Адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды, обладающие свойством стабилизации микротрубочек, способы их получения, фармакологическое средство на их основе и способ лечения и предупреждения заболеваний, связанных с нарушениями системы микротрубочек

Адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды, обладающие свойством стабилизации микротрубочек, способы их получения, фармакологическое средство на их основе и способ лечения и предупреждения заболеваний, связанных с нарушениями системы микротрубочек

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины в качестве эффективного лекарственного средства при изготовлении фармакологических препаратов для предупреждения и лечения заболеваний, при которых в клетках наблюдаются нарушения системы микротрубочек. Прежде всего, в эту группу заболеваний можно отнести заболевания с гиперпролиферативным проявлением (раковые заболевания, кандидозы, кистозные заболевания; хроническое воспаление, ревматоидный артрит) и такие широко распространенные и в настоящее время неизлечимые нейродегенеративные расстройства, как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), боковой амиотрофический склероз (БАС), фронто-темпоральная дегенерация (ФТД), хорея Гентингтона, ряд неврологических расстройств и возможно ряд сердечнососудистых патологий, а также атеросклероз и рестенозис.

Микротрубочки являются неотъемлемой частью цитоскелета клетки и выполняют целый ряд функций - как связанных с обеспечением процессов деления клеток, так и с поддержанием формы клетки, ее полярности, обеспечения внутриклеточного транспорта как биомолекул, так и мембранных структур, органелл, модуляции взаимодействия факторов роста с клеточными рецепторами, внутриклеточной передачей сигнала. С множественностью функций связано и то, что нарушение образования микротрубочек, изменение их количества, нарушения структуры, регуляции и функций в клетках является характерным для различающихся клиническими проявлениями патологий.

До сих пор лечение этих заболеваний представляет собой проблему, требующую решений, а в случае значительного числа патологий, в частности, для заболеваний с нейродегенеративным компонентом, лечение является преимущественно симптоматическим, и до настоящего времени не разработаны эффективные средства, непосредственно воздействующие на патогенетический процесс, лежащий в основе заболевания. (Field J. et al. Microtubule-targeting agents are clinically successful due to both mitotic and interphase impairment of microtubule function, 2014, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 22, Issue 18, Pages 5050-5059; Ballatore C, Brunden KR, Huryn DM, Trojanowski JQ, Lee VM, Smith AB 3rd. Microtubule stabilizing agents as potential treatment for Alzheimer's disease and related neurodegenerative tauopathies. J Med Chem. 2012 Nov 8; 55(21):8979-96.)

Микротрубочки являются динамическими структурами и находятся в равновесии со своими растворимыми белковыми субъединицами, α- и β-тубулин гетеродимерами, процесс сборки микротрубочек происходит в результате полимеризации тубулина и регулируется множеством факторов, наряду с этим постоянно идет процесс деполимеризации тубулина или разборка микротрубочек. Равновесие процессов полимеризации-деполимеризации определяет состояние системы микротрубочек в клетке. Именно с динамическим состоянием сборки-разборки микротрубочек (полимеризации-деполимеризации тубулина) связана возможность реализации многих функций микротрубочек. Так преобладание полимеризации тубулина приводит к стабилизации микротрубочек и может, независимо от структуры вновь образующихся микротрубочек, препятствовать работе митотического веретена и, соответственно, делению клеток. Таким образом, стабилизация микротрубочек рассматривается как эффективный путь предотвращения гиперпролиферации клеток, благодаря нарушению образования митотического веретена и аресту клеточного деления в метафазе (Loong НН, Yeo W. Microtabule-targeting agents in oncology and therapeutic potential in hepatocellular carcinoma. OncoTargets and therapy. 2014; 7:575-585. doi:10.2147/OTT.S46019.).

В то же время, для обеспечения сохранности функциональной активности стабилизированных микротрубочек в интерфазных (неделящихся) клетках - функций по поддержанию формы клетки, ее полярности и внутриклеточного транспорта - важным является сохранность нормальной структуры микротрубочек, что является необходимым при лечении неврологических, в частности, нейродегенеративных заболеваний, и ряда других, не связанных с гиперпролиферацией клеток, патологий. (Hur Е-М, Lee BD. Microtubule-Targeting Agents Enter the Central Nervous System (CNS): Double-edged Swords for Treating CNS Injury and Disease. International Neurourology Journal. 2014; 18(4):171-178. doi:10.5213/inj.2014.18.4.171; Sengottuvel V, Fischer D. Facilitating axon regeneration in the injured CNS by microtubules stabilization. Commun Integr Biol. 2011 Jul; 4(4):391-3.). Микротрубочки нормальной структуры представляют собой ровные длинные тяжи, лежащие иногда пучками или попарно, в условиях как in vivo, так и в in vitro экспериментах структуру микротрубочек можно контролировать электронной микроскопией.

