Композиции, включающие 2-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций

Композиции, включающие 2-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящее изобретение заявляет приоритет предварительных заявок на изобретение США №61/116,038, от 19 ноября 2008; 61/142,561, от 5 января 2009; и 61/167,381, от 7 апреля 2009; раскрытие которых включено в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.

Включение путем отсылки

Любые предшествующие заявки на изобретение и все документы, которые цитируются в настоящем изобретении или в процессе рассмотрения настоящего изобретения («документы, процитированные в заявке»), и все документы, процитированные или упомянутые в документах, процитированных в заявке, и все документы, процитированные или упомянутые здесь («упомянутые здесь документы»), и все документы, процитированные или упомянутые в процитированных здесь документах, вместе с любыми инструкциями производителей, описаниями, спецификациями продуктов и картами технологических процессов для любых продуктов, упомянутых в настоящем изобретении, включаются в него путем отсылки и могут применяться при воплощении изобретения. Сделаны ссылки на патенты США №2005/0234119, принадлежащий Soil et al.; US 2008/0003282, принадлежащий Soil et al.; US 2008/0031902, принадлежащий Lee et al.; и патент США №. 7,531,186 от 12 мая 2009, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.

Цитирование или упоминание любого документа в данной заявке не является указанием на то, что такой документ является доступным в качестве «уровня техники» в отношении настоящего изобретения.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение предоставляет ветеринарные композиции, включающие 1-арилпиразолы сами по себе или в комбинации с другими активными агентами, для уничтожения эктопаразитов и/или эндопаразитов, применение этих композиций против эктопаразитов и/или эндопаразитов и способы для предотвращения или лечения паразитарных инвазий животных, включающие введение животному композиции настоящего изобретения. Также предоставляются композиции, включающие формамидин, который имеет улучшенную стабильность, и набор для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, который включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол и, по меньшей мере, один формамидин в контейнере с двумя камерами.

Уровень техники

Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто являются восприимчивыми к паразитарным инвазиям/инфекциям. Эти паразиты могут быть эктопаразитами, такими как насекомые, и эндопаразитами, такими как филярии и другие черви. Домашние животные, такие как кошки и собаки, часто заражаются одним или более из следующих эктопаразитов:

- блохами (Ctenocephalid.es spp., такими как Ctenocephalid.es felis и тому подобное),

- иксодовыми клещами (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., и тому подобное),

- чесоточными клещами (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., и тому подобное),

- вшами (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp.и тому подобное),

- комарами (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp.и тому подобное) и

- мухами (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp.и тому подобное).

Блохи представляют собой серьезную проблему, поскольку они не только вредно влияют на здоровье животного или человека, но и вызывают серьезный психологический стресс. Более того, блохи также являются переносчиками патогенных агентов у животных, таких как собачий цепень (Dipylidium caninum), и у человека.

Подобно этому иксодовые клещи также являются вредными для физического и психологического здоровья животного или человека. Однако наиболее серьезной проблемой, связанной с иксодовыми клещами, является то, что они являются переносчиками патогенных агентов как людям, так и животным. Основные болезни, которые вызываются иксодовыми клещами, включают боррелиоз (болезнь Лайма, вызываемую Borrelia burgdorferi), бабезиоз (или пироплазмоз, вызываемый Babesia spp.) и риккетсиоз (также известный как пятнистая лихорадка Скалистых гор). Иксодовые клещи также высвобождают токсины, которые вызывают воспаление или паралич у хозяина. Иногда эти токсины являются для хозяина смертельными.

Более того, борьба с чесоточными клещами и вшами является трудной, поскольку имеется всего несколько активных веществ, которые действуют на этих паразитов, и они требуют частой обработки.

