Антагонисты прогестерона

Антагонисты прогестерона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. Область изобретения

[0001] Настоящее изобретение относится к идентификации класса соединений, которые действуют либо как чистые антипрогестины, либо как антипрогестины с частичной агонистической активностью, также называемые мезопрогестины. Как известно, чистые антипрогестины подавляют рост рака и другие пролиферативные заболевания, в то время как мезопрогестины, как было показано, являются применимыми при лечении фибромы и эндометриоза и т.д. Настоящее изобретение также относится к способам получения и применению в терапии этих новых соединений.

2. Описание предшествующего уровня техники

[0002] Как предполагалось раньше, антагонисты прогестерона являются потенциально полезными при лечении рака молочной железы, при котором первичный очаг содержит рецепторы как эстрогена, так и прогестерона. В недавнем исследовании на in vivo крысиной модели положительного по рецептору прогестерона рака молочной железы было показано, что введение нового антипрогестина (проэллекс, CDB-4124) приводило в результате к регрессии размера опухоли, а также к снижению развития новых опухолей. Ниже показан ряд выбранных модуляторов рецептора прогестерона, которые, как было показано, являются эффективными in vitro и in vivo. Прототипный антагонист, мифепристон, характеризуется 19-нор-4,9-диеновым стероидным ядром, 17α-пропинил-17β-гидрокси функциональной группой и 11β-(4-диметиламино)фенильной функциональной группой, которая, как полагают, отвечает за его антагонистическую активность. В то время как мифепристон является сильным антагонистом прогестерона, его долгосрочное клиническое применение ограничено по причине его выраженного антагонизма по отношению к рецептору глюкокортикоидов. Дальнейшая разработка, предпринятая несколькими группами, привела к открытию нескольких новых антагонистов прогестерона, которые являются как более активными, чем мифепристон, так и более разделенными в том, что касается антагонизма по отношению к глюкокортикоидам. Некоторые важные примеры включают онапристон, асоприснил, ORG-33628, проэллекс и лонапризан (ZK-230211).

[0003] Выше изображено несколько известных модуляторов рецептора прогестерона и чистых антагонистов.

[0004] Среди этих примеров лонапризан является наиболее важным, так как он проявляет высокую антипрогестагенную активность и демонстрирует только незначительные антиглюкокортикоидные эффекты.

[0005] В то время как разновидности антипрогестиновой терапии были эффективными при лечении некоторых форм рака (в том числе форм рака молочной железы), все еще существует потребность в разработке более эффективных разновидностей терапии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] В одном варианте осуществления антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I)

где

R¹ представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группу или атом галогена;

R² представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группу или атом галогена; или

R¹ и R² вместе представляют собой метиленовую группу,

R³ представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группу или атом галогена;

R⁴ представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группу или атом галогена; или

R³ и R⁴ вместе представляют собой дополнительную связь или метиленовую группу, R⁵ представляет собой радикал Y или арильный радикал, который необязательно замещен Y,

Y представляет собой атом водорода, атом галогена, -OR⁸, -NO₂, -N₃, -CN, -NR^8aR^8b, -NHSO₂R⁸, -CO₂R⁸, C₁-С₁₀алкил, замещенный C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀циклоалкил, C₁-С₁₀алкенил, C₁-С₁₀алкинил, С₁-С₁₀алкокси, C₁-С₁₀циклоалкокси, C₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, арилацил, C₁-С₁₀алкилацил, С₁-С₁₀циклоалкилацил, С₁-С₁₀гидроксиалкил, арил, арилалкил, гетероарил с двумя или тремя гетероатомами или гетероарилацил, содержащий до трех гетероатомов;

R⁶ представляет собой -ОН, -OR⁸, -OC(O)R⁸, -C≡C-R¹⁰, -C(O)CH₂R⁸, алкил, -Н, -(CH₂)_mCH₂R⁹ или

-CH=CH-(CH₂)_m-R⁹;

R⁷ представляет собой -ОН, -OR⁸, -OC(O)R⁸, -C≡C-R¹⁰, -C(O)CH₂R⁸, алкил, -H, -(CH₂)_mCH₂R⁹,

-CH=CH-(CH₂)_m-R⁹; радикал формулы C_nF_mH_o, где n равно 2, 3, 4, 5 или 6 при m≥1 и m+о<2n+1, или -CF₂-CH₂-CH₃; или

R⁶ и R⁷ вместе образуют

R⁸ представляет собой Н, алкил, алкилокси или арил;

R⁹ представляет собой Н, циано, гидроксил, алкокси, ацилокси; и

R¹⁰ представляет собой Н, хлор, фтор, алкил, гидроксиалкил;

где волнистые линии представляют заместитель либо в α-, либо в β-положении.

