Пролекарства действующих веществ гетероциклическими линкерами

Пролекарства действующих веществ гетероциклическими линкерами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США №61/451019, зарегистрированной 9 марта 2011 г., и предварительной заявки США №61/583523 зарегистрированной 5 января 2012 г., которые включены в данный документ во всей своей полноте путем данной ссылки.

Введение

Некоторые лекарства подвержены неправильному использованию, злоупотреблению или передозировке. Следовательно, необходимо контролировать использование и доступ к этим лекарственным средствам. Контроль доступа к лекарственным средствам является дорогостоящим в осуществлении и может привести к отказу в лечении пациентам, которые не способны к самостоятельному дозированию. Например, пациентам, страдающим от острой боли, может быть отказано в лечении лекарством, если они не помещены в стационар. Кроме того, контроль за использованием часто неэффективен, что приводит к значительному уровню заболевания и опасным социальным последствиям.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к пролекарствам соединений формул I-XVII, содержащим их композиции, и способам их применения, которые обеспечивают контролируемое высвобождение действующего вещества.

Раскрытие изобретения

Это раскрытие относится к пролекарству действующего вещества, которое обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества. Такое пролекарство содержит действующее вещество, которое ковалентно связано с фрагментом-предшественником. Фрагмент-предшественник содержит способный к расщеплению ферментом фрагмент и способную к циклизации спейсерную уходящую группу так, что пролекарство действующего вещества обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Фермент-опосредованное высвобождение действующего вещества может произойти в желудочно-кишечном тракте после перорального приема соответствующего пролекарства. Таким образом, пролекарства данного раскрытия обеспечивают эффективную доставку действующего вещества при приеме внутрь.

Данное раскрытие также обеспечивает композицию, такую, как фармацевтическая композиция, которая включает пролекарство действующего вещества вариантов осуществления изобретения. Такая композиция может необязательно предоставлять ингибитор, который взаимодействует с ферментом, который является посредником в высвобождении действующего вещества из пролекарства таким образом, чтобы ослаблять ферментативное расщепление пролекарства. Данное раскрытие предусматривает, что фермент представляет собой желудочно-кишечный (ЖК) фермент, такой, как трипсин. Также предоставлен способ применения, такой, как способ предоставления пациентам контролируемого высвобождения действующего вещества, используя пролекарство действующего вещества вариантов осуществления изобретения.

Варианты осуществления изобретения включают пролекарство действующего вещества, которое представляет собой соединение формулы I

где:

X выбран из остатка кетонсодержащего действующего вещества, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Y_c]-(CR¹R²)_a-NH-C(O)-CH(R⁵)-N(R³)-[C(O)-CH(R⁶)-N(R³)]_b-R⁷; остатка фенольного действующего вещества, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y_c]-(CR¹R²)_a-NH-C(O)-CH(R⁵)-N(R³)-[C(O)-CH(R⁶)-N(R³)]_b-R⁷; и остатка амидсодержащего действующего вещества, где -С(O)-N[(цикл A)-Y_c]-(CR¹R²)_a-NH-C(O)-CH(R⁵)-N(R³)-[C(O)-CH(R⁶)-N(R³)]_b-R⁷ связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;

цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;

каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

с является числом от нуля до 3;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

a является целым числом от одного до 8;

при условии, что при а равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то а является целым числом от 2 до 8;

каждый R³ независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;

R⁵ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

b является числом от нуля до 100; и

R⁷ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;

или его соль, гидрат или сольват.