Подобно этому сельскохозяйственные животные также восприимчивы к паразитарным инвазиям. Например, крупный рогатый скот поражается большим количеством паразитов. Паразитом, который наиболее распространен среди сельскохозяйственных животных, является иксодовый клещ рода Boophilus, особенно распространены представители видов microplus (клещ крупного рогатого скота), decoloratus и annulatus. Иксодовые клещи, такие как Boophilus microplus, особенно трудно поддаются контролю, поскольку они обитают на пастбищах, на которых выпасают сельскохозяйственных животных. Другими важными паразитами крупного рогатого скота и овец являются следующие паразиты:

- мухи, вызывающие миазы (энтомозы), такие как Dermatobia hominis (известная как Berne в Бразилии) и Cochlyomia hominivorax (зеленая муха); мухи, вызывающие миазы у овец, такие как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известная как кусающая мясная муха в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке). Они являются мухами, личинки которых выступают в качестве паразитов животных;

- мухи сами по себе, а именно такие, которые являются паразитами во взрослом состоянии, такие как Haematobia irritans (малая коровья жигалка);

- вши, такие как Linognathus vitulorum, и т.д.; и

- чесоточные клещи, такие как Sarcoptes scabiei и Psoroptes ovis.

1-Арилпиразолы как класс химических соединений хорошо известны в данной области техники, и было обнаружено, что некоторые соединения из этого класса являются потенциально активными против широкого круга вредителей и паразитов, которые являются опасными для животных и растений. Например, производные 1-арилпиразола известны в данной области техники как пригодные для предотвращения, лечения или контроля эктопаразитарных инвазий у млекопитающих, таких как кошки, собаки и крупный рогатый скот. Конкретные 1-арилпиразолы и их применение против вредителей описаны в патентах США №2005/0182048; US 2006/0135778; US 2008/0132487; US 2008/0031902; в патентах США №№4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954; и 7,468,381. Смотри также: ЕР 0234119, ЕР 0295117, ЕР 0352944, ЕР 0500209, ЕР 0780378, ЕР 0846686, и ЕР 0948485, которые все включаются в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.

Соединения из этого семейства определяются в этих патентах как в высшей степени активные, и одно из этих соединений, 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол или фипронил (fipronil), является особенно эффективным против вредителей, включая блох и иксодовых клещей.

Патент US 2008/031902 описывает конкретные соединения 1-арилпиразола, которые являются замещенными по 5-му положению пиразольного кольца алкильными или C₁-C₄ галоалкильными группами. Было также установлено, что эти соединения являются особенно эффективными против блох и иксодовых клещей.

Данные соединения предоставляются как обладающие активностью против очень большого числа паразитов, включая насекомых и клещей, в таких областях, как сельское хозяйство, здравоохранение и ветеринарная медицина. Основные данные, представленные в этих документах, указывают, что эти активные соединения могут вводиться различными путями: перорально, парентерально, через кожу и местно (топически). Местное введение включает, в частности, растворы для кожи (для опрыскивания или намазывания конкретных участков), спреи, пропитки, ванны, душевые установки, струйные устройства, порошки, смазки, шампуни, кремы и т.д. Растворы для опрыскивания кожи могут быть предназначены для введения через кожу.

Несмотря на эффективность конкретных соединений арилпиразола в отношении определенных паразитов, по-прежнему существует потребность в новых композициях, включающих 1-арилпиразолы в фармацевтически приемлемых носителях, которые обладают улучшенной эффективностью против паразитов.

Другие соединения, которые известны в данной области техники для предотвращения, лечения или контролирования эндо- и эктопаразитических инфекций, включают производные милбемицина (milbemyctin) или авермектина (avermectin), которые являются природными или полусинтетическими соединениями, содержащими 16-членное макроциклическое кольцо. Серии соединений авермектина и милбемицина являются мощными противогельминтными и противопаразитными агентами в отношении широкого круга внутренних и наружных паразитов. Встречающиеся в природе авермектины раскрываются в патенте США 4,310,519, принадлежащем Albers-Schonberg et al., и соединения 22,23-дигидроавермектина раскрываются в Chabala et al., патент США 4,199,569. В качестве общего обзора свойств авермектинов, который включает обсуждение их применения на людях и животных, смотри "Ivermectin and Abamectin", W.C. Campbell, ed., Springer- Verlag, New York (1989). Встречающиеся в природе милбемицины описаны в Aoki et al., патент США №3,950,360.

