 122 (42), 111 (56), 109 (21), 108 (6), 97 (15), 70 (16), 69 (42), 58 (17), 57 (18), 45 (42), 39 (62), 38 (32), 32 (42), 30 (32); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₈H₇NOS (165.22): С, 58.16; Н, 4.27; N, 8.48; найдено: С, 58.02; Н, 4.23; N, 8.45.

Пример 13. Получение 2-Циклопропил-5-(тиофен-2-ил)-1,3-оксазол (5k).

Получают по общей методике в виде коричневого твердого вещества, t_пл.=99-102°C,

Выход (73%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.60 (дд, J_3-4=4.9 Гц, J_3-5=1.3 Гц, 1H, 3-H_тиофен), 7.36 (дд, J_4-5=3.6 ГЦ, J_3-5=1.3 Гц, 1Н, 5-H_тиофен), 7.30 (с, 1Н, H_{оксазол}), 7.13 (дд,. J_3-4=4.9 Гц, J_4-5=3.6 Гц, 1Н, 4-Н_тиофен), 2.14 (м, 1Н, CH_{циклопропил}), 1.05 (м, 2Н, H_{циклопропил}), 0.97 (м, 2Н, H_{циклопропил}); 191 (M⁺, 100), 151 (52), 123 (12), 109 (39), 108 (46), 97 (35), 96 (53), 70 (12), 69 (35), 45 (76), 39 (34), 38 (97), 32 (65), 30 (45); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₁₀H₉NOS (191.25): С, 62.80; Н, 4.74; N, 7.32; найдено: С, 62.71; Н, 4.80; N, 7.35.

Пример 14. Получение 2-Циклобутил-5-(тиофен-2-ил)-1,3-оксазол (5l).

Получают по общей методике в виде коричневого твердого вещества, t_пл.=92-105°C,

Выход (74%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.61 (дд, J_3-4=4.9 Гц, J_3-5=1.3 Гц, 1Н, 3-Н_тиофен), 7.40 (дд, J_4-5=3.6 Гц, J_3-5=1.3 Гц, 1Н, 5-Н_тиофен), 7.37 (с, 1Н, H_{оксазол}), 7.14 (дд, J_3-4=4.9 Гц, J_4-5=3.6 Гц, 1Н, 4-Н_тиофен), 3.66 (м, 1Н, CH_{циклобутил}), 2.34 (м, 2Н, H_{циклобутил}), 2.32 (м, 2Н, H_{циклобутил}), 2.05 (м, 1Н, H_{циклобутил}), 1.90 (м, 1Н, H_{циклобутил}); 205 (M⁺, 100), 151 (36), 123 (56), 122 (76), 111 (69), 109 (40), 69 (35), 58 (97), 57 (59), 45 (36), 39 (28), 38 (42), 32 (47), 30 (53); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₁₁H₁₁NOS (205.28): С, 64.37; Н, 5.40; N, 6.82; найдено: С, 64.32; Н, 5.33; N, 6.85.

Пример 15. Получение 2-Метил-5-(тиофен-3-ил)-1,3-оксазол (5m).

Получают по общей методике в виде коричневого твердого вещества, t_пл.=100-102°C,

Выход (68%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.74 (д, J_2-4=2.4 Гц, 1Н, 2-Н_тиофен), 7.67 (дд, J_2-4=5.1 Гц, J_4-5=2.4 Гц, 1Н, 4-Н_тиофен), 7.41 (д, J_4-5=2.4 Гц, 1Н, 5-Н_тиофен), 7.32 (с, 1H, H_{оксазол}), 2.45 (с, 3H, CH₃); 165 (M⁺, 100), 123 (42), 122 (41), 111 (23), 109 (21), 108 (42), 97 (16), 83 (22), 84 (23), 70(41), 69 (23), 45 (41), 39 (69), 38 (15), 32 (41), 30 (15); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА рассчитано для C₈H₇NOS (165.22): С, 58.16; Н, 4.27; N, 8.48; найдено: С, 58.09; Н, 4.22; N, 8.47.

Пример 16. Получение 2-Циклопропил-5-(тиофен-3-ил)-1,3-оксазол (5n).

Получают по общей методике в виде коричневого твердого вещества, t_пл.=78-80°C,

Выход (67%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.72 (дд, J_2-4=3.0 Гц, J_2-5=1.2 Гц, 1Н, 2-H_тиофен), 7.62 (дд, J_2-4=5.0 Гц, J_4-5=3.0 Гц, 1H, 4-Н_тиофен), 7.40 (дд, J_4-5=5.0 Гц, J_2-5=1.2 Гц, 1Н, 5-Н_тиофен), 7.29 (с, 1Н, H_{оксазол}), 2.13 (м, 1Н, CH_{циклопропил}), 1.04 (м, 2Н, H_{циклопропил}), 0.98 (м, 2Н, H_{циклопропил}), 191 (M⁺, 100), 151 (35), 123 (35), 108 (83), 97 (13), 83 (45), 84 (64), 70 (34), 69 (75), 45 (35), 39 (65), 32 (44), 30 (35); ДАННЫЕ ЭЛЕМЕНТНОГО АНАЛИЗА: рассчитано для C₁₀H₉NOS (191.25): С, 62.80; Н, 4.74; N, 7.32; найдено: С, 62.65; Н, 4.79; N, 7.26.

Пример 17. Получение 2-Циклобутил-5-(тиофен-3-ил)-1,3-оксазол (5o).

Получают по о