Известен ряд природных соединений, обладающих свойством стабилизации микротрубочек, (Rohena СС, Mooberry SL. Recent progress with microtubule stabilizers: new compounds, binding modes and cellular activities. Nat Prod Rep. 2014 (3):335-55.) Эти соединения влияют на сборку/разборку микротрубочек и их функции, связываясь и стабилизируя микротрубочки, благодаря стимуляции полимеризации тубулина.

Однако эти соединения являются природными, и их выделение и модификация представляется экономически менее выгодной, чем синтез новых химических соединений.

Известен стабилизатор микротрубочек Паклитаксель, который был впервые предложен для лечения онкологических заболеваний и который обладает свойством стимулировать полимеризацию тубулина, и стабилизировать таким образом микротрубочки клетки (Mekhail ТМ, Markman М. Paclitaxel in cancer therapy. Expert Opin Pharmacother. 2002 Jun; 3(6):755-66. Review. PubMed PMID: 12036415) и который был также предложен для лечения нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера (Brunden KR, Trojanowski JQ, Smith AB 3rd, Lee VM, Ballatore C. Microtubule-stabilizing agents as potential therapeutics for neurodegenerative disease. Bioorg Med Chem. 2014 Sep 15; 22(18):5040-9. doi: 10.1016/j.bmc.2013.12.046. Epub 2013 Dec 30. Review. PubMed PMID: 24433963; PubMed Central PMCID: PMC4076391.) как препарат стабилизирующий микротрубочки, в результате чего компенсируется дефицит быстрого аксонального транспорта в системе.

Однако это соединение является веществом природного происхождения и его получение и химическая модификация представляется экономически менее выгодным, чем синтез низкомолекулярных соединений, способных стабилизировать микротрубочки.

Известны соединения, близкие по структуре описываемым в данном патенте, включающие адамантановые фрагменты, предлагаемых авторами как "таксол-подобные" структуры (Olga N. Zefirova, Evgeniya V. Nurieva, Heiko Lemcke, Andrei A. Ivanov, Dmitrii V. Shishov, Dieter G. Weiss, Sergei A. Kuznetsov, Nikolay S. Zefirov, Design, synthesis, and bioactivity of putative tubulin ligands with adamantane core, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 18, Issue 18, 15 September 2008, Pages 5091-5094, ISSN 0960-894X)

Эти соединения вызывают увеличение полимеризации тубулина, но без сборки микротрубочек нормальной структуры, а с образованием аморфного осадка.

Однако при этом не происходит образования и стабилизации микротрубочек.

Известны соединения, включающие комплексы адамантановых фрагментов с колхицином (Zefirova ON, Nurieva EV, Shishov DV, Baskin II, Fuchs F, Lemcke H, , Weiss DG, Zefirov NS, Kuznetsov SA. Synthesis and SAR requirements of adamantane-colchicine conjugates with both microtubule depolymerizing and tubulin clustering activities. Bioorg Med Chem. 2011 Sep 15; 19(18):5529-38. doi: 10.1016/j.bmc.2011.07.040. Epub 2011 Jul 28. PubMed PMID: 21873068.).

Эти соединения вызывают ингибирование полимеризации тубулина и соответственно, подавление образования микротрубочек, т.е. проявляют эффект, противоположный стабилизации микротрубочек.

Известны соединения, включающие индол-содержащие фрагменты, влияющие на процесс полимеризации тубулина (Patil SA, Patil R, Miller DD. Indole molecules as inhibitors of tubulin polymerization: potential new anticancer agents. Future Med Chem. 2012 Oct; 4(16):2085-115. doi: 10.4155/fmc.12.141. Review. PubMed PMID: 23157240).

Однако эти соединения рассматриваются как ингибиторы полимеризации тубулина, снижающие образование микротрубочек, а не стабилизирующие их.

Известно соединение 1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол; относящееся г группе адамантсодержащих индолов (см. ACS on STN.RN 439142-30-0, Entered STN: 17 Jul 2002, Chemical Supplier: Ambinter), но соли и биологическая активность этого соединения не раскрыты.

Предлагаемое изобретение решает задачу получения синтетических стабилизаторов микротрубочек с расширенным спектром применения.

