Морфолино-замещенные производные бициклических пиримидинмочевины или карбамата в качестве ингибиторов mtor

Морфолино-замещенные производные бициклических пиримидинмочевины или карбамата в качестве ингибиторов mtor

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому классу ингибиторов киназ, включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и метаболиты, которые полезны для модулирования активности протеинкиназ для модулирования клеточных активностей, таких как передача сигналов, пролиферация и секреция цитокинов. Более конкретно в изобретении предложены соединения, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют активность киназ, в частности активность mTOR, и метаболические пути передачи сигналов, относящиеся к вышеупомянутым клеточным активностям. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, например, для лечения таких заболеваний, как иммунологические, воспалительные, аутоиммунные, аллергические расстройства, или пролиферативных заболеваний, таких как рак.

Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов и играют ключевые роли во всех аспектах физиологии эукариотических клеток. В частности, протеинкиназы и липидкиназы принимают участие в событиях передачи сигналов, которые контролируют активацию, рост, дифференциацию и выживание клеток в ответ на внеклеточные медиаторы или стимулы, такие как факторы роста, цитокины или хемокины. В общем протеинкиназы классифицируют на две группы, а именно те, которые преимущественно фосфорилируют остатки тирозина, и те, которые преимущественно фосфорилируют остатки серина и/или треонина.

Неадекватно высокая активность протеинкиназ вовлечена в многочисленные заболевания, включая рак, метаболические заболевания и аутоиммунные/воспалительные расстройства. Это может быть вызвано либо прямо, либо косвенно нарушением механизмов контроля из-за мутации, сверхэкспрессии или неадекватной активации фермента. Во всех этих случаях ожидается, что селективное ингибирование киназы будет иметь благоприятный эффект.

mTOR ("мишень рапамицина у млекопитающих", также известная как FRAP или RAFT1) стала новым средоточием для попыток создания новых лекарственных средств (Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124). Было установлено, что белок mTOR является лекарственной мишенью для иммуносуппрессивного эффекта рапамицина, лекарственного средства, которое используется для предотвращения отторжения трансплантатов. Рапамицин работает через механизм «приобретения функции» (gain-of-function) посредством связывания с внутриклеточным белком "FK-506-связывающий белок 12 кДа" (FKBP12) с образованием комплекса лекарственное средство-рецептор, который затем связывается с mTOR и ингибирует ее. Таким образом, рапамицин индуцирует образование трехкомпонентного комплекса, состоящего из рапамицина и двух белков, FKBP12 и mTOR.

Белок mTOR представляет собой крупную киназу 289 кДа, которая присутствует у всех исследованных к настоящему времени эукариотических организмов (Schmelzle and Hall, 2000, Cell 103, 253-262). Последовательность карбокси-концевого домена "фосфатидилинозит-3-киназа (PI3K)-родственной киназы" (PIKK) является высококонсервативной между видами и демонстрирует серии- и треонин-киназную активность и отсутствие обнаружимой липидкиназной активности. Интактный домен PIKK необходим для всех известных функций mTOR. FKBP12-рапамицин-связывающий (FRB) домен локализован вблизи PIKK домена и образует гидрофобный карман, который связывается с рапамицином, связанным с FKBP12. FRB домен, по-видимому, не ингибирует ферментативную активность киназного домена непосредственно. Одним объяснением является то, что FKBP12-рапамицин предотвращает взаимодействие mTOR с ее субстратами благодаря стерическим затруднениям. N-конец mTOR состоит из приблизительно 20 тандемных повторов из 37-43 аминокислот, именуемых HEAT повторами. HEAT повторы взаимодействуют с белковыми партнерами связывания, такими как Raptor.

mTOR может образовывать по меньшей мере два различных белковых комплекса, mTORC1 и mTORC2. В mTORC1 белковом комплексе mTOR взаимодействует с белками Raptor и mLST8/GβL и регулирует клеточный рост посредством фосфорилирования эффекторов, таких как p70S6K и 4Е-ВР1, способствуя трансляции мРНК (матричная РНК) и белковому синтезу. Комплекс mTORC1 ответственен за считывание пищевых сигналов (например доступность аминокислот) в сочетании с передачей сигналов инсулина. Активность mTOR в mTORC1 может ингибироваться рапамицином.