Другим семейством средств для уничтожения паразитов являются формамидины, которые включают, но ими не ограничиваются, амитраз (amitraz) (MITABAN®, Pfizer; POINT-GUARD®, Intervet; PREVENTIC®, Virbac; TAKTIC®, Intervet), хлордимеформ, хлормебуформ, форметанат и формпаранат. Амитраз является хорошо известным акарицидом/инсектицидом из семейства формамидинов, который признан пригодным в качестве акарицидного агента и для контроля иксодовьгх клещей. Смотри Plumb’s Veterinary Drug Handbook (Fifth Edition), ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, pg. 34, (2005). Известно, что у соединений семейства формамидинов присутствует характерная группа -N=CR-NR’-. Амитраз отличается от других членов семейства формамидинов тем, что в этом соединении присутствуют две такие группы. Амитраз имеет следующую структуру:

Одной из проблем, связанных с композициями, содержащими формамидиновые соединения, включая амитраз, является отсутствие долговременной стабильности в определенных условиях. Например, было показано, что амитраз распадается в водных растворах в определенных диапазонах pH, как описано, например, в Е. Corta, A. Bakkali, L.A.Berrueta, В. Gallo, F. Vicente, "Kinetics and Mechanism of Amitraz Hydrolysis in Aqueous Media by HPLC and GC-MS", Talanta 48 (1999) 189-199. Было также показано, что некоторые продукты распада амитраза проявляют пестицидную активность, такую как описано, например, в Osborne, М. P., "Actions of Formamidines, Local Anesthetics, Octopamine and Related Compounds Upon the Electrical Activity of Neurohaemal Organs of the Stick Insect (Carausius morosus) and Sense Organs of Fly Larvae {Musca demstica, Calliphora erythrocephala)", Pesticide Biochemistry and Physiology 23, 190-204 (1985).

Таким образом, хотя формамидиновые средства против паразитов, включая амитраз, обладают значительными достоинствами как средства для лечения и предотвращения паразитарных инвазий, существует ряд проблем, связанных с применением амитраза в качестве средства против паразитов в коммерческом ветеринарном фармацевтическом продукте. Эти проблемы включают: (1) недостаточную стабильность при определенных значениях pH: хотя амитраз стабилен при высоких значениях pH, амитраз имеет тенденцию со временем гидролизоваться при значениях pH, обычно связанных с физиологическим применением (например, при pH примерно от 5,0 до примерно 6,0); (2) амитраз не является эффективным в борьбе с блохами; и (3) композиции, включающие амитраз, не обеспечивают достаточно длительного времени жизни в смесях с некоторыми антипаразитическими агентами и определенными носителями. Например, композиции, содержащие амитраз, могут не иметь достаточной долговременной стабильности (времени жизни) в определенных системах растворителей, которые являются оптимальными для других антипаразитических агентов, с которыми он может комбинироваться.

Возможные решения проблем со стабильностью часто заключаются в получении растворов со стойкими запахами или нежелательными свойствами, что делает такие растворы непригодными для применения один раз в месяц для фармацевтических или ветеринарных целей.

Композиция, включающая 1-арилпиразол с формамидиновым соединением, например, фипронил с амитразом, которые обладают синергетической эффективностью против эктопаразитов, описаны в Патенте США №7,531,186, принадлежащем Boeckh et al.; однако конкретные воплощения данной композиции, где 1-арилпиразол и формамидин присутствуют совместно в определенных носителях, могут не иметь достаточно длительного времени жизни при хранении. Одной из возможных причин для недостаточно длительного времени жизни является то, что фипронил стабилен при pH от примерно 5,0 до примерно 6,0, тогда как амитраз будет разлагаться в этом диапазоне значений pH. Таким образом, в данной области техники сохраняется потребность в композициях, способах хранения и способах введения, которые предоставляют 1-арилпиразолы и формамидины в синергетически активной композиции для борьбы с паразитами. Также в данной области техники существует потребность в предоставлении композиций, включающих амитраз, которые обеспечивают повышенную стабильность с другими активными агентами, включая 1-арилпиразолы, и улучшенное устранение запаха.

