Соединения имидазо[1,2-а] пиридина, их синтез и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым конденсированным производным имидазола указанной ниже формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой СН или N; R1 представляет собой: - алкил, содержащий 1-2 атома углерода; - замещенный алкил, содержащий 1-3 атома углерода, который включает 1-3 заместителя, выбранных из гетероарила (выбранного из пиридина, тиазола, фурана), фенила, галогена, при этом указанные гетероарил и фенил замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -OQ10, метилсульфонильной группы, фторфенокси-группы и Q15; причем Q10 представляет собой алкил, содержащий 1-3 атома углерода, и Q15 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-2 атома углерода, который может быть замещен тремя атомами галогена; - циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; - амид (-CONH2) или алкин, содержащий 2-4 атома углерода; - галоген; - фенил; - замещенный фенил, содержащий 1-2 заместителя, выбранных из трифторметилфенокси-группы, -OQ10, галогена, тиоморфолина; при этом Q10 представляет собой алкил, содержащий один атом углерода; - бензотриазола; R2 представляет собой: - алкил, содержащий один атом углерода; - замещенный алкил, содержащий один атом углерода, содержащий 1-3 заместителя, выбранных из галогена и фенила; - фенил; R3 представляет собой - COW, где W представляет собой OR1, NHR1 или NR1R2. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе производного конденсированного имидазола и применению указанного соединения. Технический результат: получены новые производные конденсированного имидазола, полезные при лечении или профилактике туберкулеза. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 табл.

Реферат

Государственные капиталовложения

Настоящее изобретение было выполнено при поддержке правительственного гранта R01 AI 054193, предоставленным Национальным институтом здравоохранения. Правительство обладает определенными правами на изобретение.

Перекрестные ссылки на родственные заявки Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент US 61/258,549, поданной 5 ноября 2009 года, имеющей название «Соединения имидазо[1,2-а]пиридина, их синтез и способы применения», содержание которой включено здесь в полном объеме ссылкой.

Область техники

Воплощения, описанные здесь, относятся к области химии и биохимии, и, более конкретно, к имидазо[1,2-а]пиридиновым соединениям, их синтезу и способам применения.

Предпосылки создания изобретения

Во всем мире более двух миллиардов человек являются инфицированными туберкулезом (ТБ), и установлено, что 14400000 человек имеют активную форму ТБ. 83% из имеющих активную форму находятся в Африке, Юго-Восточной Азии и западной части Тихого океана. Общее воздействие ТБ огромно: каждый год от ТБ погибает 1,5 миллиона ВИЧ-отрицательных человек, и 0,2 миллиона ВИЧ-положительных человек. Новые штаммы, резистентные к лекарственным средствам, возникают каждый год.

Лечение активного, восприимчивого к действию лекарств ТБ включает тщательно отслеживаемую схему приема смеси рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола в течение двух месяцев, и рифампицина и изониазида дополнительно еще в течение четырех месяцев. Лечение мультирезистентной инфекции ТБ, требует длительного курса терапии, длительностью от двух до нескольких лет дорогостоящими и малоэффективными лекарствами. Вследствие длительности, сложности и дороговизны, данные схемы приема лекарств представляют собой неполноценные способы лечения в большинстве случаев ТБ. Чрезвычайно необходимы новые способы лечения инфекции ТБ, на протяжении более 40 лет и до сих пор ни одно новое лекарство для лечения ТБ не было одобрено.

Кроме того, в различных областях техники известно большое количество грибков, произрастающих на многих коммерческих полях, представляющих большую важность для человека. Для защиты как декоративных растений, так и пищевых культур от патогенных грибов было разработано огромное количество фунгицидов. Поскольку большое количество надежных и эффективных фунгицидов до сих пор еще используются, эволюция патогенных грибов и постоянно возрастающие требования по снижению уровня фунгицидов создают потребность в новых фунгицидах. Эффективная противогрибковая обработка крайне необходима для борьбы с грибковыми заражениями сельскохозяйственных культур.

Краткое описание фигур

Для более быстрого понимания воплощений ниже приводится подробное описание в сочетании с дополняющими фигурами. Воплощения иллюстрируются примерами, и не ограничиваются дополняющими фигурами.