Второй белковый комплекс, mTORC2, состоит из белков mTOR, Rictor, mLST8/GβL и Sin1 и вовлечен с организацию актина. mTORC2 изначально описан как нечувствительный к рапамицину. Последняя публикация продемонстрировала, что рапамицин воздействует на функционирование mTORC2 после прологированной обработки через непрямой механизм посредством нарушения сборки mTORC2 белкового комплекса (Sarbassov et al., 2006, Molecular Cell 22, 159-168).

Биологическая функция mTOR заключается в том, что она является центральным регулятором различных внеклеточных и внутриклеточных сигналов, включая факторы роста, питательные вещества, энергию и стресс. Индуцированная фактором роста и гормоном (например инсулином) активация mTOR опосредуется PI3 киназами, Akt и белковым комплексом туберозного склероза (TSC). Например, mTOR действует в качестве центрального регулятора клеточной пролиферации, ангиогенеза и клеточного метаболизма (Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124). В дополнение к своим иммуносуппрессивным эффектам рапамицин (Sirolimus) является мощным ингибитором пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в качестве лекарственного средства против рестеноза, используемого в коронарных стентах. Кроме того, установлено, что рапамицин проявляет противоопухолевую активность в некоторых моделях in vitro и животных моделях (Faivre et al., 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671-688).

Из-за терапевтического потенциала рапамицина некоторые фармацевтические компании начали создание аналогов рапамицина для улучшения фармакокинетических свойств этой молекулы (Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124). Например, CCI-779 (темсиролимус, temsirolimus) представляет собой более водорастворимое сложно-эфирное производное рапамицина для внутривенных и пероральных композиций. CCI-779 обладает противоопухолевой активностью как сам по себе, так и в комбинации с цитотоксическими агентами в клеточных линиях. RAD-001 (эверолимус, everolimus) представляет собой производное в виде гидроксиэтилового эфира рапамицина, которое было создано для перорального введения. АР23573 (деферолимус, deferolimus) разработан для перорального или внутривенного введения.

В общем, производные рапамицина действуют через тот же самый молекулярный механизм, индукцию трехкомпонентного комплекса рапамицин-FKBP12-mTOR. Вероятно, что эта функция mTOR может быть в той же степени или даже более эффективно ингибироваться ингибиторами киназной функции. Например, это могло бы быть осуществлено посредстовм обнаружения соединений, которые взаимодействуют с АТР-связывающим карманом mTOR киназного домена. Например, Torin1 является мощным и селективным АТР-конкурентным ингибитором mTOR, который непосредственно связывается с обоими mTOR комплексами и нарушает клеточный рост и пролиферацию более эффективно, чем рапамицин (Thoreen et al., 2009. J Biol. Chem. 284(12):8023-32; Feldman et al., 2009. PLOSBiology 7(2):e38).

Заболевания и расстройства, ассоциированные с mTOR, также описаны, например, в WO-A 2008/116129, WO-A 2008/115974, WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A 2009/007750, WO-A 2009/007751, WO-A 2011/011716.

В литературе имеются сообщения о некоторых ингибиторах mTOR, которые могут быть полезны в медицинской сфере, например в качестве противораковых агентов (Faivre et al., 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671-688). В WO-A 2008/116129 описаны имидазолопиримидиновые аналоги в качестве смешанных ингибиторов mTOR и PI3K киназ. Пиразолопиримидиновые аналоги описаны в качестве смешанных ингибиторов mTOR и PI3K киназ в WO-A 2008/115974. Дополнительные пиримидиновые производные в качестве соединений, активных в отношении mTOR киназы и/или фермента PI3K, описаны в WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A 2009/007750, WO-A 2009/007751, WO-A 2010/103094, WO-A 2010/120994 и WO-А 2010/120998.

Триазиновые соединения в качестве ингибиторов PI3K киназы и MTOR описаны в WO 2009/143313 А1, WO 2009/143317 А1 и WO 2010/096619 А1.

Кроме того, ингибиторы mTOR описаны в международных заявках на патент с номерами РСТ/ЕР2012/055953 и РСТ/ЕР2012/068590, а также в WO2011/107585 А1.