Технический эффект при этом заключается в стимуляции полимеризации тубулина, приводящей к стабилизации микротрубочек нормальной структуры.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям адамантансодержащим индолам и их гидрохлоридам, общей формулы 1,

в которой

R₁, R₂, R₃, R₄: могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C₁-C₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси;

R₅, R₆, могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C₁-C₆) алкил, ONO₂;

X представляет СН₂СН(ОН)СН₂ или СН₂СН₂С(O);

Z=нет, О;

или или

R₇, R₈, R₉, R₁₀ могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, О, Br, (C₁-C₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси;

R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈ могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (C₁-C₆) алкил.

При этом при условии, что если R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ каждый независимо представляет Н,

X представляет -СН₂СН(ОН)СН₂-,

где R₇, R₈, R₉, R₁₀ каждый независимо представляют Н, то Z представляет собой Cl; Среди соединений формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие 2 группы соединений, которые могут быть представлены формулами 1.1 и 1.2, приведенными ниже.

В частности, первой группой предпочтительных соединений формулы 1 являются адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, Z, Y, имеют значения, определенные выше для формулы I

В рамках адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов группы 1.1 наиболее предпочтительными являются адамантансодержащие карбазолы и гидрохлориды общей формулы 1.1.1

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R, Z, R₇, R₈, R₉, R₁₀ имеют значения, определенные выше для формулы 1.

В рамках подгруппы 1.1.1 наиболее предпочтительными являются 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол;

3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;

3-(3,5-диметиладамантан-1 -иламино)-1 -карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;

1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол гидрохлорид;

3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид

Второй подгруппой наиболее предпочтительных адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов группы 1.1 являются адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы и их гидрохлориды общей формулы 1.1.2

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ Z, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, имеют значения, определенные выше для формулы 1

Предпочтительными соединениями этой подгруппы являются:

1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;

1-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;

1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорида;

1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид;

Третьей подгруппой наиболее предпочтительных адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов группы 1.1 являются адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.1.3.

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, Z, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, имеют значения, определенные выше для формулы 1.

Предпочтительными соединениями этой подгруппы являются:

1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол;

1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропан-2-ол гидрохлорид.

Второй группой предпочтительных соединений формулы 1 являются адамантансодержащие индолы и их гидрохлориды общей формулы 1.2

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, Z, Y, имеют значения, определенные выше для формулы 1.

Среди соединений формулы 1.2, предпочтительными являются следующие 3 подгруппы соединений, которые могут быть представлены формулами 1.2.1, 1.2.2 и 1.2.3, приведенными ниже.

Первую подгруппу предпочтительных адамантансодержащих индолов группы 1.2 составляют адамантансодержащие карбазолы общей формулы 1.2.1.

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, имеют значения, определенные выше для формулы 1.

Предпочтительными соединениями этой подгруппы являются:

N-(адамантан-1-ил)-3-карбазол-9-ил)-пропионамид;

N-(3,5-диметил-адамантан-1-ил-3-карбазол-9-ил)-пропионамид.

Вторую подгруппу предпочтительных адамантансодержащих индолов группы 1.2 составляют адамантансодержащие тетрагидрокарбазолы общей формулы 1.2.2

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆,, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, имеют значения, определенные выше для формулы 1.

Предпочтительным соединением этой подгруппы является:

N-(адамантан-1-ил)-3-(3,4-дигидро-1H-карбазол-9-ил)-пропионамид

Третью подгруппу предпочтительных адамантансодержащих индолов группы 1.2 составляют адамантансодержащие гамма-карболины и их гидрохлориды общей формулы 1.2.3.

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈ имеют значения, определенные выше для формулы 1.

Предпочтительными соединениями этой подгруппы являются:

1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид;

1-(адамантан-1-ил)-3-(2,8-диметил-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,5-b]индол-5-ил)-пропионамид гидрохлорид.

Другими аспектами изобретения являются способы получения различных подгрупп адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов общей формулы 1.

Способ получения адамантансодержащих индолов формулы 1.1 заключается в том, что эквимольную смесь карбазолов общей формулы 2,

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, Y, имеют значения, определенные выше для формулы 1,

и аминоадамантанов общей формулы 3,

в которых R₅, R₆ имеют значения, определенные выше для формулы 1, нагревают в растворителе, выбранном из ряда этанол, пропанол, изо-пропанол, при температуре 70-90°C в течение 2-6 часов.

Способ получения гидрохлоридов адамантансодержащих индолов формулы 1.1 заключается в растворении адамантансодержащих индолов формулы 1.1 в 10%-ом растворе HCl в изопропаноле.