Фигура 1 иллюстрирует низкую стоимость лечения ТБ высокими и низкими дозами имидазо[1,2-а]пиридина.

Фигура 2 отображает ЗАС (SAR) (зависимость активности от структуры) определенных агентов имидазо[1,2-а]пиридина и некоторые тенденции, обнаруженные в результате скрининга соединений в противо-ТБ исследовании.

Фигура 3 демонстрирует ЗАС определенных агентов имидазо[1,2-а]пиридина и некоторые тенденции, обнаруженные в результате скрининга соединений в противогрибковых исследованиях.

Фигура 4 демонстрирует структуры некоторых имидазо[1,2-а]пиридиновых агентов, показанных на Фиг.2 и 3.

Подробное описание раскрываемых воплощений

В приведенном ниже описании сделаны ссылки на дополняющие фигуры, являющиеся его частью, цель которых заключается в иллюстрировании возможных воплощений. Следует понимать, что другие воплощения также могут использоваться, возможны структурные или логические изменения без изменения объема изобретения. Поэтому, следующее подробное описание не следует рассматривать как ограничивающее объем изобретения, который определен посредством формулы и ее эквивалентов.

Различные операции можно описать как последовательность множества отдельных операций, способом, который может облегчить понимание воплощений; однако, порядок описания не следует истолковывать как операции, последовательность которых определена.

В целях изобретения, фраза вида «А/В» или вида «А и/или В» означает (А), (В) или (А и В). В целях описания изобретения, фраза вида «по меньшей мере один из А, В и С» означает (А), (В), (С), (А и В), (А и С), (В и С) или (А, В и С). В целях описания изобретения, фраза вида «(А)В» означает (В) или (АВ), т.е. А является необязательным элементом.

В описании могут использоваться термины «воплощение» или «воплощения», которые могут относиться к одному или нескольким одинаковым или разным воплощениям. Кроме того, термины «включающий», «содержащий», «обладающий» и тому подобное, используемые здесь по отношению к воплощениям, являются синонимичными.

Используемый здесь термин «галоген» относится к фтор-, бром-, хлор- и иод-заместителям.

Используемый здесь термин «алкил» относится к циклической, разветвленной или неразветвленной цепи алкильной группы, содержащей только углерод и водород, и содержащий, если не указано иное, от одного до двенадцати атомов углерода. Этот термин можно дополнительно охарактеризовать примером групп, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, пентил, пивалил, гептил, адамантил и циклопентил. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными одним или несколькими заместителями, например, галогеном, алкилом, алкокси, алкилтио, трифторметилом, ацилокси, гидрокси, меркапто, карбокси, арилокси, арилом, арилалкилом, гетероарилом, амино, алкиламино, диалкиламино, морфолино, пипередино, пирролидин-1-илом, пиперазин-1-илом или другими производными, с образованием «функционализированного алкила».

Используемый здесь термин «замещенный алкил» относится к алкильному фрагменту, включающему 1-4 заместителя, выбранных из галогена, гетероцикла, циклоалкила, циклоалкенила, арила, амино, циано, нитро, -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOQ10)Q10, -S(O)2-N=S(O)(Q10)2, -S(O)2-N=S(Q10)2, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(S)NQ10Q10, -N(Q10)C(S)NQ10Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(S)NQ10Q10, C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, и -SNQ10Q10. Каждый из гетероцикла, циклоалкила, циклоалкенила и арила может быть по усмотрению замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена и Q15.

Используемый здесь термин «циклоалкил» относится к циклическому алкильному фрагменту. Если не указано иное, циклоалкильный фрагмент включает от 3 до 8 атомов углерода. Используемый здесь термин «алкен» относится к углеводородной молекуле с общей формулой CnH2n, содержащей одну или несколько двойных связей.

Используемый здесь термин «алкин» относится к фрагменту, характеризующемуся общей формулой C2H2n-2, соответствующей углеродным цепям с тройной связью углерод-углерод.

