Пролекарственная форма замещенного полициклического производного карбамоилпиридона

Пролекарственная форма замещенного полициклического производного карбамоилпиридона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к замещенным полициклическим производным карбамоил пирролидона, обладающим ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, их пролекарственным формам и содержащим их фармацевтическим композициям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Грипп - это острое респираторное инфекционное заболевание, вызываемое заражением вирусом гриппа. В Японии каждую зиму сообщается о миллионах заболевших гриппом, грипп связан с высокими опасностью и смертностью. Грипп имеет особенное значение для популяций с высоким риском, таких как дети и пожилые люди; у пожилых людей велик риск развития пневмонии как осложнения гриппа, и во многих случаях от гриппа умирают именно пожилые люди.

[0003]

Против гриппа применяют такие лекарственные средства как симметрел (Symmetrel, товарное наименование: Amantadine) и флюмадин (Flumadine, товарное наименование Rimantadine), которые подавляют выход вируса из ядра, и оселтамивир (Oseltamivir, товарное наименование: Tamiflu) и занамивир (Zanamivir, товарное наименование: Relenza), которые являются ингибиторами нейраминидазы, подавляющими почкование вируса и высвобождение вируса из клетки. Однако, ввиду проблем связанных с появлением устойчивых штаммов и побочными эффектами существует опасность возникновения всемирной эпидемии гриппа, вызванной вирусом нового типа, обладающим высокой патогенностью и связанным с высоким риском смерти, в связи с чем существует потребность в разработке противовирусных лекарственных средств с новыми механизмами действия.

[0004]

Поскольку кэп-зависимая эндонуклеаза, являющаяся ферментом вирусного происхождения, необходима для пролиферации вируса и обладает вирус-специфичной ферментативной активностью, которой хозяин лишен, считается, что эта эндонуклеаза может служить мишенью противогриппозных лекарственных средств. Субстратом кэп-зависимой эндонуклеазы является мРНК - предшественник хозяина; ее активность проявляется в образовании фрагмента длиной от 9 до 13, включающий кэпирующую структуру (не включая раж основания кэпирующей структуры). Этот фрагмент функционирует в качестве праймера вирусной РНК-полимеразы и участвует в синтезе мРНК, кодирующей вирусный белок. Т.е., считается, что вещество, которое ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазу, ингибирует синтез вирусного белка путем ингибирования синтеза мРНК вируса и, в результате, подавляет пролиферацию вируса.

[0005]

В качестве вещества, ингибирующего кэп-зависимую эндонуклеазу были идентифицированы флутимид (патентный документ 1 и непатентные документы 1 и 2) и 4-замещенная 2,4-диоксобутановая кислота (непатентные документы 3-5) и т.п., но на из основе пока не были созданы лекарства против гриппа для клинического применения. Кроме того, в патентных документах 2-16 и в непатентном документе 6 описаны соединения, имеющие структуру, сходную с соединениями согласно настоящему изобретению, в качестве соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении итегразы, в этих документах не описаны кэп-зависимые эндонуклеазы. Дополнительно, в патентном документе 17 описано изобретение, относящееся к «замещенным полициклическим производным карбамоилпиридона», обладающие ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы. Этот документ подан заявителями настоящего изобретения, однако, в нем не описаны пролекарства согласно настоящему изобретению.

[ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ]

[ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]

[0006]

[Патентный документ 1] Великобритания, №2280435, описание

[Патентный документ 2] Международная публикация №2007/049675

[Патентный документ 3] Международная публикация №2006/088173

[Патентный документ 4] Международная публикация №2006/066414

[Патентный документ 5] Международная публикация №2005/092099

[Патентный документ 6] Международная публикация №2005/087766

[Патентный документ 7] Международная публикация №2005/016927

[Патентный документ 8] Международная публикация №2004/024078

[Патентный документ 9] Международная публикация №2006/116764

[Патентный документ 10] Международная публикация №2010/011818

[Патентный документ 11] Международная публикация №2010/011816

[Патентный документ 12] Международная публикация №2010/011819

[Патентный документ 13] Международная публикация №2010/011815

[Патентный документ 14] Международная публикация №2010/011814

[Патентный документ 15] Международная публикация №2010/011812

[Патентный документ 16] Международная публикация №2011/011483

[Патентный документ 17] Международная публикация №2010/147068

[НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]

[0007]

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 1] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2005

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 2] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2009

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 3] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Dec. 1994, p.2827-2837

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 4] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 1996, p.1304-1307

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 5] J. Med. Chem. 2003, 46, 1153-1164

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 5595-5599

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ]

[0008]

Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, обладающих противовирусной активностью, в частности, способностью подавлять рост активности вируса гриппа. Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые эффективно поглощаются организмом после введения и демонстрируют высокую фармакологическую эффективность, путем создания пролекарственной формы соединения, используемой для введения in vivo (например, для перорального введения). В предпочтительном варианте настоящее изобретение обеспечивает соединения и лекарственные средства, содержащие такие соединения, которые подавляют размножение вируса гриппа, проявляя ингибиторную активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы после введения.

[СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ]

[0009]

Согласно настоящему изобретению предложены описанные ниже изобретения.

(Пункт 1)

Соединение, представленное формулой (I):

[Химическая формула 1]

,

фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения:

(где

P^R представляет собой группу, образующую пролекарство (в предпочтительном варианте: за исключением бензильной группы и метокси-группы);

[0010]

R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A3)-SO₂-(R^A4),

-Z-C(=O)-N(R^A5)-SO₂-(R^A6),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-S-R^A9,

-Z-SO₂-R^A10,

-Z-S(=O)-R^A11,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13,

-Z-N(R^A14)-C(=O)-N(R^A15)(R^A16),

-Z-C(=O)-N(R^A17)-C(=O)-N(R^A18)(R^A19),

-Z-N(R^A20)-C(=O)-C(=O)-R^A21 или

-Z-B(-OR^A22)(-OR^A23)

(где R^A1, R^A2, R^A3, R^A5, R^A7, R^A8, R^A9, R^A12, R^A13, R^A14, R^A15, R^A16, R^A17, R^A18, R^A19, R^A20 и R^A21 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^A4, R^A6, R^A10 и R^A11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

каждая из пар R^A1 и R^A2, R^A15 и R^A16 и R^A18 и R^A19, взятая вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует гетероцикл,

R^A22 и R^A23 каждый независимо представляет собой атом водорода, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или R^A22 и R^A23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен);

[0011]

R^2a представляет собой водород, галоген, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^B1)-SO₂-R^B2,

-Z-N(R^B3)-C(=O)-R^B4,

-Z-N(R^B5)-C(=O)-O-R^B6,

-Z-C(=O)-N(R^B7)(R^B8),

-Z-N(R^B9)(RB¹⁰) или

-Z-SO₂-R^B11

(где R^B1, R^B3, R^B4, R^B5, R^B6, R^B7, R^B8, R^B9 и R^B10 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^B2 и R^B11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^B7 и R^B8 и R^B9 и R^B10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен);

[0012]

R^3a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^C1)-SO₂-R^C2,

-Z-N(R^C3)-C(=O)-R^C4,

-Z-N(R^C5)-C(=O)-O-R^C6,

-Z-C(=O)-N(R^C7)(R^C8),

-Z-N(R^C9)(R^C10),

-Z-SO₂-R^C11, или

-Z-N(R^C12)-O-C(=O)-R^C13

(где R^C1, R^C3, R^C4, R^C5, R^C6, R^C7, R^C8, R^C9, R^C10, R^C12 и R^C13 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^C2 и R^C11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

элементы каждой пары R^C7 и R^C8 и R^C9 и R^C10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен) и;

[0013]

a) либо B¹, либо B² представляет собой CR^5aR^6a, а остальные представляют собой NR^7a, или

b) B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CRC^10aR^11a,

[0014]

R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11a каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-карбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-оксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-Z-S(=O)-R^D2,

-Z-SO₂-R^D3,

-C(=O)-C(=O)-R^D4,

-C(=O)-N(R^D5)(R^D6),

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9),

-Z-CH₂-R^D10,

-Z-N(R^D11)-C(=O)-O-R^D12, или

-Z-N(R^D13)-C(=O)-R^D14, или

R^5a и R^6a возможно вместе образуют гетероциклическую группу, которая возможно содержит в качестве заместителя группу C

(где R^D1, R^D4, R^D5, R^D6, R^D9, R^D11, R^D12, R^D13 и R^D14 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^D2 и R^D3 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^D7, R^D8 и R^D10 каждый независимо представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C,

R^D5 и R^D6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл,

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен), и

R^D5 и R^D6 вместе с атомом, к которой они присоединены, возможно образуют карбоцикл;

[0015]

1) если B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a,

R^3a и R^7a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D,

2) если B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a,

R^3a и R^6a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, или

3) если B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a,

R^8a и R^10a вместе с атомом, к которой они присоединены, возможно образуют карбоцикл или гетероцикл, возможно содержащий в виде заместителя группу D, или

R^3a и R^11a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D;

[0016]

где

если B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a, и R^9a представляет собой водород и R^11a представляет собой водород,

i) либо R^8a, либо R^10a представляет собой

-Z-C(R^E1)(R^E2)(R^E3),

-Y-S-R^E4,

-Z-CH₂-R^E5 или

показанную ниже группу:

[Химическая формула 2]

или

(где R^E1 и R^E2 каждый независимо выбран из группы заместителей, состоящей из карбоциклической группы, возможно содержащей заместитель C, и гетероциклической группы, возможно содержащей заместитель C,

R^E3 выбран из группы заместителей, состоящей из следующего: водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^E4 выбран из группы заместителей, состоящей из следующего: карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^E5 представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, возможно содержащий заместитель C,

R^E6 выбран из заместителя - группы C,

m представляет собой целое число 0 или 1 или больше, при условии, что

m групп R^E6 являются одинаковыми или разными группами, выбранными из списка значений для заместителя - группы C,

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен); и

[0017]

ii) отличается от R^8a, или R^10a представляет собой

водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^F1,

-C(=O)-C(=O)-R^F2, или

-C(=O)-N(R^F3)(R^F4)