[0007] В варианте осуществления

R⁵ представляет собой радикал Y или арильный радикал, который необязательно замещен Y, при этом Y представляет собой атом водорода, атом галогена, -OR⁸, -NO₂, -N₃, -CN, -NR^8aR^8b, -NHSO₂R⁸, -CO₂R⁸, C₁-С₁₀алкил, замещенный C₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀циклоалкил, С₁-С₁₀алкенил, C₁-С₁₀алкинил, С₁-С₁₀алкокси, С₁-С₁₀циклоалкокси, C₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, арилацил, C₁-С₁₀алкилацил, C₁-С₁₀циклоалкилацил, C₁-С₁₀гидроксиалкил, арил или арилалкил, пяти- или шестичленный гетероциклический радикал, содержащий до грех гетероагомов,

R⁶ представляет собой -ОН, -OR⁸ или -OC(O)R⁸; и

R⁷ обозначает радикал формулы C_nF_mH_o, при этом n равно 2, 3, 4, 5 или 6 при m≥1 и m+о<2n+1,

или R⁶=ОН и R⁷=-CF₂-CH₂-CH₃.

В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁷ представляет собой -C≡C-CF₃, -C=CH-CF₃, -CH₂-CF=CF₂, -CH₂-CF₂-CH=CH₂, -CF2-CH₂-CH₃ или -C₂F₅.

В варианте осуществления

R⁵ представляет собой циклоалкилацил, или арилацил, или гетероарил с двумя или тремя гетероатомами, или гетероарилацил, содержащий до трех гетероатомов; и

R⁶ и R⁷ представляют собой

-OR⁸ и -≡-R¹⁰, соответственно;

-≡-R¹⁰ и -OR⁸, соответственно;

-OR⁸ и -COCH₂R⁸, соответственно;

-COCH₂R⁸ и -OR⁸, соответственно;

-СН₃ и -COCH₂R⁸, соответственно;

-COCH₂R⁸ и -СН₃, соответственно;

-Н и -COCH₂R⁸, соответственно;

-COCH₂R⁸ и -Н, соответственно;

-OR⁸ и -(CH₂)_mCH₂-R⁹, соответственно;

-OR⁸ и -CH=CH-(CH₂)_m-R⁹, соответственно; или

R⁶ и R⁷ в комбинации образуют

R⁷ обозначает радикал формулы C_nF_mH_o, при этом n равно 2, 3, 4, 5 или 6 при m=0, 1, 2, 3 и m+o≤2n+1.

В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁷ представляет собой -С≡С-СН₃, -СН₂-СН₂-СН₂-ОН или -СН=СН-СН₂-ОН.

[0008] Волнистые линии в вариантах осуществления, описанных в данном документе, означают, что указанный заместитель может быть в α- или β-положении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Преимущества настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области с учетом следующего подробного описания вариантов осуществления и при помощи ссылки на прилагаемые графические материалы, на которых:

В то время как настоящее изобретение может допускать различные модификации и альтернативные формы, его конкретные варианты осуществления показаны в качестве примера в графических материалах и будут подробно описаны в данном документе. Графические материалы могут не быть выполненными в масштабе. Следует понимать, однако, что графические материалы и подробное описание к ним не предназначены для ограничения настоящего изобретения раскрытой конкретной формой, но напротив, предполагается охватить все модификации, эквиваленты и альтернативы, попадающие в пределы сущности и объема настоящего изобретения, как определено при помощи прилагаемой формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0009] Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается определенными устройствами или биологическими системами, которые, конечно, могут варьировать. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена только для цели описания определенных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают определяемые объекты в единственном числе и множественном числе, если содержание явно не предписывает иное. Таким образом, например, упоминание "линкера" охватывает один или несколько линкеров.

[0010] Если не указано иное, все технические и научные выражения, используемые в данном документе, имеют такое же значение, как то, которое является понятным специалисту в данной области.