Используемый здесь термин «спирт» относится к любому органическому соединению, в котором гидрокси-группа (-ОН) привязана к углеродному атому алкильной или замещенной алкильной группы. Общая формула простых нецикличных спиртов CnH2n+1ОН.

Используемый здесь термин «эпоксид» относится к любому классу органических соединений, циклическим эфирам, содержащим трехчленное кольцо.

Используемый здесь термин «кетон» относится к органическим соединениям, содержащим карбонильную группу >С=O, к которой присоединены другие атомы углерода.

Используемый здесь термин «сложный эфир» относится к продукту взаимодействия карбоновой кислоты и спирта.

Используемый здесь термин «эфир» относится к органическому соединению, содержащему функциональную группу RO-R’.

Используемый здесь термин «альдегид» относится к органическому соединению, содержащему -СНО группу.

Используемый здесь термин «нитрил» относится к любому классу органических соединений, содержащих циано-радикал -CN.

Используемый здесь термин «тиол» относится к молекулярной группе, включающей связь серы и атома водорода (-SH).

Используемый здесь термин «тиоэфир» относится к соединению, полученному в результате связи серы с группой ацила, с общей формулой R-S-CO-R’. Тиоэфиры являются продуктом эстерификации карбоновой кислоты и тиола (вместо спирта в обычных эфирах).

Используемый здесь термин «сульфид» относится к органическому соединению, содержащему серу, связанную с углеродом. Термин «дисульфид» относится к структурной единице, составленной из связанной пары атомов серы.

Используемый здесь термин «сульфон» относится к химическому соединению, содержащему сульфонильную функциональную группу, присоединенную к двум атомам углерода. Центральный атом серы дважды связан двойной связью с кислородом и содержит еще два других углеводородных заместителя. Общая структурная формула R-S(=O)(=O)-R’, где R и R’ представляют собой органические группы.

Используемый здесь термин «сульфоксид» относится к химическому соединению, содержащему функциональную группу S=O, присоединенную к двум атомам углерода. Сульфоксиды можно рассматривать как окисленные сульфиды.

Используемый здесь термин «амин» относится к NH2, NHR или NR2. Если не отмечено иное, R может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, гетероцикл, или арил.

Используемый здесь термин «амид» относится к органическому соединению, содержащему группу -CONH2-.

Используемый здесь термин «карбамид» относится к органическому соединению химической формулы (NH2)2СО или RNHCONHR’.

Используемый здесь термин «карбамат» относится к любой группе органических соединений, обладающих общей функциональной группой общей формулы -NH(CO)O-. Карбаматы представляют собой эфиры карбаминовой кислоты, NH2COOH. Поскольку карбаминовая кислота содержит азот, присоединенный к карбоксильной группе, она также является амидом. Поэтому, карбаматные эфиры могут содержать алкильные или арильные группы, замещенные азотом, или амидной группой. Например, этилкарбамат является незамещенным, поскольку этил N-метилкарбамат содержит группу, присоединенную к азоту.

Используемый здесь термин «нитро» относится к NO2.

Используемый здесь термин «арил» относится к фенилу, замещенному фенилу, нафтилу и замещенному нафтилу.

Используемый здесь термин «морфолин» относится к органическому химическому соединению, характеризующемуся химической формулой O(CH2CH2)2NH. Данный гетероцикл содержит как аминовую, так и эфирную функциональную группы. Вследствие наличия аминовой группы, морфолин является основанием; его сопряженная кислота называется морфолином. Например, при нейтрализации морфолина соляной кислотой образуется соль морфолин хлорида.

Используемый здесь термин «тиоморфолин» относится к C4H9NS и представляет собой циклическое соединение, содержащее азот и серу. Его можно рассматривать как тиопроизводное морфолина.

Используемый здесь термин «пиперазин» относится к органическому соединению, состоящему из шестичленного кольца, содержащего два атома азота в противоположных положениях.

Используемый здесь термин «пиперидин» относится к органическому соединению молекулярной формулы (CH2)5NH. Данный гетероциклический амин состоит из шестичленного кольца, содержащего пять метиленовых единиц и один атом азота.

Используемый здесь термин «ацил» относится к любой группе или радикалу формы RCO-, где R представляет собой органическую группу.