Варианты осуществления изобретения включают опиоидное пролекарство, которое представляет собой соединение формулы II:

где:

X выбран из остатка кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Y_c]-(CR¹R²)_a-NH-C(O)-CH(R⁵)-N(R³)-[C(O)-CH(R⁶)-N(R³)]_b-R⁷; остатка фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Y_c]-(CR¹R²)_a-NH-C(O)-CH(R⁵)-N(R³)-[C(O)-CH(R⁶)-N(R³)]_b-R⁷; и остатка амидсодержащего опиоида, где -С(O)-N[(цикл A)-Y_c]-(CR¹R²)_a-NH-C(O)-CH(R⁵)-N(R³)-[C(O)-CH(R⁶)-N(R³)]_b-R⁷ связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;

цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;

каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

c является числом от нуля до 3;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

a является целым числом от одного до 8;

при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;

каждый R³ независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;

R⁵ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

b является числом от нуля до 100; и

R⁷ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;

или его соль, гидрат или сольват.

Некоторые варианты осуществления предоставляют контролируемое высвобождение кетонсодержащего действующего вещества. Более конкретно варианты осуществления относятся к пролекарству кетонсодержащего действующего вещества, которое обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества. Такое пролекарство включает кетонсодержащее действующее вещество, ковалентно связанное с фрагментом-предшественником через енольный атом кислорода кетонсодержащего действующего вещества. Фрагмент-предшественник содержит способный к расщеплению ферментом фрагмент и способную к циклизации спейсерную уходящую группу таким образом, что пролекарство модифицированного кетоном действующего вещества обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества данного раскрытия обеспечивают эффективную доставку действующего вещества при приеме внутрь. Данное раскрытие также обеспечивает композицию, такую, как фармацевтическая композиция, которая включает пролекарство модифицированного кетоном действующего вещества вариантов осуществления изобретения. Также предоставлен способ применения, такой, как способ предоставления пациентам контролируемого высвобождения модифицированного кетоном действующего вещества, используя пролекарство модифицированного кетоном действующего вещества вариантов осуществления изобретения.

Варианты осуществления изобретения включают пролекарство модифицированного кетоном действующего вещества, которое представляет собой соединение формулы IIIa:

где:

X представляет собой остаток кетонсодержащего действующего вещества, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Y_c]-(CR¹R²)_a-NH-C(O)-CH(R⁵)-N(R³)-[C(O)-CH(R⁶)-N(R³)]_b-R⁷;

цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;

каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

c является числом от нуля до 3;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

a является целым числом от одного до 8;

при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;

каждый R³ независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;

R⁵ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

b является числом от нуля до 100; и

R⁷ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;

или его соль, гидрат или сольват.

Некоторые варианты осуществления предоставляют контролируемое высвобождение фенольных действующих веществ. Более конкретно варианты осуществления относятся к пролекарству фенольного действующего вещества, которое обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества. Такое пролекарство включает фенольное действующее вещество, ковалентно связанное с фрагментом-предшественником через фенольный атом кислорода фенольного действующего вещества. Фрагмент-предшественник содержит способный к расщеплению ферментом фрагмент и способную к циклизации спейсерную уходящую группу таким образом, что пролекарство фенольного действующего вещества обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Пролекарства фенольного действующего вещества данного раскрытия обеспечивают эффективную доставку действующего вещества при приеме внутрь. Данное раскрытие также обеспечивает композицию, такую, как фармацевтическая композиция, которая включает пролекарство фенольного действующего вещества вариантов осуществления изобретения. Также предоставлен способ применения, такой, как способ предоставления пациентам контролируемого высвобождения фенольного действующего вещества, используя пролекарство фенольного действующего вещества вариантов осуществления изобретения.

Варианты осуществления изобретения включают пролекарство фенольного действующего вещества, которое представляет собой соединение формулы VIIa:

где:

X представляет собой остаток фенольного действующего вещества, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Y_c]-(CR¹R²)_a-NH-C(O)-CH(R⁵)-N(R³)-[C(O)-CH(R⁶)-N(R³)]_b-R⁷;

цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;

каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

c является числом от нуля до 3;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

a является целым числом от одного до 8;

при условии, что при а равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то а является целым числом от 2 до 8;

каждый R³ независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;

R⁵ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

b является числом от нуля до 100;

R⁷ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;

или его соль, гидрат или сольват.