Способ получения адамантансодержащих индолов, общей формулы 1.2 заключается в том, что эквимольную смесь карбазолов общей формулы 4,

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, Y, имеют значения, определенные выше для формулы 1

и адамантилакриламидов, общей формулы 5,

в которых R₅, R₆ имеют значения, определенные выше для формулы 1; нагревают в диметилсульфоксиде или диметилформамиде в присутствии катализатора, выбранного из ряда: метилат натрия, третбутилат калия, гидроокись калия или фторид цезия, при температуре 100-140°C в течение 2-12 часов.

Способ получения гидрохлоридов адамантансодержащих гамма-карболинов формулы 1.2.3 заключается в растворении адамантансодержащих гамма-карболинов формул 1.2.3 в 10%-ом растворе HCl в изопропаноле.

Еще одним аспектом изобретения является обнаруженное нами применение соединений общей формулы 1 стабилизировать микротрубочки.

Также еще одним аспектом изобретения является применение соединения общей формулы 1 лечить и предупреждать заболевания, связанные с нарушениями системы микротрубочек.

Также еще одним аспектом изобретения является фармакологическое средство в качестве стабилизатора микротрубочек при лечении и предупреждении заболеваний, связанных с нарушениями системы микротрубочек, содержащее в качестве активного начала эффективное количество соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

На фиг. 1 приведены данные по влиянию различных концентраций соединения 18 (1 - 25 мкМ, 2 - 50 мкМ, 3 - 100 мкМ) на полимеризацию тубулина:

А - измеряемую как увеличение во времени оптической плотности суспензии тубулин-микротрубочки при 355 нм,

Б - концентрационная зависимость скорости линейной фазы полимеризации тубулина в присутствии соединения 18.

На фиг. 2 приведены электронномикроскопические микрофотографии препаратов полимеризованного тубулина (образованных микротрубочек). А - контрольная проба, увеличение × 4000. (Б-Д) - полимеры тубулина (микротрубочки), образованные в присутствии соединения 18: Б - 25 мкМ,

увеличение х4000; C - 100 мкМ, увеличение х4000; Д - 100 мкМ, увеличение х12500.

На фиг. 3 приведены данные по влиянию гидрохлорида и основания (соединения 26 и 18, соответственно, в концентрации 0,1 мМ) на полимеризацию тубулина, измеряемую как увеличение во времени оптической плотности суспензии тубулин-микротрубочки при 355 нм. Каждая кривая представляет собой среднее трех измерений.

На фиг. 4 приведены данные по влиянию различных концентраций соединения 7 (1 - 25 мкМ, 2 - 50 мкМ, 3 - 100 мкМ) на полимеризацию тубулина: А - измеряемую как увеличение во времени оптической плотности суспензии тубулин-микротрубочки при 355 нм, Б - концентрационная зависимость скорости линейной фазы полимеризации тубулина в присутствии соединения 7.

На фиг. 5 приведены электронномикроскопические микрофотографии препаратов полимеризованного тубулина (микротрубочек), образованных в присутствии 50 мкМ соединения 7: А - увеличение х4000; Б - увеличение х10000.

На фиг. 6 приведены данные по влиянию 100 мкМ соединений 2, 8, 17, 20, 22 на полимеризацию тубулина, представленные как максимальная скорость увеличения светопоглощения суспензии микротрубочек, нормализованная к контрольной пробе.

На фиг 7 приведены данные по влиянию 100 мкМ соединений 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12 на полимеризацию тубулина, представленные как зависимость от времени увеличения светопоглощения суспензии микротрубочек. Каждая кривая представляет собой среднее трех измерений.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализа и других физико-химических характеристик. Спектры ПМР сняты на приборе Brucker CXP-200 (200 МГц). Мультиплетности наблюдаемых сигналов указываются в сокращенном виде: (с) - синглет, (д) - дублет, (т) - триплет, (к) - квадруплет и (м) - мультиплет.

Синтетическая часть

Производные адамантансодержащих замещенных индолов общей формулы 1, обладающих заявленными свойствами, можно получить путем коньюгации индольной и аминоадамантановой составляющих, соответствующих заявляемому составу и объединенных через заявляемый молекулярный спейсер X. Синтетические способы для получения соединений формулы 1 представляют две общие группы, иллюстрированные следующими примерами.