[0011] Соединения, описанные в данном документе, охватывают как рацемические, так и оптически активные соединения. Подразумевается, что химические структуры, изображенные в данном документе, для которых не обозначена конкретная стереохимия, охватывают все возможные виды стереохимии.

[0012] Специалисты в данной области поймут, что соединения, имеющие один или несколько хиральных центров могут существовать и быть выделенными в оптически активных и рацемических формах. Некоторые соединения могут характеризоваться полиморфизмом. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму соединения или их смеси. Используемое в данном документе выражение "один стереоизомер" относится к соединению, имеющему один или несколько хиральных центров, которое, в то время как оно может существовать в виде двух или более стереоизомеров, выделяют при более чем приблизительно 95% избытке одного из возможных стереоизомеров. Как используется в данном документе, соединение, которое имеет один или несколько хиральных центров, рассматривается как "оптически активное", если его выделяют или используют в виде одного стереоизомера.

[0013] Выражение "алкил", используемое в данном документе, как правило, относится к химическому заместителю, содержащему одновалентную группу C_nH_2n, где n равно целое число более нуля. В некоторых вариантах осуществления n равно 1-12. Выражение "алкил" включает разветвленный или неразветвленный одновалентный углеводородный радикал. Примеры алкильных радикалов включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, 3-пентил, гексил, гептил, октил, нонил. децил, ундецил, додецил. Если алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, ее называют "низший алкил". Подходящие радикалы, относящиеся к низшим алкилам, включают, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-пропенил (или аллил), н-бутил, трет-бутил и изобутил (или 2-метилпропил).

[0014] Выражение "замещенные алкилы", используемое в данном документе, как правило, относится к алкильным радикалам, которые включают одну или несколько функциональных групп, присоединенных к любому углероду алкильного радикала. Функциональные группы включают, но без ограничения, арил, аралкил, ацил, галогены, гидроксил, амино, алкиламино, ациламино, ацилокси, алкокси и меркапто. Используемое в данном документе выражение "замещенный низший алкил" относится к алкильному остатку, имеющему от 1 до 6 атомов углерода и одну или несколько функциональных групп, присоединенных к любому углероду алкильного радикала.

[0015] Выражение "алкокси" как правило, относится к группе -OR, где R представляет собой низший алкил, замещенный низший алкил, арил, замещенный арил, аралкил или замещенный аралкил. Подходящие алкоксирадикалы включают, но без ограничения, метокси, этокси, фенокси, трет-бутокси, метоксиэтокси и метоксиметокси.

[0016] Выражение "ацилокси" используют в данном документе для обозначения органического радикала, полученного из органической кислоты посредством удаления водорода. Органический радикал также может быть замещен одной или несколькими функциональными группами, в том числе, без ограничения, алкилом, арилом, аралкилом, ацилом, галогеном, амино, тиолом, гидроксилом, алкокси и т.д. Подходящие ацилоксигруппы включают, например, ацетокси, т.е. СН₃СОО-, которая получена из уксусной кислоты.

[0017] Выражение "галоген" используют в данном документе для обозначения атомов фтора, брома, хлора и йода.

[0018] Выражение "гидроксил" используют в данном документе для обозначения группы -ОН.

[0019] Выражение "алкилацил" обозначает группы -C(O)R, где R представляет собой алкил или замещенный алкил, арил или замещенный арил, как определено в данном документе.

[0020] Выражение "циклоалкилацил" обозначает группы -C(O)R, где R представляет собой циклоалкил или замещенный циклоалкил, такой как, например, циклопропилацил-, циклопентилацил и циклогексилацил.

[0021] Выражение "арил" используют для обозначения ароматического заместителя, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец, которые конденсированы вместе, ковалентно связаны или связаны с общей группой, такой как этиленовый фрагмент. Ароматическое(ие) кольцо(а) включают, но без ограничения, фенил, нафтил, бифенил, дифенилметил и 2,2-дифенил-1-этил. Арильная группа также может быть замещена заместителями, в том числе, без ограничения, алкильными группами, атомами галогена, нитрогруппами, карбоксильными группами, алкокси и фенокси с получением "замещенной арильной группы." Заместители могут быть присоединены по любому положению на арильном радикале, которое в других случаях было бы занято атомом водорода.