Некоторые варианты осуществления предоставляют контролируемое высвобождение амидсодержащих действующих веществ. Более конкретно варианты осуществления относятся к пролекарству амидсодержащего действующего вещества, которое обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества. Такое пролекарство включает амидсодержащее действующее вещество, ковалентно связанное с фрагментом-предшественником через енольный атом кислорода амидо-енольного фрагмента или через кислород иминного таутомера амидсодержащего действующего вещества. Фрагмент-предшественник содержит способный к расщеплению ферментом фрагмент и способную к циклизации спейсерную уходящую группу таким образом, что пролекарство модифицированного амидом действующего вещества обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Пролекарства модифицированного амидом действующего вещества данного раскрытия обеспечивают эффективную доставку действующего вещества при приеме внутрь. Данное раскрытие также обеспечивает композицию, такую, как фармацевтическая композиция, которая включает пролекарство модифицированного амидом действующего вещества вариантов осуществления изобретения. Также предоставлен способ применения, такой, как способ предоставления пациентам контролируемого высвобождения амидсодержащего действующего вещества, используя пролекарство модифицированного амидом действующего вещества вариантов осуществления изобретения.

Варианты осуществления изобретения включают пролекарство амидсодержащего действующего вещества, которое представляет собой соединение формулы XIa:

где:

X представляет собой остаток амидсодержащего действующего вещества, где -С(O)-N[(цикл A)-Y_c]-(CR¹R²)_aNH-C(O)-CH(R⁵)-N(R³)-[C(O)-CH(R⁶)-N(R³)]_b-R⁷ связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;

цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;

каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

c является числом от нуля до 3;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

a является целым числом от одного до 8;

при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;

каждый R³ независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;

R⁵ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

b является числом от нуля до 100;

R⁷ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;

или его соль, гидрат или сольват.

Некоторые варианты осуществления предоставляют контролируемое высвобождение ацетаминофена. Более конкретно варианты осуществления относятся к пролекарству ацетаминофена, которое обеспечивает контролируемое высвобождение ацетаминофена. Такое пролекарство включает ацетаминофен, ковалентно связанный с фрагментом-предшественником через фенольный атом кислорода ацетаминофена или через кислород амидной группы ацетаминофена. Фрагмент-предшественник содержит способный к расщеплению ферментом фрагмент и способную к циклизации спейсерную уходящую группу таким образом, что пролекарство ацетаминофена обеспечивает контролируемое высвобождение ацетаминофена путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Пролекарства ацетаминофена данного раскрытия обеспечивают эффективную доставку действующего вещества при приеме внутрь. Данное раскрытие также обеспечивает композицию, такую, как фармацевтическая композиция, которая включает пролекарство ацетаминофена вариантов осуществления изобретения. Также предоставлен способ применения, такой, как способ предоставления пациентам контролируемого высвобождения ацетаминофена, используя пролекарство ацетаминофена вариантов осуществления изобретения.

Варианты осуществления изобретения включают пролекарство ацетаминофена, которое представляет собой соединение формулы XIV:

где:

X представляет собой ацетаминофен, где атом водорода фенольной гидроксильной группы ацетаминофена замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Y_c]-(CR¹R²)_a-NH-C(O)-CH(R⁵)-N(R³)-[C(O)-CH(R⁶)-N(R³)]_b-R⁷; или где -С(O)-N[(цикл A)-Y_c]-(CR¹R²)_a-NH-C(O)-CH(R⁵)-N(R³)-[C(O)-CH(R⁶)-N(R³)]_b-R⁷ связан с ацетаминофеном через кислород амидной группы ацетаминофена, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;

цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;

каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

c является числом от нуля до 3;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

a является целым числом от одного до 8;

при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;

каждый R³ независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;

R⁵ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

b является числом от нуля до 100;

R⁷ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;

или его соль, гидрат или сольват.