Цитирование или упоминание любого документа в настоящей заявке не является указанием на то, что такой документ является доступным в качестве «уровня техники» в отношении настоящего изобретения.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение предоставляет композиции и составы, включающие соединение 1-арилпиразола или соединение 1-арилпиразола в комбинации с соединением формамидина, составы и их применения или ветеринарные применения для лечения или профилактики паразитарных инвазий животных (либо диких, либо одомашненных), включая поголовье скота и домашних животных, таких как кошки, собаки, лошади, куры, овцы, козы, свиньи, индейки и крупный рогатый скот, с целью избавления этих хозяев от паразитов, обычно поражающих таких животных.

Настоящее изобретение также предоставляет способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение животному эффективного количества композиции, включающей, по меньшей мере, один 1-арилпиразол или 1-арилпиразол в комбинации, по меньшей мере, с одним формамидиновым соединением. Неожиданно было обнаружено, что композиции и составы настоящего изобретения, описанные здесь, демонстрируют превосходную стабильность и синергетическую эффективность против вредных паразитов в течение более длительного времени по сравнению с композициями, известными в данной области техники. В частности, настоящее изобретение неожиданно преодолело проблемы, связанные с нестабильностью формамидина в растворе, и проблемы, связанные с нестабильностью раствора, включающего 1-арилпиразол и формамидин.

Композиции или составы настоящего изобретения включают композиции для опрыскивания, намазывания конкретных участков или спреи и могут включать другое средство от эктопаразитов, такое как регулятор роста насекомых (insect growth regulator, IGR), производное авермектина или милбемицина, акарицид, пиретроидный инсектицид или антигельминтный препарат, такой как бензимидазолы или имидазотиазолы.

Один аспект настоящего изобретения предоставляет композиции, включающие, по меньшей мере, одно соединение 1-арил-5-алкил- или 1-арил-5-галоалкилпиразола формулы (IA)

где переменные R_2a, R_3a, R_4a, R_6a и R_13a являются такими, как определено ниже, в комбинации с ветеринарно приемлемым носителем, и не обязательно, по меньшей мере, с одним ингибитором кристаллизации.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление композиции для лечения и профилактики паразитарной инвазии у животных, включающей, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации;

где соединение(ия) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель отделены и не имеют контакта через жидкость с соединением(ями) формамидина и вторым ветеринарно приемлемым носителем.

В некоторых воплощениях соединения 1-арилпиразола имеют приведенную ниже формулу (IB), где переменные R_2b, R_3b, R_4b, R_5b и Z являются такими, как описано ниже.

В других воплощениях, соединения формамидина в композициях настоящего изобретения имеют приведенную ниже формулу (II), где переменные R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и x описаны ниже.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет композиции и способы, включающие, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе и, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, где соединения и ветеринарно приемлемые носители хранятся и вводятся из контейнеров с двумя камерами. Способы и композиции обеспечивают стабильные синергетические композиции, включающие соединения 1-арилпиразола и соединения формамидина, которые обладают превосходной активностью против паразитов. В предпочтительном воплощении соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил и соединение формамидина представляет собой амитраз. В некоторых воплощениях соединение(ия) 1-арилпиразола и соответствующий носитель вводятся одновременно с соединением(ями) формамидина во втором носителе.

Также предоставляются стабильные композиции формамидина в определенных носителях. В некоторых воплощениях носители включают растворители с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, что является приемлемым для фармацевтического и/или ветеринарного применения. В других воплощениях носители включают беспротонные растворители или полярные беспротонные растворители. В других дополнительных воплощениях носители включают беспротонные растворители или полярные беспротонные растворители с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30. В некоторых воплощениях композиции формамидина, включающие смесь, по меньшей мере, двух растворителей с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, обладают неожиданно улучшенным исчезновением запаха по сравнению с композициями, известными из уровня техники.