Используемый здесь термин «фуран» относится к любому классу ароматических гетероциклических соединений, содержащих кольцо из четырех атомов углерода и атома кислорода; например, C4H4O. Используемый здесь термин «нитрофуран» относится к фурановому кольцу, содержащему нитрогруппу.

Используемый здесь термин «тиофен» относится к гетероциклическому соединению формулы C4H4S. Состоящий из плоского пятичленного кольца он является ароматическим, как показывают его продолжительные реакции замещения. К тиофену относятся бензотиофен и дибензотиофен, содержащие тиофеновое кольцо, сконденсированное с одним или двумя бензольными кольцами соответственно. Соединения, аналогичные тиофену, включают фуран (C4H4O) и пиррол (C4H4NH).

Используемый здесь термин «имидазол» относится к органическому соединению формулы C3H4N2. Данный ароматический гетероцикл классифицируют как алкалоид. Имидазол относится к родоначальному соединению, поскольку имидазолы представляют собой класс гетероциклов с одинаковой кольцевой структурой, но различными заместителями. Нитроимидазол представляет собой производное имидазола, содержащее нитрогруппу.

Используемый здесь термин «оксазол» относится к пятичленному гетероциклу, содержащему три атома водорода, один атом кислорода, один атом азота и две двойные связи; 1,3-изомер является ароматическим.

Используемый здесь термин «оксазолин» относится к ненасыщенному гетероциклическому соединению, содержащему пятичленное кольцо, две двойные связи, один атом азота и один атом кислорода; а также любые производные этого соединения.

Используемый здесь термин «тиазол» относится к любому классу ненасыщенных гетероциклических соединений, содержащих кольцо из трех атомов углерода, атом серы и атом азота; например, одним из простейших примеров является C3H3SN.

Используемый здесь термин «тиазолин» относится к ненасыщенному гетероциклическому соединению, содержащему пятичленное кольцо, две двойные связи, один атом азота и один атом серы, а также любое производное этого соединения.

Используемый здесь термин «триазол» относится к любой паре изомерных химических соединений с молекулярной формулой C2H3N3, содержащих пятичленное кольцо из двух атомов углерода и трех атомов азота.

Используемый здесь термин «пиридин» относится к любому классу ароматических гетероциклических соединений, содержащих кольцо из пяти атомов углерода и атома азота; простейшим примером является C5H5N.

Используемый здесь термин «пиразин» относится к диазину, в котором два атома азота находятся в пара-положении.

Используемый здесь термин «нафталин» относится к ароматическому, белого цвета, твердому углеводороду формулы С10Н8 и структуре из двух сконденсированных бензольных колец.

Используемый здесь термин «дикетопиперазин» относится к классу циклических органических соединений, получаемых в результате пептидного связывания двух аминокислот с образованием лактама. Они представляют собой наименьшие из возможных циклических пептидов.

Используемый здесь термин «хинолин» относится к любому классу ароматических гетероциклических соединений, состоящих из бензольного кольца, сконденсированного с кольцом из пяти атомов углерода и одного атома азота; простейшим примером является C9H7N. Изохинолин, известный также как бензо[с]пиридин или 2-бензанин, является гетероциклическим ароматическим органическим соединением. Он является структурным изомером хинолина. Изохинолин и хинолин представляют собой бензопиридины, состоящие из бензольного кольца, сконденсированного с пиридировым кольцом. В широком понимании, термин изохинолин используется в качестве ссылки на изохинолиновые производные.

Используемый здесь термин «оксазолидинон» относится к классу гетероциклических органических соединений, содержащих и атом азота и кислорода в 5-членном кольце. Используемый здесь термин «гетероциклический» относится к органическим соединениям, содержащим по меньшей мере одни атом углерода, по меньшей мере один атом, отличный от углерода, такой как сера, кислород или азот в структуре кольца. Подобные структуры могут содержать либо простые ароматические кольца, либо неароматические кольца. Каждое моноциклическое кольцо может быть ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным. Бициклические кольцевые системы могут включать моно-циклические кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, сконденсированных с циклоалкильной или арильной группой. Бициклические кольцевые системы могут также включать моноциклические кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, сконденсированных с другой моноциклической кольцевой системой.