Синтез соединений формулы 1.1 адамантансодержащих индолов (крабазолов, тетрагидрокарбазолов, гамма-карболинов) и их гидрохлоридов (общая методика)

Процесс проводят нагреванием эквимольной смеси соответствующих замещенных индолов и аминоадамантанов (схема 1) в растворителе (этанол, пропанол, изо-пропанол) при температуре 70-90°C в течение 2-6 часов.

Схема 1. получения соединений общей формулы 1.1

Где R₁, R₂, R₃, R₄ = H, F, Cl, Br, (C₁-C₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси,

R₅, R₆ = (C₁-C₆) алкил, ONO₂

R₇, R₈, R₉, R₁₀ = H, F, Cl, Br, (C₁-C₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси

R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈ = H, (C₁-C₆) алкил.

Для получения гидрохлоридов адамантансодержащих индолов соответствующие адамантансодержащие индолы, полученные по схеме 1, растворяют в 10%-ом растворе HCl в изопропаноле (схема 2).

Схема 2. получения гидрохлоридов соединений общей формулы 1.1

Где R₁, R₂, R₃, R₄ = H, F, Cl, Br, (C₁-C₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси,

R₅, R₆ = (C₁-C₆) алкил, ONO₂

R₇, R₈, R₉, R₁₀ = H, F, Cl, Br, (C₁-C₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси

R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈ = H, (C₁-C₆) алкил

Схема 1.1 получения адамантансодержащих карбазолов общей формулы 1.1.1

Пример 1: Способ получения 1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ола (соединение 1)

В качестве исходных веществ берут 1 ммоль 9-оксиранилметил-9H-карбазола и 1 ммоль аминоадамантана. В качестве растворителя берут 20 мл этанола. Реакционную массу нагревают при температуре 70°C в течение 6 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, выход: 78%. Т. пл. 163-164°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д 1.40-1.73 (м, 12 H, CH₂); 1.94-2.10 (м, 3 H, CH); 2.57 (дд, 1 H, CH₂NH, J=12.0, 8.5); 2.80 (дд, 1 H, CH₂NH, J=12.0, 3.7); 4.01-4.17 (м, 1 H, CHOH); 4.23-4.47 (м, 2 H, CH₂N); 7.16-7.32 (м, 2 H, CH_Ar); 7.38-7.56 (м, 4 H, CH_Ar); 8.09 (д, 2 H, CH_Ar, J=7.8)

Пример 2: Способ получения 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ола (соединение 2)

В качестве исходных веществ берут 1 ммоль 9-оксиранилметил-9H-3,6-дибромкарбазола и 1 ммоль аминоадамантана. В качестве растворителя берут 20 мл изо-пропанола. Реакционную массу нагревают при температуре 85°C в течение 2 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, выход: 77%. Т. пл. 188-189°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.): 1.32-1.71 (м, 12 H, CH₂); 1.88-2.08 (м, 3 H, CH); 2.49 (дд, 1 H, CH₂NH, J=11.7, 8.5); 2.76 (дд, 1 H, CH₂NH, J=11.7, 3.7); 3.88-4.04 (м, 1 H, CHOH); 4.16-4.30 (м, 2 H, CH₂N); 7.33 (д, 2 H, CH_Ar, J=8.8); 7.53 (дд, 2 H, CH_Ar, J=8.8, 1.7); 8.09 (д, 2 H, CH_Ar, J=1.7)

Пример 3: Способ получения 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ола (соединение 3)

В качестве исходных веществ берут 1 ммоль 9-оксиранилметил-9H-3,6-дихлоркарбазола и 1 ммоль аминоадамантана. В качестве растворителя берут и 20 мл пропанола. Реакционную массу нагревают при температуре 90°C в течение 3 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, выход: 72%. Т. пл. 173-174°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.31-1.67 (м, 12 H, CH₂); 1.88-2.04 (м, 3 H, CH); 2.48 (дд, 1 H, CH₂NH, J=11.7, 8.8); 2.72 (дд, 1 H, CH₂NH, J=11.7, 3.7); 3.86-4.02 (м, 1 H, CHOH); 4.16-4.30 (м, 2 H, CH₂N); 7.31-7.45 (м, 4 H, CH_Ar); 7.93 (д, 2 H, CH_Ar, J=1.7)

Пример 4: Способ получения 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил-пропан-2-ола (соединение 4)