Незамещенные конформационно-ограниченные циклические сульфоны были раскрыты как мощные и селективные ингибиторы киназы mTOR в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22 (15), 5114-5117.

Ожидается, что селективный ингибитор mTOR, который ингибирует mTOR с большей эффективностью, чем другие киназы, может обладать благоприятными терапевтическими свойствами, поскольку ингибирование других киназ может вызывать нежелательные побочные эффекты (Richard et al., 2011. Current Opinion Drug Discovery and Development 13(4):428-440). Может быть важной особенно селективность в отношении членов семейства фосфатидилинозит-3-киназ (PI3K) (например ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κγ и ΡΙ3Κδ) и PI3K-родственных киназ (например, DMA-PK, ATM и ATR).

Даже несмотря на то, что ингибиторы mTOR известны из уровня техники, существует потребность в предложении дополнительных ингибиторов mTOR, обладающих, по меньшей мере частично, более эффективными фармацевтически релевантными свойствами, такими как активность, селективность и ADME свойства.

Соответственно, в настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)

или их фармацевтически приемлемая соль, где

m равно 1 или 2;

о равно 1, 2, 3 или 4;

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н; галогена; CN; C(O)OR²; OR^2a; оксо (=O); C(O)R²; C(O)N(R²R^2a); S(O)₂N(R²R^2a); S(O)N(R²R^2a); S(O)₂R²; S(O)R²; N(R²)S(O)₂N(R^2aR^2b); N(R²)S(O)N(R^2aR^2b); SR²; N(R²R^2a); NO₂; OC(O)R²; N(R²)C(O)R^2a; N(R²)S(O)₂R^2a; N(R²)S(O)R^2a; N(R²)C(O)N(R^2aR^2b); N(R²)C(O)OR^2a; OC(O)N(R²R^2a) и С_1-6алкила, где С_1-6алкил возможно замещен одним или более R³, которые являются одинаковыми или разными;

возможно два R¹ объединены с образованием, вместе с кольцом, к которому они присоединены, 8-11-членного гетеробицикла;

R², R^2a, R^2b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R³ представляет собой галоген; CN; C(O)OR⁴; OR⁴; C(O)R⁴; C(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂N(R⁴R^4a); S(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂R⁴; S(O)R⁴; N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b); N(R⁴)S(O)N(R^4aR^4b); SR⁴; N(R⁴R^4a); NO₂; OC(O)R⁴; N(R⁴)C(O)R^4a; N(R⁴)S(O)₂R^4a; N(R⁴)S(O)R^4a; N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b); N(R⁴)C(O)OR^4a или OC(O)N(R⁴R^4a);

R⁴, R^4a, R^4b независимо выбраны из группы, состоящей из H и С_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

Т¹ представляет собой фенил или 5-6-членный ароматический гетероцикл, где Т¹ замещен группой N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵) или N(R^5a)C(O)OR⁵ и возможно дополнительно замещен одним или более R⁶, которые являются одинаковыми или разными;

R⁶ представляет собой галоген; CN; C(O)OR⁷; OR⁷; C(O)R⁷; C(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂N(R⁷R^7a); S(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂R⁷; S(O)R⁷; N(R⁷)S(O)₂N(R^7aR^7b); N(R⁷)S(O)N(R^7aR^7b); SR⁷; N(R⁷R^7a); NO₂; OC(O)R⁷; N(R⁷)C(O)R^7a; N(R⁷)S(O)₂R^7a; N(R⁷)S(O)R^7a; N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b); N(R⁷)C(O)OR^7a; OC(O)N(R⁷R^7a) или С_1-6алкил, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R^5a, R^5b, R⁷, R^7a, R^7b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; С_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R⁵ представляет собой H; Т² и С_1-6алкил, где С_1-6алкил возможно замещен одним или более R⁸, которые являются одинаковыми или разными;

R⁸ представляет собой галоген; CN; C(O)OR⁹; OR⁹; C(O)R⁹; C(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂N(R⁹R^9a); S(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂R⁹; S(O)R⁹; N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b); N(R⁹)S(O)N(R^9aR^9b); SR⁹; N(R⁹R^9a); NO₂; OC(O)R⁹; N(R⁹)C(O)R^9a; N(R⁹)S(O)₂R^9a; N(R⁹)S(O)R^9a; N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b); N(R⁹)C(O)OR^9a; OC(O)N(R⁹R^9a) или Τ²;