Примеры «гетероциклов» включают, но не ограничиваются, пиридин, тиофен, фуран, пиразолин, пиримидин, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиразинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 4-оксо-2-имидазолил, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 4-пиридазинил, 3-пиразинил, 4-оксо-2-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 4-оксо-2-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,3-оксатиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 2-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазол, 4-изотиазол, 5-изотиазол, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изопирролил, 4-изопирролил, 5-изопирролил, 1,2,3-оксатиазол-1-оксид, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-оксо-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-оксо-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, 5-оксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 1,3,4-оксодиазол, 4-оксо-2-тиазолинил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, тиазолдион, 1,2,3,4-тиатриазол, 1,2,4-дитиазолон, фталимид, хинолин, морфолинил, бензимидазолил, бензо[d]тиазолил, бензо[d]оксазолил, диазинил, триазинил, хинолинил, хиноксолинил, нафтиридинил, азетидинил, пирролидинил, гидраноинил, оксотиоланил, диоксоланил, имидазолидинил, азабицикло[2.2.1]гептил, 2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан, 2,3-диметил-1,4-диоксо-8-азаспиро[4.5]декан, 3-метил-1,5-диоксо-9-азаспиро[5.5]ундекан и 2,4-диметил-1,5-диоксо-9-азаспио[5.5]ундекан.

Используемый здесь термин «гетероарил» относится к моно- или бицикло гетероциклу, в котором один или несколько циклических колец являются ароматическими.

Используемый здесь термин «замещенный гетероарил» относится к фрагменту гетероарила, замещенному одной или несколькими функциональными группами, выбранными из галогена, алкила, гидроксила, амино, алкокси, циано и нитро групп.

Используемый здесь термин «замещенный арил» относится к любому арильному фрагменту, содержащему 1-3 заместителя, выбранных из галогена, гетероцикла, алкила, замещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, циано, нитро, -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10) Q10, -C(=NOQ10)Q10, -S(O)2-N=S(O)(Q10)2, -S(O)2-N=S(Q10)2, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(S)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -NQ10C(O)Q10, -N(Q10)C(S)NQ10Q10, -N(Q10)C(S)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, и -SNQ10Q10. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил, алкенил, алкинил и арил могут быть, по усмотрению, замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена и Q15.

Каждый Q10 независимо друг от друга выбирают из Н, алкила, циклоалкила, гетероцикла, циклоалкенила и арила. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил могут быть, по усмотрению, замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена и Q13. Каждый Q11 независимо выбирают из Н, галогена, алкила, арила, циклоалкила и гетероцикла. Алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл могут быть, по усмотрению, замещены 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, нитро, циано, =S, =O и Q14.

Каждый Q13 независимо выбирают из Q11, -OQ11, -SQ11, -S(O)2Q11, -S(O)Q11, -OS(O)2Q11, -C(=NQ11)Q11, -S(O)2-N=S(O)(Q11)2, -S(O)2-N=S(Q11)2, -SC(O)Q11, -NQ11Q11, -C(O)Q11, -C(S)Q11, -C(O)OQ11, -OC(O)Q11, -C(O)NQ11Q11, -(S)NQ11Q11, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ11C(O)Q11, -NQ11C(S)Q11, -NQ11C(O)NQ11Q11, -NQ11C(S)NQ11Q11, -S(Q)2NQ11Q11, -NQ11S(O)2Q11, -NQ11S(O)Q11, -NQ11SQ11, -NO2, и -SNQ11Q11.

Каждый Q14 независимо выбирают из Н, алкила, циклоалкила, фенила или нафтила, каждый из которых, независимо друг от друга и по усмотрению, может быть замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -NO2, -C(O)NQ16Q16, -C(S)NQ16Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(S)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -NQ16C(S)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16, и -NQ16S(O)2Q16. Алкил, циклоалкил и циклоалкенил могут быть, по усмотрению, замещены =O или =S.