Настоящее изобретение также предоставляет набор для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, который включает, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, и контейнер с несколькими камерами, в котором одно или более соединение(ий) 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе находится в первой камере многокамерного контейнера, и одно или более соединение(ий) формамидина и второй ветеринарно приемлемый носитель находятся во второй камере контейнера с несколькими камерами.

В соответствии с этим предмет настоящего изобретения не охватывается рамками изобретения, касающегося любого ранее известного продукта, способа получения такого продукта или способа применения такого продукта, так что настоящая заявка на изобретение признает права и, таким образом, отказывается от прав на любой ранее известный продукт, способ изготовления или способ применения. Необходимо также подчеркнуть, что настоящее изобретение не претендует на включение в рамки настоящего изобретения любого продукта, процесса или способа получения продукта или способа применения продукта, который не соответствует данному описанию и требованиям к снятию ограничений USPTO (35 U.S.С.$ 112, первый абзац) или ЕРО (Статья 83 из EPC), так что настоящая заявка на изобретение признает права и, таким образом, отказывается от прав на любой ранее описанный продукт, способ изготовления продукта или способ применения продукта.

Эти и другие воплощения раскрываются или являются очевидными из приведенного ниже раздела «Осуществление изобретения».

Краткое описание фигур

Фигура 1 показывает вид сбоку воплощения контейнера.

Фигура 2 показывает вид сбоку воплощения контейнера.

Фигура 3 показывает вид сбоку воплощения контейнера.

Фигура 4 показывает вид сбоку воплощения контейнера.

Фигура 5 показывает вид сверху воплощения контейнера.

Фигура 6 показывает вид сверху воплощения контейнера.

Фигура 7 показывает вид сверху воплощения ленты из трех контейнеров.

Фигура 8 показывает вид 3CAD вида сверху воплощения индивидуального маленького контейнера.

Фигуры 9a и 9b представляют собой виды 3CAD воплощения индивидуального большого контейнера.

Фигура 10 показывает действие фипронила самого по себе, амитраза самого по себе и комбинации фипронил/амитраз на среднее геометрическое значение подвижности клещей во времени.

Фигура 11 показывает % эффективности разных композиций настоящего изобретения против блох у собак.

Фигура 12 показывает % эффективности разных композиций настоящего изобретения против блох у кошек.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение предоставляет новые и обладающие признаками изобретения композиции и составы, включающие, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола само по себе или в комбинации с одним или более соединением(ями) формамидина и ветеринарно приемлемый носитель или растворитель. Также предоставляются способы и применения для лечения или профилактики паразитарных инфекций и инвазий животных, включающие введение животному эффективного количества композиции настоящего изобретения. Неожиданно было установлено, что описанные здесь композиции и составы настоящего изобретения, включающие соединение 1-арилпиразола само по себе или в комбинации с соединением формамидина обладают прекрасной стабильностью и эффективностью, включая синергетическую эффективность в некоторых воплощениях против вредных паразитов. В частности, настоящее изобретение неожиданно преодолело проблемы, связанные с отсутствием долговременной стабильности формамидина в растворе, и проблемы, связанные с недостаточным временем жизни композиции, включающей 1-арилпиразол и формамидин в определенных носителях.

