Производные карбоновых кислот с оксазоло[4,5-с]пиридиновым циклом

Производные карбоновых кислот с оксазоло[4,5-с]пиридиновым циклом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным карбоновых кислот с оксазоло[4,5-с]пиридиновым циклом и их физиологически приемлемым солям.

В уровне техники уже описаны (смотри WO 2009/154775) соединения со схожей структурой, которые пригодны для лечения рассеянного склероза. Принцип действия данных соединений состоит в том, что с помощью активации рецепторов EDG-1 вызывают десенсибилизацию сигнальных путей EDG-1 (так называемый суперагонизм), которая в таком случае эквивалентна функциональному антагонизму сигнальных путей EDG-1. Системно это означает, что, прежде всего, подавляется сигнальный путь EDG-1 на лимфоциты, вследствие чего эти клетки не могут больше хемотаксически следовать S1P градиентам между кровью и лимфой. Это является причиной того, что пораженные лимфоциты не могут больше покидать вторичную лимфатическую ткань (усиленный хоминг) и число свободно циркулирующих лимфоцитов в плазме сильно снижается. Такая нехватка лимфоцитов в плазме (лимфопения) вызывает иммуносупрессию, которая настоятельно необходима для механизма действия описанных в WO 2009/154775 модуляторов рецепторов EDG-1.

В основе данного изобретения лежит задача предоставить соединения, которые проявляют терапевтически используемое действие. В частности задача состоит в том, чтобы найти новые соединения, которые специфически пригодны для заживления ран и в частности для лечения нарушения заживления ран у пациентов с диабетом. Далее, желательно предоставить соединения, которые пригодны для лечения синдрома диабетической стопы (DFS).

Далее, желательно достигнуть воспроизводимой активации сигнальных путей рецепторов EDG-1, что делает возможным фармакологическую устойчивую активацию сигнальных путей EDG-1.

Поэтому данное изобретение относится к соединениям формулы I

где X, Y, R¹, R² и R³ являются такими, как определено ниже.

Механизм действия соединений формулы I основывается не на десенсибилизации сигнальных путей EDG-1, и, таким образом, является диаметрально противоположным механизму действия, описанному в WO 2009/154775. Далее, изобретение относится к способу получения соединений формулы I, их применению, в частности в качестве действующего вещества в фармацевтике, и к фармацевтическим композициям, которые содержат данные соединения.

Пациенты с диабетом имеют по сравнению со здоровыми людьми замедленное заживление ран и повышенную скорость инфицирования, прежде всего при долго продолжающейся гипергликемии, например вызванной плохим регулированием уровня сахара в крови. К причинам этого относится нарушение местного кровообращения, прежде всего в области мелких сосудов, которое приводит к ухудшению снабжения тканей кислородом и питательными веществами. Кроме того происходит уменьшение скорости миграции клеток и частей клеток кератиноцитов, фибробластов и дермальных клеток эндотелия. Дополнительно ограничивается активность различных защитных клеток (гранулоцитов) при уменьшении фагоцитоза (поглощение и разрушение бактерий). Также ограничивается функция антител (иммуноглобулинов) по отношению к бактериям при высоких значениях уровня сахара в крови. Соответственно необходимо особенно заботиться о ранах и инфекциях у пациентов с диабетом.

Рецепторы Edg-1 принадлежат к семейству рецепторов Edg (Edg = ген дифференциации эндотелия), состоящему в настоящее время из восьми установленных GPCR (G-протеин связанные рецепторы) класса А. Данное семейство можно разделить на подсемейства: сфингозан-1-фосфатом (S1P) активированные рецепторы (пять членов) и лизофосфатидной кислотой (LPA) активированные рецепторы (три члена). Эндогенный лиганд S1P представляет собой плюрипотентный лизофосфолипид, который активацией GPCR из семейства рецепторов Edg, а именно Edg-1 (= S1P1), Edg-3 (= S1P3), Edg-5 (= S1P2), Edg-6 (= S1P4) и Edg-8 (S1P5), действует на различные типы клеток. Хотя S1P также описан как внутриклеточное сигнальное вещество, активация рецепторов Edg способствует многочисленным клеточным ответам от S1P. S1P образуется с помощью семейства ферментов сфингозинкиназ (SPHK) и расщепляется различными фосфатазами или лиазами.