Каждый Q15 независимо выбирают из Н, алкила, циклоалкила, гетероарила, фенила или нафтила, каждый из которых, по усмотрению, замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -C(=NQ16)Q16, -S(O)2-N=S(O)(Q16)2, -S(O)2-N=S(Q16)2, -SC(O)Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -OC(O)Q16, -C(S)NQ16Q16, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(S)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -NQ16C(S)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16, -NQ16S(O)2Q16, -NQ16S(O)Q16, -NQ16SQ16, -NO2, и -SNQ16Q16. Алкил, циклоалкил и циклоалкенил могут быть, по усмотрению, замещены =O или =S.

Каждый Q16 независимо выбирают из Н, алкила и циклоалкила. Алкил и циклоалкил, по усмотрению, включают 1-3 галогена.

Воплощения настоящего изобретения предоставляют новые имидазопиридины, например имидазо[1,2-а]пиридины. Некоторые воплощения описывают вещества и способы лечения и профилактики туберкулеза (ТБ). Другие воплощения описывают соединения и способы ингибирования роста разновидностей грибов, наносящих вред растениям. В иных воплощениях описаны способы синтеза раскрытых соединений имидазо[1,2-а]пиридина.

В воплощениях, имизадо[1,2-а]пиридиновые соединения могут быть полезными при лечении или профилактике туберкулеза. Активность in vitro описываемых соединений можно оценить стандартными тестами, например скринингом H37RV ТБ.

В воплощениях, имидазо[1,2-а]пиридиновые соединения, описанные здесь, могут быть полезными для лечения (например, улучшения или профилактики) устойчивого к действию лекарств (УДЛ) и неустойчивого ТБ. В одном воплощении соединение можно вводить пациенту местно или системно. В других воплощениях соединения имидазо[1,2-а]пиридина можно вводить парентерально, например подкожно, внутривенно или внутримышечно, или можно вводить перорально либо ингаляциями. Соединения имидазо[1,2-а]пиридина можно использовать отдельно либо в сочетании с другими противотуберкулезными агентами. В одном воплощении соединение имидазо[1,2-а]пиридина можно вводить в различных концентрациях, в зависимости от чувствительности инфекции к воздействию вводимого соединения, тяжести заболевания, латентности или активности инфекции, устойчивости к лекарствам и общего состояния пациента.

В одном воплощении, соединения имидазо[1,2-а]пиридина можно вводить в состав фармацевтической композиции. Воплощения настоящего изобретения включают любые рацемические, оптически-активные, полиморфные, таутомерные или стереоизомерные формы или смеси описываемых соединений, обладающих полезными свойствами, описываемыми в настоящем документе.

В случаях, когда соединения являются основными или кислотными, и образуют нетоксичные соли кислот или оснований, допустимо их использование в виде фармацевтически приемлемых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включены в объем изобретения и включают соли присоединения органической кислоты, образующей физиологически приемлемый анион и неорганическую соль.

Фармацевтические композиции в соответствии с воплощениями можно получать, сочетая описываемые соединения с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем, и, по усмотрению, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и наполнителями, использующимися в стандартных и обычных способах. Твердые формы включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Твердый носитель может представлять собой по меньшей мере одно вещество, которое также может играть функцию разбавителя, ароматизатора, растворителя, лубриканта, суспендирующего агента, связующего агента, вещества, улучшающего распадаемость таблеток и агента для инкапсулирования. Инертные твердые носители включают магния карбонат, магния стеарат, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные материалы, легко плавящиеся воски, масло какао и т.п. Композиции в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, можно предложить растворы описываемых здесь соединений в воде и системах вода-пропиленгликоль, по усмотрению содержащие подходящие красители, ароматизаторы, стабилизаторы и/или загустители.

В одном воплощении фармацевтические композиции можно получать с помощью обычных способов в единичных лекарственных формах, содержащих эффективные количества одного или нескольких активных компонентов. В воплощениях, количество активного компонента (вещества) в фармацевтической композиции и единичной лекарственной форме может варьироваться или регулироваться в очень широких диапазонах, в зависимости от конкретного применения, эффективности конкретного соединения и желаемой концентрации. В одном воплощении количество активного компонента может варьировать от 0,5 мас.% до 90 мас.% от массы композиции.