Настоящее изобретение включает, по меньшей мере, следующие особенности:

(a) В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет новые композиции, включающие, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I) или его ветеринарно приемлемую соль, вместе с ветеринарно приемлемым носителем или растворителем, которые обладают превосходной активностью против паразитов животных и улучшенной стабильностью;

(b) ветеринарные композиции, включающие, по меньшей мере, один формамидин формулы (II) или его ветеринарно приемлемую соль, вместе с ветеринарно приемлемым носителем или растворителем, которые обладают улучшенной стабильностью;

(c) ветеринарную композицию, включающую, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I) и формамидин формулы (II) или их ветеринарно приемлемые соли, вместе с одним или более ветеринарно приемлемым носителем(ями) или растворителем(ями), которая обладает синергетической эффективностью против паразитов животных и улучшенной стабильностью;

(d) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животного, включающие введение животному эффективного количества композиции, включающей, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I) или его ветеринарно приемлемые соли, в ветеринарно приемлемом носителе или растворителе;

(e) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества композиции, включающей, по меньшей мере, один формамидин формулы (II) или его ветеринарно приемлемые соли, в ветеринарно приемлемом носителе или растворителе, где формамидин обладает превосходной стабильностью в растворе;

(f) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и соединение(ия) формамидина вводятся в отдельных носителях;

(g) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и соединение(ия) формамидина вводятся одновременно;

(h) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и формамидин(ы) вводятся одновременно и 1-арилпиразол(ы) и формамидин(ы) находятся в разных носителях;

(i) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и формамидин(ы) вводятся одновременно с применением двухкамерного контейнера, который содержит 1-арилпиразол и формамидин в разных носителях; и

(j) двухкамерный контейнер для хранения и введения композиций настоящего изобретения, где контейнер включает первую камеру, ограниченную передней стенкой и разделительной стенкой, и вторую камеру, ограниченную задней стенкой и разделительной стенкой.

В разделах «Осуществление изобретения» и в «Формуле изобретения» термины, такие как «включает», «включающий», «содержащий» и «имеющий» и тому подобное могут иметь смысл, приписываемый им Патентным законом США, и могут означать «включает», «включающий» и тому подобное; «состоящий преимущественно» или «состоит, главным образом» также имеет смысл, приписываемый ему Патентным законом США, и данный термин является допускающим возможность расширения, допуская присутствие более чем одного соединения, которое в них указывается, до тех пор, пока основные или новые свойства соединения, которое в них указывается, сохраняются и не изменяются вследствие присутствия более чем одного соединения, которое в них указывается, что исключается из воплощений, известных из уровня техники.

Также необходимо отметить, что в этих разделах и/или в параграфах, соединения настоящего изобретения подразумевают включение всех их стереоизомеров и кристаллических форм (которые включают гидратированные формы, полиморфные формы и аморфные формы, имеющие до 15% (по весу) кристаллической структуры).

Определения

Используемые здесь термины будут иметь свое обычное значение, принятое в данной области техники, если не указано иначе. Органические остатки, упоминаемые в определениях переменных частей в формулах (I) или (II), являются, подобно термину «галоген», общими терминами для конкретного компонента, указанного в перечне индивидуальных членов группы. Приставка C_n-C_m в каждом случае указывает на возможное число атомов углерода в группе.

Термин «животное» применяется здесь для обозначения всех млекопитающих, птиц и рыб и также включает всех позвоночных животных, включая людей. Животные включают, но ими не ограничиваются, людей, кошек, собак, крупный рогатый скот, кур, коров, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец и яков. Термин также включает индивидуальное животное на всех стадиях развития, включая эмбриональные и зародышевые стадии.

Термин «алкил» обозначает насыщенные линейные, разветвленные, циклические, первичные, вторичные или третичные углеводороды, включая таковые, имеющие от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых воплощениях алкильные группы будут включать C₁-C₁₂, C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆ или C₁-C₄ алкильные группы. Примеры C₁-C₁₀ алкилов включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил и их изомеры. C₁-C₄-алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

Циклические алкильные группы, которые входят в состав алкилов, могут обозначаться как «циклоалкил» и включают таковые с 3-10 атомами углерода, имеющие единственное кольцо или множественные конденсированные кольца. В некоторых воплощениях циклоалкильные группы включают C₄-C₇ или C₃-C₄ циклические алкильные группы. Нелимитирующие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.