Известными показаниями для применения агонистов рецепторов Edg-1 являются, например, заболевания сердца и заболевания, связанные с нарушением кровообращения, атеросклероз, сердечная недостаточность, кардиопротекция, облитерирующий эндартериит периферических артерий, заболевания почек и заболевания дыхательных путей.

Объектом данного изобретения являются соединения формулы I в любых стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любых соотношениях или их физиологически приемлемые соли или физиологический приемлемые сольваты таких соединений или таких солей,

где

X выбирают из следующих радикалов: (С₁-С₆)-алкандиил, (С₂-С₆)-алкендиил, (С₂-С₆)-алкиндиил, (С₃-С₇)-циклоалкандиил, (С₁-С₆)-алкандиилокси- и (С₃-С₇)-циклоалкандиилоксигруппы, которые необязательно имеют один или несколько одинаковых или различных заместителей, которые выбирают из фтора и гидроксильного радикала, при этом атом кислорода (С₁-С₆)-алкандиилокси- и (С₃-С₇)-циклоалкандиилоксигрупп соединен с группой Y;

У выбирают из фенилена и двухвалентных радикалов ароматических, 5-членных или 6-членных моноциклических гетероциклов, которые содержат 1, 2 или 3 одинаковых или различных кольцевых гетероатомов, которые выбирают из N, О и S, при этом кольцевой атом азота может быть соединен с атомом водорода или заместителем R⁴, и при этом фенилен и двухвалентный радикал ароматического гетероцикла необязательно у одного или нескольких кольцевых атомов углерод может иметь одинаковые или различные заместители R⁵;

R¹ выбирают из водорода и (C₁-C₄)-алкила;

R² и R³ независимо друг от друга выбирают из Н, галогена, гидроксила, (C₁-C₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкилокси-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (C₁-C₄)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_wH_2w- и оксигрупп, при этом w выбирают из 0, 1 и 2;

R⁴ выбирают из (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_wH_2w- и оксигрупп, при этом w выбирают из 0, 1 и 2;

R⁵ выбирают из галогена, гидроксила, (C₁-C₄)-алкила, (С₃-С₅)-циклоалкил-C₂H_2z-, (C₁-C₄)-алкилокси-, (C₁-C₄)-алкил-S(О)_m-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонила, (C₁-C₄)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила, при этом z выбирают из 0, 1 и 2;

m выбирают из 0, 1 и 2.

Структурные элементы, такие как группы, заместители, кольцевые члены с гетероатомами, числа или другие признаки, например, алкильные группы, группы, такие как R⁵, числа, такие как m, которые неоднократно встречаются в соединениях формулы I, могут независимо друг от друга обладать любыми из указанных значений и в каждом случае могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламиногруппе могут быть одинаковыми или различными.

Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, то есть с прямой цепью, или разветвленными. Это также справедливо, если группы являются частями других групп, например алкилоксильных групп (= алкоксильные группы, алкил-О-группы), алкилоксикарбонильных групп или алкилзамещенных аминогрупп, или если данные группы замещены. В зависимости от определения число атомов углерода в алкильной группе может составлять 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор.-бутил, изобутил и трет.-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет.-пентил и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные связи и тройные связи в алкенильных группах и алкинильных группах могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления данного изобретения алкенильные группы содержат одну двойную связь, а алкинильные группы одну тройную связь. В одном варианте осуществления данного изобретения алкенильная группа или алкинильная группа содержит по меньшей мере три атома углерода и через один атом углерода, который не является частью двойной или тройной связи, соединена с радикалом молекулы. Примерами алкенильных и алкинильных групп являются этенил, προπ-1-енил, προπ-2-енил (= аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, προπ-2-инил (= пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы могут находиться в любых положениях, при условии, что соединение достаточно стабильно и пригодно для желаемых целей, таких как применение в качестве лекарственного вещества. Условие, что конкретные группы и соединение формулы I достаточно стабильны и пригодны для желаемых целей применения в качестве лекарственного средства, относится, в общем, к определениям всех групп в соединениях формулы I.