В других воплощениях в терапевтическом применении для лечения, улучшения состояния, предотвращения или борьбы с ТБ у пациентов, соединения или фармацевтические композиции, их содержащие, можно вводить перорально, парентерально и/или путем ингаляций в дозах, обеспечивающих и поддерживающих концентрацию в крови активного компонента, установленную в тестах на животных как терапевтически эффективную. В одном воплощении, подобное терапевтически эффективное количество/доза активного компонента может находиться в диапазоне примерно от 0,1 до 100 мг/кг, например от 0,1 до 10 мг/кг живого веса в день. Следует понимать, что дозы могут меняться в зависимости от состояния пациента, тяжести инфицирования, конкретной микробиологической разновидности, активности или латентности инфекции, устойчивости штамма к воздействию лекарств, продолжительность инфицирования до начала лечения и конкретного используемого вещества. Также, следует понимать, что первоначально вводимая доза может превышать верхний уровень в целях более быстрого достижения желаемого уровня в крови, либо первоначальная доза может быть ниже оптимальной, а дневную дозу можно постепенно увеличивать во время курса лечения в зависимости от конкретной ситуации. При желании, дневную дозу можно разделить на несколько доз для введения, например для введения дважды или трижды в день.

В одном воплощении, исходное соединения имидазо[1,2-а]пиридина было получено и протестировано в качестве показательного представителя противотуберкулезных агентов класса новых соединений имидазо[1,2-а]пиридина, описанных здесь. Такое соединение обозначено далее как вещество ND-8454, структура соединения показана в Таблице 1. Имидазо[1,2-а]пиридин представляет собой простое бициклическое производное, с атомом азота в головном мостиковом положении. Данный класс молекул не представлен в литературе, посвященной ТБ, и является очень привлекательным исходным классом вследствие низкой стоимости начальных материалов и простоты синтеза потенциальных противотуберкулезных соединений из данных стартовых материалов (<1 мг/мл).

Большое количество существующих клинических претендентов в терапевтические средства против ТБ являются производными существующих основных молекул (например, моксифлоксацин и гатифлоксацин, см. Таблицу 1), что приводит к получению лекарств, гораздо более эффективных по отношению к возникающей устойчивости. Другие клинические претенденты представляют собой сложные соединения, получение которых является сложным и дорогостоящим (например, потенциальные противотуберкулезные соединения ТМС207, РА-824, ОРС-67683 и LL-3858, см. Таблицу 1). Напротив, ND-8454, N-бензил-2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид, начальный «успешный вариант» на основе структуры имидазо[1,2-а]пиридина, характеризуется активностью in vitro no отношению к H37Rv ТБ сравнимой с таковой для современных клинических претендентов ((MIC=0,08 мг/мл или 286 нМ) отсутствием обнаружимой токсичности к клеткам VERO или клеткам HeLa (>128 и >50 мкМ, соответственно).

Таблица 1
Современные ТБ претенденты и ND-8454 (исходный имидазо[1,2-а]пиридин)
Гатифлоксацин (Консорциум OFLOTUB) Моксифлоксацин (Bayer) PA-824 (TB Aliance)
MIC=0.03-1.56 мкг/мл H37Rv TB MIC=0.04-0.5 мкг/мл H37Rv TB MIC 0,25-0,03 мкг/мл vs. H37Rv и MDR-TB
MIC=3.12 мкг/мл MDR-TB MIC=0.5 мкг/мл MDR-TB
LD99=0.5 мкг/мл LD99=0,8 мкг/мл
OPC-67683 (Otsuka) TMC207 (Diarylguinoline, J&J)
MIC 0.006 0.024 мкг/мл vs. H37Rv и MDR-TB MIC=0.06 мкг/мл vs. H37Rv и MDR-TB

В соответствии с различными воплощениями. Таблица 2 иллюстрирует эффективность нескольких примерных соединений по отношению к некоторым штаммам, устойчивым к определенным лекарствам против ТБ.