В качестве исходных веществ берут 1 ммоль 9-оксиранилметил-9H-карбазола и 1 ммоль 3,5-диметиладамантан-1-амина. В качестве растворителя берут 20 мл этанола. Реакционную массу нагревают при температуре 80°C в течение 4 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, выход: 71%. Т. пл. 81-83°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 0.77 (с, 6 H, CH₃); 0.96-1.30 (м, 12 H, CH₂); 2.02 (септет, 1 H, CH, J=2.7); 2.53 (дд, 1 H, CH₂NH, J=11.7, 8.5); 2.74 (дд, 1 H, CH₂NH, J=11.7, 3.4); 3.95-4.11 (м, 1 H, CHOH); 4.17-4.41 (м, 2 H, CH₂N); 7.14-7.30 (м, 2 H, CH_Ar); 7.38-7.50 (м, 4 H, CH_Ar); 8.07 (д, 2 H, CH_Ar, J=7.8)

Пример 5: Способ получения 1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ола (соединение 5)

В качестве исходных веществ берут 1 ммоль 9-оксиранилметил-9H-3,6-дибромкарбазола и 1 ммоль 3,5-диметиладамантан-1-амина. В качестве растворителя берут 20 мл изо-пропанола. Реакционную массу нагревают при температуре 85°C в течение 6 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, выход: 70%. Т. пл. 63-64°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 0.80 (с, 6 H, CH₃); 1.00-1.37 (м, 12 H, CH₂); 2.05 (септет, 1 H, CH, J=2.7); 2.49 (дд, 1 H, CH₂NH, J=12.0, 8.8); 2.78 (дд, 1 H, CH₂NH, J=12.0, 3.7); 3.89-4.04 (м, 1 H, CHOH); 4.15-4.40 (м, 2 H, CH₂N); 7.33 (д, 2 H, CH_Ar, J=8.8); 7.53 (дд, 2 H, CH_Ar, J=8.8, 2.0); 8.10 (д, 2 H, CH_Ar, J=2.0)

Пример 6: Способ получения 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ола (соединение 6)

В качестве исходных веществ берут 1 ммоль 9-оксиранилметил-9H-3,6-дихлоркарбазола и 1 ммоль 3,5-диметиладамантан-1-амина. В качестве растворителя берут 20 мл изо-пропанола. Реакционную массу нагревают при температуре 83°C в течение 3 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, выход: 75%. Т. пл. 60-61°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 0.80 (с, 6 H, CH₃); 1.01-1.37 (м, 12 H, CH₂); 2.06 (септет, 1 H, CH, J=2.7); 2.50 (дд, 1 H, CH₂NH, J=12.0, 9.0); 2.79 (дд, 1 H, CH₂NH, J=12.0, 3.7); 3.90-4.05 (м, 1 H, CHOH); 4.16-4.30 (м, 2 H, CH₂N); 7.34-7.45 (м, 4 H, CH_Ar); 7.93-7.99 (м, 2 H, CH_Ar)

Схема 2.1 получения адамантансодержащих гидрохлоридов карбазолов общей формулы 1.1.1

Пример 7: Способ получения 1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ол гидрохлорида. (соединение 7)

В качестве исходного вещества берут 1 ммоль 1-(адамантан-1-иламино)-3-карбазол-9-ил-пропан-2-ола, полученного в соответствии с примером 1 растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°C. Охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 94%. Т. пл. 167-168°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.44-1.70 (м, 6 H, CH₂); 1.71-2.00 (м, 6 H, CH₂); 2.00-2.19 (м, 3 H, CH); 2.93-3.29 (м, 2 H, CH₂); 4.19-4.40 (м, 1 H, CHOH); 4.40-4.56 (м, 2 H, CH₂N); 5.83 (уш. с, 1 H, OH); 7.19 (т, 2 H, CH_Ar, J=7.3); 7.44 (т, 2 H, CH_Ar, J=8.0); 7.70 (д, 2 H, CH_Ar, J=8.0); 8.12 (д, 2 H, CH_Ar, J=7.3); 8.49 (т, 1 H, NH, J=8.0); 8.77 (т, 1 H, NH, J=8.0)

Пример 8: Способ получения 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорида (соединение 8)

В качестве исходного вещества берут 1 ммоль 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дибром-карбазол-9-ил)-пропан-2-ола, полученного в соответствии с примером 2, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°C. Охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 95%. Т. пл. 178-179°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.48-1.74 (м, 6 H, CH₂); 1.75-2.01 (м, 6 H, CH₂); 2.03-2.23 (м, 3 H, CH); 2.89-3.10 (м, 1 H, CH₂); 3.12-3.30 (м, 1 H, CH₂); 4.18-4.38 (м, 1 H, CHOH); 4.40-4.56 (м, 2 H, CH₂N); 5.82 (д, 1 H, OH, J=4.4); 7.59 (дд, 2 H, CH_Ar, J=8.8, 2.0); 7.73 (д, 2 H, CH_Ar, J=8.8); 8.47 (д, 2 H, CH_Ar, J=2.0); 8.61 (уш.с, 1 H, NH); 8.95 (уш.с, 1 H, NH).