[0022] Выражение "гетероцикл", используемое в данном документе, как правило, относится к структуре с замкнутым кольцом, в которой один или несколько атомов в кольце представляют собой элемент, отличный от углерода. Гетероцикл может включать ароматические соединения или соединения, не относящиеся к ароматическим. Гетероциклы могут включать кольца, такие как тиофен, пиридин, изоксазол, фталимид, пиразол, индол, фуран или бензоконденсированные аналоги этих колец. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран, морфолин, пиперидин, пирролидин и другие. В некоторых вариантах осуществления подразумевается, что "гетероцикл" означает стабильное 5-7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является либо насыщенным, либо ненасыщенным, и которое состоит из атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов (например, N, О и S), и где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окисленными, и азот необязательно может быть кватернизированным, и включает любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. В некоторых вариантах осуществления гетероциклы могут включать циклические кольца, содержащие атомы бора. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные в данном документе, могут быть замещены по углероду или по атому азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Примеры таких гетероциклов включают, но без ограничения, 1Н-индазол, 2-пирролидонил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-пирролил, 3Н-индолил, 4-пиперидонил, 4аН-карбазол, 4Н-хинолизинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазол, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксазолидинил, оксазолил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, хинуклидинил, карболинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиофенил, триазинил, ксантенил. Также охвачены соединения с конденсированными кольцами и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.

[0023] Выражение "алкилкарбонат" используют в данном документе для обозначения группы -OC(O)OR, где R представляет собой алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, как определено в данном документе.

[0024] Выражение "S-алкил" используют в данном документе для обозначения группы -SR, где R представляет собой низший алкил или замещенный низший алкил.

[0025] Выражение "S-ацил" используют в данном документе для обозначения сложного тиоэфира, полученного из реакции тиольной группы с ацилирующим средством. Примеры S-ацильиых радикалов включают, но без ограничения, S-ацетил, S-пропионил и S-пивалоил. Специалисты в данной области будут знать, что S-ацил относится к этим сложным тиоэфирам независимо от способа их получения.

[0026] Выражения "N-оксим" и "N-алкилоксим" используют в данном документе для обозначения группы =N-OR⁵, где R⁵ представляет собой, например, водород (N-оксим) или алкил (N-алкилоксим). Специалисты в данной области поймут, что оксимы могут включать синизомер, антиизомер или смесь как син-, так и антиизомеров.

[0027] Используемые в данном документе выражения "алкенил" и "олефин", как правило, относятся к любой структуре или фрагменту, имеющему ненасыщенность С=С. Примеры алкенильных радикалов включают, но без ограничения, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-геитенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 4-ноненил, 5-ноненил, 6-ноненил, 7-ноненил, 8-ноненил, 1-деценил, 2-деценил, 3-деценил, 4-деценил, 5-деценил, 6-деценил, 7-деценил, 8-деценил, 9-деценил; 1-ундеценил, 2-ундеценил, 3-ундеценил, 4-ундеценил, 5-ундеценил, 6-ундеценил, 7-ундеценил, 8-ундеценил, 9-ундеценил, 10-ундеценил, 1-додеценил, 2-додеценил, 3-додеценил, 4-додеценил, 5-додеценил, 6-додеценил, 7-додеценил, 8-додеценил, 9-додеценил, 10-додеценил и 11-додеценил.

[0028] Выражение "фторированный алкенил", используемое в данном документе, как правило, относится к алкенильным радикалам, которые содержат один или несколько атомов фтора, присоединенных к любому углероду алкенильного радикала вместо атома водорода.

[0029] Используемое в данном документе выражение "алкинил", как правило, относится к любой структуре или фрагменту, имеющему ненасыщенность C≡С. Примеры алкинильных радикалов включают, но без ограничения, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутиыил.

[0030] Выражение "фторированный алкинил", используемое в данном документе, как правило, относится к алкинильным радикалам, которые содержат один или несколько атомов фтора, присоединенных к любому углероду алкинильного радикала вместо атома водорода.

[0031] Выражение "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли, полученные путем реакции фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, в том числе неорганических или органических оснований, с неорганическими или органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли могут включать соли, полученные из неорганических оснований, в том числе соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.д. Примеры включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органический нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе замещенных аминов, встречающихся в природе, циклических аминов и основных ионообменных смол, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-дибензилэтилендиамин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.д.