Таблица 2
Эффективность ТВ по отношению к штаммам, устойчивым к действию одного лекарства (MIC90 в мкМ)
Устойчивость к (мкМ) rRMP rINH rKM rSM
ND-8454 0,28 0,33 1,07 1,02
ND-9652 1,49 2,03 5,83 5,84
ND-9758 <0,002 0,003 0,01 0,01
ND-9872 0,23 0,28 0,89 0,87
ND-9902 0,74 1,10 2,96 2,95
ND-9903 0,24 0,25 0,59 0,63
ND-9965 0,54 0,57 1,98 2,31
RMP >1 0,01 0,02 0,02
INH 0,23 >8 0,43 0,23
МОХ 0,10 0,12 0,24 0,15
RMP = Рифампицин; INH = Изониазид; КМ = Канамицин; SM = Стрептомицин.

В соответствии с различными воплощениями. Таблица 3 иллюстрирует эффективность нескольких примерных соединений по отношению к штаммам, устойчивых к воздействию нескольких лекарств (MDR) ТБ.

Таблица 3
MDR-ТБ Эффективность (MIC90 в мкг/мл)
Устойчивость к (мкг/мл): HRESP HREZSP HCPTh HREKP HRERb* HREZSKPTh HRERb* HRERb* HREZRbTh
ND-8454 0,625 0,3125 0,313 0,078 0,039 0,019 0,039 0,078 0,039
ND-8667 0,3125 0,019 0,039 0,039с <=0,0098 <=0,0098 0,01 0,019 0,019
ND-9361 0,078 0,019 NT 0,078 0,039 0,019 0,01 0,078 0,019
Сокращения: Н = Изониазид, R = Рифампицин, Е = Этамбутол, Z = Пиразинамид, S = Стрептомицин, С = Циклосерин, К = Канамицин, Р = р-аминосалициловая кислота, Rb = рифабутин, Th = тиоацетазон, *генетически различные штаммы.

В других воплощениях примерные соединения, описанные выше, можно синтезировать согласно следующему общему способу. ND-8454, например, можно получить синтезом в четыре стадии, из легкодоступных недорогих реагентов. Для оценки потенциальной доступности и полезности получения данного соединения в килограммовых количествах оценивали стоимость постадийного синтеза до ND-8454 с использованием следующего иллюстративного способа (см. Схему 1, ниже).

Схема 1. Синтез ND-8454

Реагенты: (а) 1,2-диметоксиэтан, кипячение с обратным холодильником, 48 часов, (b) 1H LiOH, EtOH, кипячение с обратным холодильником, 36 часов; (с) оксалил хлорид, CH2Cl2, ДМФ (диметилформамид) (кат.), комнатная температура, 4 часа; (d) бензиламин, Et3N, CH2Cl2, кипячение с обратным холодильником, 14 часов.

В данном примере синтеза ND-8454, раствор 2-амино-4-пиколина (10,00 г, 91,5 ммоль) и этил-2-хлорацетоацетат (7,93 г, 45,8 ммоль) растворили в 92 мл 1,2-диметоксиэтана (DME) и нагревали до кипения в течение 36 часов. Реакционную смесь отфильтровали, осадок (соль гидрохлорид 2-амино-4-пиколина) собрали и промыли гексаном. Фильтрат сконцентрировали в вакууме, остаток растворили в CH2Cl2, промыли 5% раствором уксусной кислоты (2 раза) и солевым раствором. Органическую фазу собрали, сушили над сульфатом натрия (Na2SO4), отфильтровали и затем сконцентрировали в вакууме. Полученный неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с колонкой, заполненной силикагелем, с помощью системы растворителей 20% этилацетат; CH2Cl2, с получением 7,8 г (78%) этил 2,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата в виде желтовато-коричневого осадка. Тпл 59-61°С; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 9,14 δ (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.34 (S, 1H), 6.78 (dd, J=7.1, 1.7 Гц, 1H), 4.40 (q, J=7.1, 7.1, 7.1 Гц, 2Н), 2.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3Н), 1.42 (t, J=7.1, 7.1 Гц, 3H). МСВР (Масс-спектрометрия с высоким разрешением) (EI), М+1 вычисл. для C12H15N2O2, 219,1155; обнаружено 219,1128. Время удержания = 1,4 минуты (подвижная фаза: 60% во