Пример 9: Способ получения 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорида (соединение 9)

В качестве исходного вещества берут 1 ммоль 1-(адамантан-1-иламино)-3-(3,6-дихлор-карбазол-9-ил)-пропан-2-ола, полученного в соответствии с примером 3, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°C. Охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 93%. Т. пл. 184-186°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.42-1.67 (м, 6 H, CH₂); 1.68-1.93 (м, 6 H, CH₂); 1.97-2.14 (м, 3 H, CH); 2.79-3.00 (м, 1 H, CH₂); 3.02-3.20 (м, 1 H, CH₂); 4.08-4.26 (м, 1 H, CHOH); 4.27-4.56 (м, 2 H, CH₂N); 5.73 (уш.с, 1 H, OH); 7.42 (дд, 2 H, CH_Ar, J=8.8, 2.0); 7.70 (д, 2 H, CH_Ar, J=8.8); 8.25 (д, 2 H, CH_Ar, J=2.0); 8.28.

Пример 10: Способ получения 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил-пропан-2-ол гидрохлорида (соединение 10).

В качестве исходного вещества берут 1 ммоль 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-карбазол-9-ил-пропан-2-ола, полученного в соответствии с примером 4, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°C. Охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 96%. Т. пл. 227-229°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 0.84 (с, 6 H, CH₃); 0.98-1.20 (м, 2 H, CH₂); 1.20-1.34 (м, 4 H, CH₂); 1.36-1.62 (м, 4 H, CH₂); 1.63-1.80 (м, 2 H, CH₂); 2.15 (уш.с, 1 H, CH); 2.92-3.28 (м, 2 H, CH₂); 4.20-4.40 (м, 1 H, CHOH); 4.40-4.58 (м, 2 H, CH₂N); 5.84 (д, 1 H, OH, J=4.9); 7.19 (т, 2 H, CH_Ar, J=7.3); 7.44 (т, 2 H, CH_Ar, J=7.1); 7.71 (д, 2 H, CH_Ar, J=7.3); 8.14 (д, 2 H, CH_Ar, J=7.1); 8.68 (т, 1 H, NH, J=8.0); 8.98 (уш.с, 1 H, NH)

Пример 11: Способ получения 1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ол гидрохлорида (соединение 11)

В качестве исходного вещества берут 1 ммоль 1-(3,6-дибромкарбазол-9-ил)-3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-пропан-2-ола, полученного в соответствии с примером 5, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°C. Охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 94%. Т. пл. 263-264°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 0.87 (с, 6 H, CH₃); 1.02-1.23 (м, 2 H, CH₂); 1.24-1.36 (м, 4 H, CH₂); 1.41-1.64 (м, 4 H, CH₂); 1.65-1.80 (м, 2 H, CH₂); 2.19 (уш.с, 1 H, CH); 2.90-3.09 (м, 1 H, CH₂); 3.14-3.30 (м, 1 H, CH₂); 4.18-4.34 (м, 1 H, CHOH); 4.34-4.58 (м, 2 H, CH₂N); 5.77 (д, 1 H, OH, J=5.2); 7.62 (дд, 2 H, CH_Ar, J=8.8, 2.0); 7.73 (д, 2 H, CH_Ar, J=8.8); 8.48 (д, 2 H, CH_Ar, J=2.0); 8.69 (т, 1 H, NH, J=8.0); 8.91 (т, 1 H, NH, J=8.0)

Пример 12: Способ получения 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ол гидрохлорида (соединение 12).

В качестве исходного вещества берут 1 ммоль 3-(3,5-диметиладамантан-1-иламино)-1-(3,6-дихлоркарбазол-9-ил)-пропан-2-ола, полученного в соответствии с примером 6, растворяют в 2 мл 10%-ного раствора HCl в изопропаноле при температуре 50°C. Охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество, выход: 95%. Т. пл. 282-284°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 0.87 (с, 6 H, CH₃); 1.04-1.24 (м, 2 H, CH₂); 1.26-1.40 (м, 4 H, CH₂); 1.42-1.64 (м, 4 H, CH₂); 1.65-1.84 (м, 2 H, CH₂); 2.18 (уш.с, 1 H, CH); 2.90-3.10 (м, 1 H, CH₂); 3.15-3.32 (м, 1 H, CH₂); 4.18-4.34 (м, 1 H, CHOH); 4.34-4.58 (м, 2 H, CH₂N); 5.78 (д, 1 H, OH, J=4.6); 7.51 (дд, 2 H, CH_Ar,, J=8.8, 2.0); 7.77 (д, 2 H, CH_Ar, J=8.8); 8.34 (д, 2 H, CH_Ar, J=2.0); 8.64 (уш.с, 1 H, NH); 8.95 (уш.с, 1 H, NH).