В общем, применимыми вышеуказанные разъяснения считаются для алкилных, алкенильных и алкинильных групп, соответственно, для двухвалентных алкильных групп, таких как группы алкандиила C_uH_2u, C_vH_2v, C_wH_2w и C_zH_2z и для двухвалентных алкенильных групп и алкинильных групп, таких как группы алкендиила и алкиндиила, которые также могут быть линейными и разветвленными. Двойные связи и тройные связи в крупах алкендиила и алкиндиила могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления данного изобретения группы алкендиила содержат одну двойную связь, а группы алкиндиила одну тройную связь. Примерами двухвалентных алкильных групп являются -СН₂- (= метилен), -СН₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -C(CH₃)₂-, СН(СН₃)-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-CH₂-, -СН₂-С(СН₃)₂-, примерами двухвалентных алкенильных групп являются -CH=CH-, -СН₂-СН=СН-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -СН₂-СН₂-СН=СН-, -С(СН₃)=С(СН₃)-, и примерами двухвалентных алкинильных групп являются -С≡С-, -СН₂-C≡C-, -C≡C-CH₂-, -С(СН₃)₂-С≡С-, -С≡С-С(СН₃)₂-, -СН₂-С≡С-СН₂-, -СН₂-СН₂-С≡C-. Если число в двухвалентной группе, например, число z в группе C_zH_2z представляет собой 0 (= нулю), то обе группы, которые стоят в ряду у группы C_zH_2z, соединены через простую связь непосредственно друг с другом.

Число кольцевых атомов углерода в циклоалкильных группах может составлять 3, 4, 5, 6 или 7. В одном варианте осуществления данного изобретения число кольцевых атомов углерода в циклоалкильной группе независимо от числа атомов углерода в других циклоальныхкильных группах составляет 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления составляет 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления составляет 3 или 4, в другом варианте осуществления составляет 3, в другом варианте осуществления составляет 5, 6 или 7, в другом варианте осуществления составляет 5 или 6, в другом варианте осуществления составляет 6 или 7, в другом варианте осуществления составляет 6. Это относится, соответственно, к двухвалентным циклоалкильным группам, то есть к циклоалкандиильным группам, которые через один или два любых кольцевых атома углерода могут быть соединены с соседними группами. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерами двухвалентных циклоалкильных групп являются циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,4-диил. Независимо друг от друга и независимо от других заместителей циклоалкильные группы и циклоалкандиильные группы необязательно могут иметь один или несколько одинаковых или различных (С₁-С₄)-алкильных заместителей, которые могут находиться в любых положениях, то есть циклоалкильные группы могут быть не замещены или замещены алкильными заместителями, например, 1, 2, 3 или 4, или 1 или 2 (C₁-C₄)-алкильными заместителями, например метильными группами. Примерами замещенных алкильными заместителями циклоалкильных групп и циклоалкандиильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет.-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил, 2,2-диметилциклопропан-1,1-диил, 2,2-диметилциклопропан-1,2-диил, 2,2-диметилциклопентан-1,3-диил, 6,6-диметилциклогептан-1,4-диил. Примерами циклоалкилалкильных групп, которые, например, могут представлять собой группы, такие как (С₃-С₅)-циклоалкил-C_zH_2z-, являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.

Независимо друг от друга и независимо от других заместителей алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, двухвалентные алкенильные группы, алкинильные группы, двухвалентные алкинильные группы, циклоалкильные группы и двухвалентные циклоалкильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями атомами фтора, которые могут находиться в любых положениях, то есть данные группы могут быть не замещены фтором или иметь, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, или 1 или 2 заместителей атомов фтора. Примерами таких замещенных фтором групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, -CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 2,2-дифторциклопропан-1,2-диил. Примерами алкилоксильных групп, в которых алкильные группы замещены фтором, являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси группы. В одном варианте осуществления данного изобретения общее число заместителей атомов фтора и (С₁-С₄)-алкильных заместителей, которые независимо от других заместителей необязательно находятся у циклоалкильных групп и циклоалкандиильных групп в соединениях формулы I, составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в другом варианте осуществления составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в другом варианте осуществления составляет 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления составляет 1, 2, 3 или 4.