Антагонисты прогестерона

[0032] Как отмечено выше, введение фторированного заместителя, как, например, в лонапризане, оказывало значительное влияние на антипрогестагенную активность соединения. Введение ненасыщенных фторированных групп по С-17α-положению 11β-арил-19-норстероидов в одном варианте осуществления может приводить к соединениям с более высокой антипрогестагенной активностью и сниженной активностью по отношению к другим стероидным рецепторам, чем у известных антагонистов прогестерона.

[0033] В одном варианте осуществления антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I)

где

R¹ представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группу или атом галогена;

R² представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группу или атом галогена; или

R¹ и R² вместе представляют собой метиленовую группу,

R³ представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группу или атом галогена;

R⁴ представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группу или атом галогена; или

R³ и R⁴ вместе представляют собой дополнительную связь или метиленовую группу,

R⁵ представляет собой радикал Y или арильный радикал, который необязательно замещен Y, при этом Y представляет собой атом водорода, атом галогена, -OR⁸, -NO₂, -N₃, -CN, -NR^8aR^8b, -NHSO₂R⁸, -CO₂R⁸, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀ замещенный алкил, С₁-С₁₀циклоалкил, C₁-С₁₀алкенил, C₁-С₁₀алкинил, C₁-С₁₀алкокси, C₁-С₁₀циклоалкокси, C₁-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, арилацил, C₁-С₁₀алкилацил, C₁-С₁₀циклоалкилацил, C₁-С₁₀гидроксиалкил, арил или арилалкил, пяти- или шестичленный гетероциклический радикал, содержащий до трех гетероатомов,

R⁶ обозначает свободную, этерифицированную или эстерифицированную гидроксильную группу.

R⁷ обозначает радикал формулы C_nF_mH_o, при этом n равно 2, 3, 4, 5 или 6 при m≥1 и m+о<2n+1,

или R⁶=ОН и R⁷=-CF₂-CH₂-CH₃;

R⁸=атом водорода, гидроксильная группа, О-алкил, О-алкилокси.

[0034) Согласно другому варианту осуществления антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I),

где

R¹ представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группу или атом галогена;

R² представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группу или атом галогена; или

R¹ и R² вместе представляют собой метиленовую группу,

R³ представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группа или атом галогена;

R⁴ представляет собой атом водорода, С₁-С₅ алкильную группу с прямой цепью, разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₃-С₅ циклоалкильную группу или атом галогена; или

R³ и R⁴ вместе представляют собой дополнительную связь или метиленовую группу, и если

R⁵ представляет собой циклоалкилацил, или арилацил, или гетероарил с двумя или тремя гетероатомами, или гетероарилацил, содержащий до трех гетероатомов, то

R⁶ и R⁷ представляют собой

-OR⁸/-≡-Y,

-≡-Y/-OR⁸,

-OR⁸/-COCH₂R⁸,

-COCH₂R⁸/-OR⁸,

-CH₃/-COCH₂R⁸,

-COCH₂R⁸/-CH₃,

-H/-COCH₂R⁸,

-COCH₂R⁸/-H,

-OR⁸/-(CH₂)_mCH₂-R⁹,

-OR⁸/-CH=CH-(CH₂)_m-R⁹,

Y=H, хлор, фтор, алкил, гидроксиалкил,

R⁸=атом водорода, гидроксильная группа, О-алкил, О-алкилокси,

R⁹=водород, циано, гидроксил,алкокси, ацилокси,

R⁷ обозначает радикал формулы C_nF_mH_o, при этом n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 при m=0, 1, 2, 3 и m+o≤2n+1.

Волнистые линии означают, что указанный заместитель может быть в α- или β-положении.

[0035] Конкретный пример соединения, имеющего формулу (I), включает соединение, имеющее структуру (1)

где R⁷ представляет собой 1a: -C≡C-CF₃,

1b: (E)-CH=CH-CF₃,

1c: -CH₂-CF=CF₂,

1d: -CF₂-CH=CH₂ или

1e: -CF₂-CH₂-CH₃.

[0036] Другой пример соединения, имеющего формулу (I), включает соединение, имеющее структуру (2)

где

2а: R⁶ представляет собой -ОН и R⁷ представляет собой C₂F₅;

2b: R⁶ представляет собой -ОН и R⁷ представляет собой -С≡С-СН₃;

2с: R⁶ представляет собой -ОН и R⁷ представляет собой -СН₂-СН₂-СН₂-ОН;

2d: R⁶ представляет собой -ОН и R⁷ представляет собой (Z)-CH=CH-CH₂-OH

или

2е: R⁶ и R⁷ вместе образуют .