Схема 1.2 получения соединений общей формулы 1.1.2.

Пример 13: Способ получения 1-(Адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ола (соединение 13).

В качестве исходных веществ берут 1 ммоль 9-оксиранилметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазола и 1 ммоль аминоадамантана. В качестве растворителя берут 20 мл этанола. Реакционную массу нагревают при температуре 70°C в течение 5 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, выход: 72%. Т. пл. 74-75°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.44-1.70 (м, 13 H, CH₂); 1.78-2.09 (м, 7 H, CH₂); 2.23-2.40 (м, 2 H, CH₂); 2.60-2.79 (м, 5 H, CH₂); 3.86-4.12 (м, 3 H, CH+CH₂N); 7.07 (м, 2 H, CH_Ar); 7.28 (д, 1 H, J=6.8, CH_Ar); 7.44 (д, 1 H, J=6.8, CH_Ar).

Пример 14: Способ получения 1.-(3,5-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ола (соединение 14).

В качестве исходных веществ берут 1 ммоль 9-оксиранилметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазола и 1 ммоль 3,5-диметиладамантан-1-амина. В качестве растворителя берут 20 мл пропанола. Реакционную массу нагревают при температуре 90°C в течение 4 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, выход: 75%. Т. пл. 68-70°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 0.79 (с, 6 H, CH₃); 1.01-1.40 (м, 12 H, CH₂); 1.75-1.97 (м, 4 H, CH₂); 2.80 (м, 1 H, CH₂); 2.46-2.87 (м, 5 H, CH₂); 3.45 (м, 1 H, CH₂); 3.76 (м, 1 H, CH₂); 4.2-4.34 (м, 3 H, CH+CH₂N); 7.08 (м, 2 H, CH_Ar); 7.28 (м, 1 H, CH_Ar); 7.45 (д, 1H, J=6.8, CH_Ar).

Пример 15: Способ получения 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ола (соединение 15).

В качестве исходных веществ берут 1 ммоль 6-метил-9-оксиранилметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазола и 1 ммоль аминоадамантана. В качестве растворителя берут 20 мл этанола. Реакционную массу нагревают при температуре 70°C в течение 6 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, выход: 74%. Т. пл. 70-71°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.44-1.70 (м, 12 H, CH₂); 1.76-2.07 (м, 7 H, CH₂); 2.23-2.40 (м, 2 H, CH₂); 2.42 (с, 3 H, CH₃C_Ar); 2.45-2.60 (м, 1 H, CH₂); 2.60-2.79 (м, 5 H, CH₂); 3.86-4.12 (м, 3 H, CH+CH₂N); 6.92 (д, 1 H, J=8.3, CH_Ar); 7.16 (д, 1 H, J=8.3, CH_Ar); 7.20 (с, 1 H, CH_Ar).

Пример 16: Способ получения 1-(3,6-диметил-адамантан-1-иламино)-3-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ола (соединение 16).

В качестве исходных веществ берут 1 ммоль 6-метил-9-оксиранилметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазола и 1 ммоль 3,5-диметиладамантан-1-амина. В качестве растворителя берут 20 мл пропанола. Реакционную массу нагревают при температуре 85°C в течение 5 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество, выход: 77%. Т. пл. 66-67°C. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 0.84 (с, 6 H, CH₃); 1.02-1.23 (м, 2 H, CH₂); 1.29 (с, 4 H, CH₂); 1.40-1.95 (м, 9 H, CH₂); 2.18 (м, 1 H, CH₂); 2.47 (с, 3 H, CH₃C_Ar); 2.54-3.18 (м, 4 H, CH₂); 3.45 (м, 2 H, CH₂); 3.92-4.24 (м, 4 H, CH+CH₂N+OH); 5.75 (д, 1 H, J=4.2, OH); 6.98 (д, 1 H, J=8.1, CH_Ar); 7.20 (д, 1 H, J=8.1, CH_Ar); 7.28 (с, 1 H, CH_Ar).

Пример 17: Способ получения 1-(адамантан-1-иламино)-3-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-ил)-пропан-2-ола (соединение 17).