Группы, такие как фенил, нафтил (= нафталинил) и радикалы ароматических гетероциклов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителям, могут быть не замещены или замещены, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 одинаковыми или разными заместителями, которые могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления данного изобретения общее число нитро-заместителей в соединении формулы I не больше двух. Ароматические гетероцикличные азотные соединения, которые в основной кольцевой системе имеют атом водорода у кольцевого атома азота в 5-членном кольце, таком как, например пиррольное, имидазольное, индольное или бензоимидазольное кольцо, могут быть замещены у атома углерода и/или у такого кольцевого атома азота. В одном варианте осуществления данного изобретения заместители у таких кольцевых атомов азота выбирают из (C₁-C₄)-алкильных групп, то есть такие кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах несут атом водорода или (С₁-С₄)-алкильные заместители. Если относительно кольцевого атома азота в ароматическом гетероцикле и другом гетероцикле указано, что он может нести атом водорода или заместитель, то такой кольцевой атом азота либо несет атом водорода, либо несет заместитель, либо не несет заместителя. Кольцевой атом азота, который несет атом водорода или заместитель, может находиться в содержащем азот ароматическом 5-членном кольце, таком как, например, пиррол, имидазол, индол или бензоимидазол, и в неароматических кольцах, включая насыщенные кольца. Кольцевые атомы азота, которые не несут атомов водорода или заместителей, если только они не находятся в положительно заряженной форме, включая другие кольцевые атомы азота наряду с кольцевыми атомами азота, которые несут атом водорода или заместитель, находятся в ароматическом кольце, таком как, например, тиазол, имидазол, пиридин или бензоимидазол, и в неароматическом кольце, в котором они являются узловыми атомами или частью двойной связи, и в качестве кольцевых атомов азота, через которые соединено кольцо. Пригодные кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как кольцевой атом азота в пиридиновом цикле, особенно кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах, которые представляют собой R², могут также нести окси-заместители -О^-, и могут находиться в виде N-оксида, и такие кольцевые атомы азота также могут находиться в четвертичной соли, например в N-(C₁-C₄)-алкильной соли, такой как N-метиловая соль, при этом в одном варианте осуществления данного изобретения противоанион в такой четвертичной соли является физиологически приемлемым анионом, который происходит из кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль. В монозамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положении 2, положении 3 или положении 4. В двухзамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положениях 2, 3, положениях 2, 4, положениях 2, 5, положениях 2, 6, положениях 3, 4 или положениях 3, 5. В трехзамещенных фенильных группах заместители могут находиться в положениях 2, 3, 4, положениях 2, 3, 5, положениях 2, 3, 6, положениях 2, 4, 5, положениях 2, 4, 6 или положениях 3, 4, 5. Нафтил может представлять собой 1-нафтил (= нафталин-1-ил) или 2-нафтил (= нафталин-2-ил). В монозамещенных 1-нафтильных группах заместители могут находиться в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В монозамещенных 2-нафтильных группах заместители могут находиться в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В двухзамещенных нафтильных группах заместители также могут находиться в любых положениях, как в кольце, через которое соединена нафтильная группа, и/или в другом кольце. Данные указания относительно одновалентных радикалов, соответственно, относятся к двухвалентным радикалам, таким как, например, фениленовым группам, которые представляют собой R², которые также могут быть замещенными и незамещенными, например 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 одинаковыми или разными заместителями, которые могут находиться в любых положениях.