R⁹, R^9a, R^9b независимо выбраны из группы, состоящей из H и С_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

возможно R⁵, R^5b объединены с образованием, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, содержащего по меньшей мере атом азота в качестве кольцевого гетероатома 4-7-членного гетероциклильного кольца или 8-11-членного гетеробициклильного кольца, где эти 4-7-членное гетероциклильное кольцо и 8-11-членное гетеробициклильное кольца возможно замещены одним или более R¹⁰, которые являются одинаковыми или разными;

Т² представляет собой С_3-7циклоалкил; 4-7-членный гетероциклил; 4-7-членный гетероарил; 8-11-членный гетеробициклил; фенил; нафтил; инденил или инданил, где Т² возможно замещен одним или более R¹⁰, которые являются одинаковыми или разными;

R¹⁰ представляет собой галоген; CN; C(O)OR¹¹; OR¹¹; оксо (=O), где кольцо является по меньшей мере частично насыщенным; C(O)R¹¹; C(O)N(R¹¹R^11a); S(O)₂N(R¹¹R^11a); S(O)N(R¹¹R^11a); S(O)₂R¹¹; S(O)R¹¹; N(R¹¹)S(O)₂N(R^11aR^11b); N(R¹¹)S(O)N(R^11aR^11b); SR¹¹; N(R¹¹R^11a); NO₂; OC(O)R¹¹; N(R¹¹)C(O)R^11a; N(R¹¹)S(O)₂R^11a; N(R¹¹)S(O)R^11a; N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b); N(R¹¹)C(O)OR^11a; OC(O)N(R¹¹R^11a) или С_1-6алкил, где С_1-6алкил возможно замещен одним или более R¹², которые являются одинаковыми или разными;

R¹¹, R^11a, R^11b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R¹² представляет собой галоген; CN; C(O)OR¹³; OR¹³; C(O)R¹³; C(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂N(R¹³R^13a); S(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂R¹³; S(O)R¹³; N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b); N(R¹³)S(O)N(R^13aR^13b); SR¹³; N(R¹³R^13a); NO₂; OC(O)R¹³; N(R¹³)C(O)R^13a; N(R¹³)S(O)₂R^13a; N(R¹³)S(O)R^13a; N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b); N(R¹³)C(O)OR^13a или OC(O)N(R¹³R^13a);

R¹³, R^13a, R^13b независимо выбраны из группы, состоящей из H и C_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R^a, R^b объединены с образованием -(CR¹⁴R^14a)_p-S(O)_r-(CR^14bR^14c)_q-;

r равно 0; 1 или 2;

p, q равны 0; 1; 2 или 3, при условии, что p+q равно 2; 3 или 4;

R¹⁴, R^14a, R^14b, R^14c независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена; CN; C(O)OR¹⁵; OR¹⁵; C(O)R¹⁵; C(O)N(R¹⁵R^15a); S(O)₂N(R¹⁵R^15a); S(O)N(R¹⁵R^15a); S(O)₂R¹⁵; S(O)R¹⁵; N(R¹⁵)S(O)₂N(R^15aR^15b); N(R¹⁵)S(O)N(R^15aR^15b); SR¹⁵; N(R¹⁵R^15a); NO₂; OC(O)R¹⁵; N(R¹⁵)C(O)R^15a; N(R¹⁵)S(O)₂R^15a; N(R¹⁵)S(O)R^15a; N(R¹⁵)C(O)N(R^15aR^15b); N(R¹⁵)C(O)OR^15a; OC(ON(R¹⁵R^15a) или С_1-6алкила, где С_1-6алкил возможно замещен одним или более R¹⁶, которые являются одинаковыми или разными;

возможно одна из пар R¹⁴, R^14a и R^14b, R^14c или обе пары образует(ют) оксо-группу (=O);

возможно члены одной из пар, выбранных из группы, состоящей из R¹⁴, R^14a; R¹⁴, R^14b; двух соседних R¹⁴ в случае, когда p>1; и двух соседних R^14b в случае, когда q>1, объединены с образованием, вместе с кольцом, к которому они присоединены, 6-11-членного гетеробицикла;