Алкильные и циклоалкильные группы, описанные здесь, могут быть незамещенными или замещенными одним или более остатками, выбираемыми из группы, которая включает алкил, гало, галоалкил, гидроксил, карбоксил, ацил, ацилокси, амино, алкил- или диалкиламино, амидо, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиол, имино, сульфоновую кислоту, сульфат, сульфонил, сульфанил, сульфинил, сульфамонил, эфир, фосфонил, фосфинил, фосфорил, фосфин, тиоэфир (сложный), тиоэфир (простой), галогенангидрид, ангидрид, оксим, гидразин, карбамат, фосфоновую кислоту, фосфат, фосфонат или любую другую подходящую функциональную группу, которая не ингибирует биологической активности соединений настоящего изобретения, либо незащищенную, либо защищенную как это необходимо, как известно специалистам в данной области техники, например, как описано в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, которая включается в настоящее изобретение путем отсылки.

Термин «алкенил» обозначает как линейные, так и разветвленные углеродные цепи, которые имеют, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых воплощениях алкенильные группы могут включать C₂-C₂₀ алкенильные группы. В других воплощениях, алкенил включает C₂-C₁₂, C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₄ алкенильные группы. В одном воплощении алкенила число двойных связей составляет 1-3, в другом воплощении алкенила число двойных связей составляет одну или две. Другие наборы углерод-углеродных двойных связей и числа атомов углерода также возможны в зависимости от локализации алкенильного остатка в молекуле. «C₂-C₁₀-алкенильные» группы могут включать более чем одну двойную связь в цепи. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-этенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил- 1-пропенил, 1 -метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил; 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил- 1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил.

«Циклоалкенил» обозначает одновалентные циклические алкенильные группы, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода, имеющие единственное или множественные конденсированные кольца, в которых конденсированные кольца могут быть, а могут не быть циклоалкенилом, при условии того, что точка присоединения принадлежит атому циклоалкенильного кольца. Примеры циклоалкенильных групп включают, например, циклопентен-4-ил, циклооктен-5-ил и тому подобное. Алкенильные и циклоалкенильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, как выше описано для алкилов.

«Алкинил» обозначает как линейные, так и разветвленные углеродные цепи, которые содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. В одном воплощении алкинила число тройных связей составляет 1-3, в другом воплощении алкинила число тройных связей составляет одну или две. В некоторых воплощениях алкинильные группы включают C₂-C₂₀ алкинильные группы. В других воплощениях алкинильные группы могут включать C₂-C₁₂, C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₄ алкинильные группы. Другие наборы углерод-углеродных тройных связей и числа атомов углерода также возможны в зависимости от локализации алкинильного остатка в молекуле. Например, термин «C₂-C₁₀-алкинил» используется здесь для обозначения линейной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группы, состоящей из от 2 до 10 углеродных атомов и содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь, такой как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и тому подобное.

Термин «галоалкил» обозначает алкильную группу, как определено выше, которая является замещенной одним или более атомами галогена. Например, C₁-C₄-галоалкил включает, но ими не ограничивается, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и тому подобное.

Термин «фторалкил» в используемом здесь значении обозначает алкил, в котором один или более атомов водорода замещены на атомы фтора, например, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил или пентафторэтил.

Термин «галоалкенил» обозначает алкенильную группу, как определено выше, которая является замещенной одним или более атомами галогена.

Термин «галоалкинил» обозначает алкинильную группу, как определено выше, которая является замещенной одним или более атомами галогена.

«Алкокси» обозначает алкил-O-, где алкил является таким, как определено выше. Подобно этому, термины «алкенилокси», "алкинилокси," "галоалкокси," "галоалкенилокси," "галоалкинилокси," "циклоалкокси," "циклоалкенилокси," "галоциклоалкокси" и "галоциклоалкенилокси" обозначают группы алкенил-O-, алкинил-O-, галоалкил-O-, галоалкенил-O-, галоалкинил-О-, циклоалкил-O-, циклоалкенил-O-, галоциклоалкил-O, и галоциклоалкенил-O- соответственно, где алкенил, алкинил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галоциклоалкил и галоциклоалкенил являются такими,