В ароматических гетероциклах, которые могут быть обозначены как гетероарильные и гетероариленовые группы, а также во всех других гетероциклических кольцах и неароматических гетероциклических группах, кольцевые гетероатомы по существу выбирают из N, О и S, при этом N включает кольцевые атомы азота, которые несут атомы водорода или заместители, а также кольцевые атомы азота, которые не несут атомов водорода и заместителей. Кольцевые гетероатомы могут находиться в любых положениях, при условии, что гетероциклическая система известна в технике и стабильна, и пригодна в качестве подгруппы соединения формулы I для желаемых целей, таких как применение в качестве лекарственного средства. В одном варианте осуществления данного изобретение два кольцевых атома кислорода могут находиться не в соседних положениях кольца гетероцикла, в другом варианте осуществления два кольцевых гетероатома, которые выбирают из кислорода и серы, находятся не в соседних положениях кольца любого гетероцикла. Насыщенные кольца не имеют двойных связей в кольце. Ненасыщенные кольцевые системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, при этом в последнем случае одно кольцо в бициклической кольцевой системе является ароматическим и кольцевая система через один атом соединена в неароматическое кольцо. В зависимости от соответствующих групп ненасыщенное кольцо может иметь в кольце одну, две, три, четыре или пять двойных связей. Ароматические группы включают циклическую систему из шести или десяти делокализованных пи-электронов в кольце. В зависимости от соответствующих групп насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклические кольца, включая гетеро и неароматические группы, которые представляют собой R³, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7-членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В одном варианте осуществления данного изобретения ароматические гетероциклические кольца представляют собой 5-членные или 6-членные моноциклические кольца или 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца, в другом варианте осуществления 5-членные или 6-членные моноциклические кольца или 9-членные или 10-членные бициклические кольца, в другом варианте осуществления 5-членные или 6-членные моноциклические кольца, при этом 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца составлены из двух аннелированных 5-членных колец, 5-членных колец и 6-членных колец, которые аннелированны друг с другом, или двух аннелированных 6-членных колец. В бициклических ароматических гетероциклических группах могут одно или оба кольца иметь кольцевые гетероатомы, и одно или оба кольца могут быть ароматическими. В основном, бициклические кольцевые системы с ароматическим кольцом и неароматическим кольцом рассматривают как ароматические, если они через атом углерода соединены в ароматическое кольцо, и как неароматические, если они через атом углерода соединены в неароматическое кольцо. Если не указано по другому, гетероциклические группы включая ароматические гетероциклические группы могут быть соединены через любой пригодный кольцевой атом углерода, а в случае азотного гетероцикла через любой пригодный кольцевой атом азота. В одном варианте осуществления данного изобретения ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I независимо от любой другой ароматической гетероциклической группы, соединена через кольцевой атом углерода, в другом варианте осуществления через кольцевой атом азота. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы в одном варианте осуществления данного изобретения число кольцевых гетероатомов, которые находятся в одной гетероциклической группе независимо от числа кольцевых гетероатомов в другой гетероциклической группе, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, при этом кольцевые гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклические группы, которые необязательно могут быть замещены, независимо от других гетероциклических групп могут быть незамещены или иметь один или несколько одинаковых или разных заместителей, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 заместителей, которые указаны при определении соответствующих групп. Заместители у гетероциклических групп могут находиться в любых положениях. Таким образом, заместители в группе пиридин-2-ил, например, могут находиться в положении 3 и/или положении 4 и/или положении 5 и/или положении 6, в группе пиридин-3-ил в положении 2 и/или положении 4 и/или положении 5 и/или положении 6, а в группе пиридин-4-ил в положении 2 и/или положении 3 и/или положении 5 и/или положении 6.