R¹⁵, R^15a, R^15b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C_1-6алкила, где С_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R¹⁶ представляет собой галоген; CN; C(O)OR¹⁷; OR¹⁷; C(O)R¹⁷; C(O)N(R¹⁷R^17a); S(O)₂N(R¹⁷R^17a); S(O)N(R¹⁷R^17a); S(O)₂R¹⁷; S(O)R¹⁷; N(R¹⁷)S(O)₂N(R^17aR^17b); N(R¹⁷)S(O)N(R^17aR^17b); SR¹⁷; N(R¹⁷R^17a); NO₂; OC(O)R¹⁷; N(R¹⁷)C(O)R^17a; N(R¹⁷)S(O)₂R^17a; N(R¹⁷)S(OR^17a; N(R¹⁷)C(O)N(R^17aR^17b); N(R¹⁷)C(O)OR^17a или OC(O)N(R¹⁷R^17a);

R¹⁷, R^17a, R^17b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C_1-6алкила, где С_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными.

В случае, когда переменная или заместитель могут быть выбраны из группы разных вариантов, и такие переменная или заместитель присутствуют в количестве более одного, соответствующие варианты могут быть одинаковыми или разными.

В пределах настоящего изобретения используемые термины имеют следующие значения.

Термин "возможно замещенный" означает незамещенный или замещенный. Как правило, но без ограничения указанным, "одним или более заместителями" означает одним, двумя или тремя, предпочтительно одним или двумя и более предпочтительно одним заместителем. В общем эти заместители могут быть одинаковыми или разными.

"Алкил" означает прямую или разветвленную углеродную цепь. Каждый водород при алкильном углероде может быть заменен заместителем, как далее раскрыто в данном описании.

"С_1-4алкил" означает алкильную цепь, имеющую 1-4 атома углерода, например, если он присутствует в конце молекулы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил трет-бутил, или, например, -CH₂-, -СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₂)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -СН(С₂Н₅)-, -С(СН₃)₂-, когда две группировки молекулы соединены такой алкильной группой. Каждый водород при углероде в С_1-4алкиле может быть заменен заместителем, как далее раскрыто в данном описании.

"С_1-6алкил" означает алкильную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода, например, если он присутствует в конце молекулы: С_1-4алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил; трет-бутил, н-пентил, н-гексил, или, например, -CH₂-, -СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(С₂Н₅)-, -С(СН₃)₂-, когда две группировки молекулы соединены такой алкильной группой. Каждый водород при углероде в С_1-6алкиле может быть заменен заместителем, как далее раскрыто в данном описании.

"С_3-7циклоалкил" или "С_3-7циклоалкильное кольцо" означает циклическую алкильную цепь, имеющую 3-7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил. Каждый водород при циклоалкильном углероде может быть заменен заместителем, как далее раскрыто в данном описании.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. В общем предпочтительно, чтобы галоген представлял собой фтор или хлор.

"4-7-членный гетероциклил" или "4-7-членный гетероцикл" означает кольцо с 4, 5, 6 или 7 кольцевыми атомами, которое может содержать вплоть до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично насыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере один кольцевой атом и вплоть до 4 кольцевых атомов заменены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где это кольцо соединено с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами 4-7-членных гетероциклов являются азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Термин "5-6-членный гетероциклил" или "5-6-членный гетероцикл" определен соответственно.

Термин "6-11-членный гетеробициклил" или "6-11-членный гетеробицикл" означает гетероциклическую систему из двух колец с 6-11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один кольцевой атом является общим для обоих колец, и которая может содержать вплоть до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично насыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере один кольцевой атом и вплоть до 6 кольцевых атомов (предпочтительно вплоть до 5, более предпочтительно вплоть до 4, более предпочтительно вплоть до 3 кольцевых атомов) заменены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где это кольцо соединено с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами 6-11-членного гетеробицикла являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин "6-11-членный гетеробицикл" также включает спиро-структуры из двух колец, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан, или мостиковые гетероциклы, такие как 8-аза-бицикло[3.2.1]октан. Термин "8-11-членный гетеробициклил" или "8-11-членный гетеробицикл" определен соответственно.