(где R^F1, R^F2, R^F3 и R^F4 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен);

[0018]

при условии, что следующие варианты c) и d) исключены

c) R^5a, R^6a и R^7a все являются атомами водорода.

d) R^8a, R^9a, R^10a и R^11a все являются атомами водорода.;

[0019]

Замещающая группа C: галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкокси, низший алкинилокси, низший алкилтио, низший гидроксиалкил, карбоциклическая группа, гетероциклическая группа, гетероциклическая группа, замещенная оксо-группой, карбоцикл - низший алкокси, карбоциклокси - низший алкил, карбоцикл - низший алкокси - низший алкил, гетероцикл - низший алкокси, гетероциклокси - низший алкил, гетероцикл - низший алкокси - низший алкил, низший галоген-алкокси, низший алкокси - низший алкил, низший алкокси - низший алкокси, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший галогеналкил-карбониламино, низший алкил - аминокарбонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил и низший алкилсульфониламино;

[0020]

Группа-заместитель D: галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, карбоцикл - низший алкокси, гетероцикл - низший алкокси, низший галоген-алкокси, низший алкокси - низший алкил, низший алкокси - низший алкокси, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший алкил - аминокарбонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфониламино, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C).

[0021]

(Пункт 2)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A3)-SO₂-(R^A4),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-S-R^A9,

-Z-SO₂-R^A10,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13,

-Z-N(R^A20)-C(=O)-C(=O)-R^A21 или

-Z-B(OR^A22)(-OR^A23)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A7, R^A8, R^A9, R^A10, R^A12, R^A13, R^A20, R^A21, R^A22, R^A23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0022]

(Пункт 3)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13 или

-Z-B(-OR^A22)(-OR^A23)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A7, R^A8, R^A12, R^A13, R^A22, R^A23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0023]

(Пункт 4)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или

-Z-N(R^A1)(R^A2)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0024]

(Пункт 5)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R^1a представляет собой водород или карбокси.

[0025]

(Пункт 6)

Соединение согласно любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^2a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-N(R^B9)(R^B10)

(группы-заместители C, R^B9, R^B10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0026]

(Пункт 7)

Соединение согласно любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^2a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0027]

(Пункт 8)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^C1)-SO₂-R^C2,

-Z-N(R^C3)-C(=O)-R^C4,

-Z-N(R^C5)-C(=O)-O-R^C6,

-Z-C(=O)-N(R^C7)(R^C8) или

-Z-N(R^C9)(R^C10)

(группы-заместители C, R^C1, R^C2, R^C3, R^C4, R^C5, R^C6, R^C7, R^C8, R^C9, R^C10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0028]

(Пункт 9)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0029]

(Пункт 10)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a, и

R^5a, R^6a и R^7a каждый независимо представляет собой водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-карбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-оксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-Z-S(=O)-R^D2,

-Z-SO₂-R^D3,

-C(=O)-C(=O)-R^D4,

-C(=O)-N(R^D5)(R^D6),

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9),

-Z-N(R^D11)-C(=O)-O-R^D12 или

-Z-N(R^D13)-C(=O)-R^D14

(группы-заместители C, R^D1, R^D2, R^D3, R^D4, R^D5, R^D6, R^D7, R^D8, R^D9, R^D11, R^D12, R^D13, R^D14, Y и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0030]

(Пункт 11)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a,

R^5a представляет собой водород,

R^6a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

R^7a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9)

(группы-заместители C, R^D7, R^D8, R^D9 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0031]

(Пункт 12)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a,

R^5a представляет собой водород,

R^6a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

R^7a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9)

(группы-заместители C, R^D7, R^D8, R^D9 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0032]

(Пункт 13)

Соединение по пункту 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^7a представляет собой показанную ниже группу:

[Химическая формула 3]

или

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0033]

(Пункт 14)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород или карбокси,

R^2a представляет собой водород,

R^3a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CH₂, и

R^7a представляет собой показанную ниже группу:

or

[Химическая формула 4]

(где группа-заместитель C, R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0034]

(Пункт 15)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a,

R^9a представляет собой водород и R^11a представляет собой водород, и

[0035]

i) либо R^8a, либо R^10a представляет собой

показанную ниже группу:

[Химическая формула 5]

или

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1); и

[0036]

ii) остальной из R^8a и R^10a представляет собой водород, или низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0037]

(Пункт 16)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a,

R^6a представляет собой водород,

R^3a и R^7a взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, и

R^5a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-C(=O)-C(=O)-R^D2 или

-C(=O)-N(R^D3)(R^D4)

(где R^D1, R^D2, R^D3, R^D4, Y, группа-заместитель C и группа-заместитель D имеют те же значения, что и в п.1).

[0038]

(Пункт 17)

Соединение по пункту 16 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^5a представляет собой водород, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(где группа-заместитель C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0039]

(Пункт 18)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR1^0aR^11a,

R^9a представляет собой водород и R^10a представляет собой водород,

R^3a и R^11a взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, и

R^8a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, кар