Примерами основ гетероциклов, от которых могут происходить гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, являются азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (= [1,3]оксазол), изоказол (= [1,2]оксазол), тиазол (= [1,3]тиазол), изотиазол (= [1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1, 4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азицин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (= 1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотиазол, бензоимидазол, тиено[3,2-с]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин и соответствующие насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклы, в которых одна или несколько, например, одна, две, три, четыре или все двойные связи в кольцевой системе, включая двойные связи в ароматическом кольце заменены одинарными связями, такие как, например, азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (= 1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Примерами радикалов ароматических гетероциклов, которые могут встречаться в соединениях формулы I, являются тиофенил (= тиенил), включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил (= пиридил), включая пиридин-2-ил (= 2-пиридил), пиридин-3-ил (= 3-пиридил) и пиридин-4-ил (= 4-пиридил), имидазолил, включая, например, 1Н-имидазол-1-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил и 1Н-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил, включая 1Н-[1,2,4]триазол-1-ил и 4Н-[1,2,4]триазол-3-ил, тетразолил, включая 1Н-тетразол-ил и 1Н-тетразол-5-ил, хинолинил (= хинолил), включая хинолин-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, которые необязательно, как указано в определении соответствующих групп, могут быть замещены. Примерами радикалов насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут встречаться в соединениях формулы I, являются ацетидинил, пирролидинил, включая пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, включая 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1Н-индолил, октагидро-1Н-индолил, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолил, октагидро-1Н-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-е]пиридинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперпзинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включая морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2Н-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]-оксадиазолидинил, [1,2,4]-тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 4Н-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, включая 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, которые соединены через пригодный кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота и необязательно, как указано в определении соответствующих групп, замещены.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод. В одном варианте осуществления данного изобретения каждый галоген в соединении формулы I независимо от других галогенов выбирают из фтора, хлора и брома, в другом вариант осуществления из фтора и хлора.

Если оксогруппа соединена с атомом углерода, то она замещает два атома водорода у атома углерода в основной системе. Таким образом, СН₂-группа в цепи или в кольце тогда, когда она замещена оксогруппой, то есть двойной связью соединена с атомом кислорода, становится С(О)-группой (= С(=O)-группой). Очевидно, что оксогруппа не может выступать заместителем у атома углерода в ароматическом кольце, таком как, например, в фенильной группе. Если кольцевой атом серы в гетероциклической группе может нести одну или две оксогруппы, то в случае, если данный атом серы не несет оксогруппы, речь идет о неокисленном атоме серы S, или в случае, если данный атом серы несет одну оксогруппу, речь идет о S(О)-группе (сульфоксидной группе, S-оксидной группе), или в случае, если данный атом серы несет две оксогруппы, речь идет о S(O)₂-группе (= сульфоновой группе, S,S-диоксидной группе).

Данное изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I и их соли и сольваты. Относительно каждого хирального центра соединения формулы I независимо от других хиральных центров могут находиться в S-конфигурации или преимущественно в S-конфигурации, или в R-конфигурации или преимущественно в R-конфигурации, или в виде смеси S-изомеров и R-изомеров в любых соотношениях. Данное изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, в любых соотношениях. Таким образом, соединение по изобретению, которое существует в виде энантиомеров может находиться в форме энантиомеров как левовращающих, так и правовращающих антиподов, и в форме смеси обоих энантиомеров в любых соотношениях, включая рацематы. В случае E/Z-изомерии или, соответственно цис/транс-изомерии, например, у двойных связей или колец, таких как циклоалкильные кольца, данное изобретение включает как E-форму, так и Z-форму или, соответственно, цис-форму и транс-форму, а также смеси данных форм в любых соотношениях. В одном варианте осуществления данного изобретения в случае соединения, которое встречается в двух или более стереоизомерных формах, речь идет о чистом или почти чистом индивидуальном стереоизомере. Получение индивидуального стереоизомера может происходить, например, разделением смеси изомеров традиционными способами, например, способом хроматографии или кристаллизации, применением стереохимически унифицированных исходных веществ при синтезе, или способом стереоселективного синтеза. Необязательно перед разделением стереоизомеров можно проводить преобразование в производные вещества. Разделение смеси стереоизомеров может происходить на стадии соединения формулы I или на стадии исходных веществ или промежуточных продуктов в течение синтеза. Данное изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I и их соли и сольваты.

Если соединение формулы I содержит одну или несколько кислых и/или основных групп, то есть солеобразующих групп, то данное изобретение также включает соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли соединения формулы I, то есть нетоксичные соли, в частности фармацевтически приемлемые соли.