Краткое описание чертежей

На Фигуре 1 приведен график, изображающий влияние повышения уровня ингибитора ЖК фермента ("ингибитор", ось X) на ФК параметр (например, Cmax лекарственного средства) (ось Y) для фиксированной дозы пролекарства. Влияние ингибитора на ФК параметр пролекарства может меняться от неопределяемого, через умеренное и до полного ингибирования (т.е. нет обнаруживаемого высвобождения лекарственного средства).

На Фигуре 2 представлены диаграммы зависимости концентрации лекарственного средства в плазме (ось Y) от времени (ось X). Секция A представляет собой диаграмму фармакокинетической (ФК) кривой после приема внутрь пролекарства с ингибитором ЖК фермента (пунктирная линия), где Cmax лекарственного средства модифицирована относительно этого параметра пролекарства без ингибитора (сплошная линия). Секция B представляет собой диаграмму ФК кривой после приема внутрь пролекарства с ингибитором (пунктирная линия), где Cmax и Tmax лекарственного средства модифицированы относительно этих параметров пролекарства без ингибитора (сплошная линия). Секция C представляет собой диаграмму ФК кривой после приема внутрь пролекарства с ингибитором (пунктирная линия), где Tmax лекарственного средства модифицирован относительно этого параметра пролекарства без ингибитора (сплошная линия).

На Фигуре 3 представлены диаграммы характерных ФК кривых зависимости концентрация-доза, которые могут быть результатом приема многократных стандартных доз (ось X) данного раскрытия. Различные ФК кривые (как показано здесь для типичного ФК параметра - Cmax лекарственного средства (ось Y)) могут быть обеспечены путем корректировки относительного количества пролекарства и ингибитора ЖК фермента, содержащихся в однократной стандартной дозе, или путем использования другого пролекарства или ингибитора в стандартной дозе.

На Фигуре 4 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам нескольких пролекарств модифицированного кетоном действующего вещества вариантов осуществления данного изобретения.

На Фигуре 5A приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения собакам нескольких пролекарств модифицированного кетоном действующего вещества вариантов осуществления данного изобретения. На Фигуре 5B приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения собакам пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-17 вариантов осуществления данного изобретения, пролекарства оксикодона - Соединения KC-3, таблеток OxyContin^® или оксикодона гидрохлорида.

На Фигуре 6A приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам увеличивающихся доз пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-12. На Фигуре 6B приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам увеличивающихся доз пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-17.

На Фигуре 7A приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-12 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. На Фигуре 7B и Фигуре 7C приведены сравнения усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам двух доз пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-17, причем каждая совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109.

На Фигуре 8 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения тапентадола после ПО введения крысам пролекарства фенольного действующего вещества - Соединения TP-5 в отсутствие или в присутствии трипсинового ингибитора - Соединения 109.

На Фигуре 9 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам увеличивающихся доз пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-31.

На Фигуре 10 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам гидрокодона и после ПО введения крысам пролекарств гидрокодона - Соединения KC-32, Соединения KC-35, Соединения KC-36 и Соединения KC-37.

На Фигуре 11 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам гидрокодона и после ПО введения крысам пролекарств гидрокодона - Соединения KC-38 и Соединения KC-39.

На Фигуре 12 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам гидрокодона и после ПО введения крысам пролекарств гидрокодона - Соединения KC-40, Соединения KC-47 и Соединения KC-50.

На Фигуре 13A приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам пролекарства - Соединения KC-40 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. На Фигуре 13B приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам пролекарства - Соединения KC-40 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109 со значениями для гидрокодона, ожидаемыми при нормированной дозе гидрокодона. На Фигуре 13C приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам пролекарства - Соединения KC-50 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. На Фигуре 13D приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам пролекарства - Соединения KC-50 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109 со значениями для гидрокодона, ожидаемыми при нормированной дозе гидрокодона.

На Фигуре 14A приведено сравнение усредненных концентраций гидрокодона в плазме относит