[0037] Другой пример соединения, имеющего формулу (I), включает соединение, имеющее структуру (3)

где R⁷ представляет собой

3а: (E)-CH=CH-CF₃ или

3b: -CF₂-CH=CH₂.

[0038] Другой пример соединения, имеющего формулу (I), включает соединение, имеющее структуру (4)

[0039] Синтез соединений 1a, 1b, 1c, 1d, 1е, 2а, 2b, 2с, 2d, 2е, 3а, 3b и 4 можно получить согласно следующим схемам.

Промежуточное соединение 5 можно синтезировать согласно методике Rao et al., Steroids, 1998, 63, 523. Обработка 2-бром-3,3,3-трифторпропена 2 эквивалентами LDA приводила к получению необходимого 3,3,3-трифторпропиниллития при -78°С, и его добавляли к 5 с получением 6. При восстановлении 6 при помощи Red-Al при -78°С избирательно получали транс-двойную связь. При гидролизе как 6, так и 7 получали 1а и 1b, соответственно.

Раскрытие эпоксида 8 при помощи трифторвиниллития (полученного из 1,1,1,2-тетрафторэтана и н-BuLi при -78°С) в присутствии эфирата трехфтористого бора приводило к образованию 9. При последующем эпоксидировании, присоединении конъюгата по Гриньяру и гидролизе получали 1с.

Дегидрирования 17-кетопроизводного (5) достигали путем обработки избытком уксусного ангидрида в пиридине при 70°С в течение 30 ч. с образованием 12. Присоединение дифтораллиллития к 12 при -100°С приводило к получению продукта присоединения, при кислотном гидролизе которого получали 1d. Двойную связь боковой цепи по С-17 можно избирательно гидрировать с применением 10% Pd/C в атмосфере водорода с получением 1е.

Присоединение пентафторэтиллития к 13 осуществляли, как описано в Fuhrmann Ulrike et al., WO 2008058767 с образованием 14. При последующем эпоксидировании и присоединении арила по Гриньяру получали 16. Снятие защитных силильных групп с использованием TBAF с последующим окислением в присутствии TPAP/NMO приводило в результате к необходимому бензальдегиду 18. Присоединение бромистого циклопропила магния, кислотный гидролиз с последующим окислением приводили к получению конечного продукта 2а.

Присоединение арилкупрата к эпоксиду 21 с последующим десилилированием приводило к превращению в диол 23. Обработка 23 избытком бромистого пропинила магния приводила к введению пропинильной группы по С-17. Окисление бензилового спирта 24 с последующим присоединением бромистого циклопропила магния приводило к образованию 26, которое при дальнейшем окислении и кислотном гидролизе давало необходимый продукт 2b.

Присоединение избытка защищенного литерованным тетрагидропираном пропаргилового спирта к 13 давало 28, которое при эпоксидировании с последующим присоединением конъюгата и арила по Гриньяру давало в результате 30. Десилилирование 30 при помощи TBAF, гидрирование, опосредованное палладием на угле, и окисление приводило к образованию соответствующего бензальдегида (33). Конечные этапы, предусматривающие присоединение циклопропила по Гриньяру, окисление и опосредованный кислотой гидролиз, давали конечный продукт 2с.

Схема 7

Согласно схеме 7 осуществляли превращения, подобные таковым на схеме 6, за исключением того, что гидрирование проводили с использованием Pd/BaSO₄ с получением соответствующего цис-олефина. Остальные этапы окисления, присоединения циклопропила, окисления и гидролиза давали в результате 2d.

Эпоксид 40 можно получать согласно Jiang et al. "New progesterone receptor antagonists: Phosphorus-containing 11β-aryl-substituted steroids." Bioorg Med Chem (2006) 14:6726-6732. Присоединение арилкупрата с последующим снятием защитных групп приводило к образованию 42, которое при окислении и присоединении циклопропила по Гриньяру давало диол 44. Окисление 44 и кислотный гидролиз давали необходимый 2е.

Эпоксид 21 обрабатывали избытком бромистого п-бромфенила магния в присутствии каталитического хлорида меди с получением 46, который при десилилировании давал 17-кетопроизводное 47. При присоединении избытка 3,3,3-трифторпропиниллития к 47 с последующим восстановлением при помощи Red-Al получали 49. Гидролиз 49 с последующим опосредованным палладием сочетанием Судзуки давал 3а.