Данное изобретение включает все сольваты соединений формулы I, например гидраты или аддукты со спиртами, такими как (С₁-С₄)-алканолами, активные метаболиты соединений формулы I, а также предшественники лекарственных средств и производные соединений формулы I, которые вне организма не оказывают непосредственно фармалогического действия, однако в организме преобразуются в фармалогически действующие соединения, например, сложные эфиры или амиды карбоновых кислот.

Алкандиильные, алкендиильные и алкиндиильные группы, которые встречаются в группах X, могут быть линейными или разветвленными, как уже в общем указано для подобных групп, и такие группы, а также циклоалкандиильные группы, которые представляют собой X, могут через любые положения соединяться с соседними группами, то есть группами R¹O-C(O) и группами Y, или в случае алкандиилоксигруппы с атомом кислорода алкандиилоксигруппы. Соседние группы могут быть соединены с одинаковыми атомами углерода или различными атомами углерода в группе X. В одном варианте осуществления цепь атомов углерода в алкандиильных, алкендиильных и алкиндиильных группах, которые встречаются в группах X, которые группы R¹O-C(O) непосредственно соединяют с группами Y или в случае алкандиилоксигрупп с атомом кислорода алкандиилоксигруппы, состоит из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, в другом варианте осуществления из 1, 2 или 3 атомов углерода, в другом варианте осуществления из 1 или 2 атомов углерода, в другом варианте осуществления из 1 атома углерода. В случае если X представляет собой циклоалкандиильную группу, в одном варианте осуществления группы R¹O-C(O) и Y соединены с двумя кольцевыми атомами углерода, которые находятся в положениях 1, 2, положениях 1, 3 или положениях 1, 4 по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в положениях 1, 2 или положениях 1, 3 по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в положениях 1, 2 по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в положениях 1,4 друг к другу. В одном варианте осуществления X выбирают из (C₁-С₆)-алкандиила, (С₂-С₆)-алкендиила, (С₃-С₇)-циклоалкандиила и (C₁-С₆)-алкандиилоксигруппы, в другом варианте осуществления из (C₁-C₆)-алкандиила, (С₂-С₆)-алкендиила и (C₁-С₆)-алкандиилоксигруппы, в другом варианте осуществления из (C₁-C₆)-алкандиила, (С₃-С₇)-циклоалкандиила и (C₁-С₆)-алкандиилоксигруппы, в одном варианте осуществления из (C₁-C₆)-алкандиила и (C₁-С₆)-алкандиилоксигруппы, в другом варианте осуществления из (C₁-С₆)-алкандиила, (С₂-С₆)-алкендиила, (С₂-С₆)-алкиндиила и (С₃-С₇)-циклоалкандиила, в другом варианте осуществления из (C₁-С₆)-алкандиила, (С₂-С₆)-алкендиила и (С₃-С₇)-циклоалкандиила, в другом варианте осуществления из (C₁-С₆)-алкандиила и (С₂-С₆)-алкендиила, в другом варианте осуществления X представляет собой (C₁-C₆)-алкандиил, в другом варианте осуществления X представляет собой (С₂-С₆)-алкендиил, в другом варианте осуществления X представляет собой (С₃-С₇)-циклоалкандиил, и в другом варианте осуществления X представляет собой (C₁-С₆)-алкандиилоксигруппу, которые необязательно могут быть замещены, как указано. В одном варианте осуществления (C₁-С₆)-алкандиильная группа, которая встречается в X, представляет собой (С₁-С₄)-алкандиильную группу, в другом варианте осуществления (С₁-С₃)-алкандиильную группу, в другом варианте осуществления (С₁-С₂)-алкандиильную группу. В одном варианте осуществления (С₂-С₆)-алкендиильные и (С₁-С₆)-алкиндиильные группы, которые представляют собой X, являются (С₂-С₄)-алкендиильными и (С₂-С₄)-алкиндиильными группами, в другом варианте осуществления (С₂-С₃)