Дегидрирования 17-кетопроизводного 47 достигали путем обработки избытком уксусного ангидрида в пиридине при 60°С в течение 48 ч. с образованием 51. Присоединение дифтораллиллития к 51 при -100°С приводило к получению продукта присоединения, при кислотном гидролизе которого получали 52. При конечном опосредованном палладием сочетании Судзуки 52 с пиридинил-3-бороновой кислотой получали 3b.

Присоединение бромистого п-цианофенила магния к альдегиду 25 давало продукт присоединения 53, при окислении которого с последующим гидролизом получали 4.

[0040] Любой подходящий путь введения можно использовать для предоставления пациенту эффективной дозы соединений, относящихся к антагонистам прогестерона, описанных в данном документе. Например, можно использовать пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и т.п. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п. В определенных вариантах осуществления преимущественным может быть то, что композиции, описанные в данном документе, вводят перорально.

[0041] Агонистическое и антагонистическое действия описанных антагонистов прогестерона можно тестировать с использованием клеток рака молочной железы. Известные клеточные линии рака молочной железы человека, например, MCF-7, T47D, MDMB231 и SKBR-3 и производные этих клеточных линий с экспрессией/без экспрессии PR, можно применять для тестирования эффекта новых антагонистов прогестерона.

[0042] В одном варианте осуществления систему на основе репортерного гена для рецептора прогестерона можно применять для оценки агонистических и антагонистических активностей заявленных антагонистов прогестерона. Агонистические и антагонистические активности также можно подтверждать с применением анализа трансактивации по отношению к прогестерону наряду с анализом пролиферативного эффекта антагонистов прогестерона на эти клетки.

[0043] In vitro биологическую активность антагонистов прогестерона можно сравнивать с активностью контролей Р4 (агонист) и RU486 (антагонист) с применением клеточного анализа с использованием элемента рецептора прогестерона (PRE)-люциферазы, как описано в Giangrande et al. "The Opposing Transcriptional Activities of the Two Isoforms of the Human Progesterone Receptor Are Due to Differential Cofactor Binding." Mol Cell Biol (2000) 20:3102-3115, который включен в данный документ при помощи ссылки. Люциферазные (luc) репортеры 2XPRE-tk-luc содержат две копии прогестерон-отвечающего элемента (PRE) выше промотора тимидинкиназы (tk). Этот вектор использовали во многочисленных исследованиях для тестирования эффекта различных антагонистов прогестерона. Исследуемые антагонисты прогестерона в этом анализе можно оценивать на предмет агонизма и антагонизма по отношению к PR. Исследование агонистических и антагонистических активностей по отношению к PR при различных концентрациях антагонистов прогестерона можно применять для определения их способности блокировать или усиливать активность PRE-люциферазы и в качестве измерения их способности к связыванию и влиянию на регуляцию PR с использованием линии клеток T47D рака молочной железы. Эта линия клеток экспрессирует как человеческие PR-A, так и PR-B формы PR и широко используется для тестирования эффектов P4/PR. После определения оптимальной концентрации антагонисты прогестерона можно тестировать на различных клеточных линиях при оптимальной концентрации. Также их агонизм и антагонизм можно тестировать при помощи PR-зависимого анализа трансактивации.

[0044] В люциферазном анализе клетки сначала трансфицируют репортерным вектором. После ограниченного количества времени клетки лизируют и субстрат для люциферазы, люциферин, вводят в клеточный экстракт наряду с Mg и избытком АТР. При этих условиях фермент люцифераза, экспрессируемый репортерным вектором, будет катализировать окислительное карбоксилирование люциферина. Люминесценцию в результате этой химической реакции можно считывать и количественно оценивать при помощи люминометра. Количество свечения, обнаруживаемое в клеточном лизате, непосредственно коррелирует со связывающей активностью транскрипционного фактора. Пустой контрольный вектор можно применять в качестве отрицательного контроля для вычитания любой фоновой активности. Пустой контрольный вектор не содержит вставку отвечающего элемента для транскрипционного фактора; причем он содержит только минимальный ТАТА-промотор и не обеспечивает ответ на любое соединение для специфической трансактивации.

[0045] Трансфекции можно осуществлять в культурах возрастом 24 часа с 80% конфлюэнтностью. Для временной трансфекции можно испол