Термин "5-6-членный ароматический гетероциклил" или "5-6-членный ароматический гетероцикл" означает гетероцикл, полученный из циклопентадиенила или бензола, где по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-). Примерами таких гетероциклов являются фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, пираний, пиридин, пиридазин, пиримидин, триазол, тетразол.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых один или более из содержащихся в них остатков имеют значения, приведенные ниже, со всеми комбинациями предпочтительных определений заместителей, являющимися объектом настоящего изобретения. Что касается всех предпочтительных соединений формулы (I), то настоящее изобретение также включает все таутомерные и стереоизомерные формы и их смеси во всех соотношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительных воплощениях настоящего изобретения упомянутые ниже заместители независимо имеют следующее значение. Таким образом, один или более из этих заместителей могут иметь предпочтительные или более предпочтительные значения, приведенные ниже.

Предпочтительно в формуле (I) R^a и R^b выбраны с получением одной из формул (Ia)-(Ij):

где Τ¹, R¹, ο, m, R¹⁴, R^14a, R^14b имеют значения, как указано выше. Более предпочтительными являются (Ib), (If) и (1i), особенно (Ii).

Предпочтительно в формуле (I) R^a и R^b выбраны с получением одной из формул (Ik)-(Ip):

где Τ¹, R¹, о, m, R¹⁴, R^14a, R^14b имеют значения, как указано выше. Наиболее предпочтительной является (Ik).

Предпочтительно Т¹ представляет собой фенил, где Т¹ замещен группой N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵) или N(R^5a)C(O)OR⁵ и возможно дополнительно замещен одним или более R⁶, которые являются одинаковыми или разными.

Предпочтительно Т¹ замещен группой N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵) и возможно дополнительно замещен одним или более R⁶, которые являются одинаковыми или разными.

Предпочтительно Т¹ не является дополнительно замещенным одним или более R⁶.

Предпочтительно в формуле (I) Т¹ определен так, чтобы получалась формула (Ik)

где о, m, R¹, R^a, R^b, R⁵, R^5a, R^5b имеют значения, как определено выше.

Предпочтительно R^5a, R^5b представляют собой Н.

Предпочтительно R⁵ представляет собой Т², где Т² является незамещенным или замещен одним или более R¹⁰, которые являются одинаковыми или разными, и где Т² представляет собой фенил; пиридил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; оксетанил или тетрагидрофуранил. Более предпочтительно Т² представляет собой циклопропил. Более предпочтительно Т² является незамещенным.

Предпочтительно R⁵ представляет собой незамещенный C_1-6алкил.

Предпочтительно R⁵ представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним или более R⁸, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из F; OR⁹ и N(R⁹R^9a).

Предпочтительно r равен 0 или 2. Предпочтительно r равно 1 или 2. Еще более предпочтительно r равно 2.

Предпочтительно p, q равны 1; 2 или 3. Таким образом, предпочтительно, чтобы ни p, ни q не равнялись 0.

Предпочтительно p+q равно 2 или 3.

Более предпочтительно p и q оба равны 1.

Еще более предпочтительно p и q оба равны 1, и r равно 2.

Предпочтительно максимально два из R¹⁴, R^14a, R^14b, R^14c отличны от H. Соответственно, в одном воплощении ни один из R¹⁴, R^14a, R^14b, R^14c не является отличным от Н; в другом воплощении один из R¹⁴, R^14a, R^14b, R^14c отличен от H; и в третьем воплощении два из R¹⁴, R^14a, R^14b, R^14c отличны от H. Предпочтительно по меньшей мере один из R¹⁴, R^14a, R^14b и R^14c отличен от Н.

Предпочтительно три из R¹⁴, R^14a, R^14b, R^14c отличны от H.

Предпочтительно R¹⁴, R^14a, R^14b, R^14c независимо выбраны из группы, состоящей из H; F; этила и метила. Более предпочтительно R¹⁴, R^14a, R^14b, R^14c независимо выбраны из группы, состоящей из H и метила. В одном воплощении R¹⁴ представляет собой метил, R^14a представляет собой водород, R^14b представляет собой водород, и R^14c представляет собой водород. В другом воплощении R¹⁴ представляет собой метил, R^14a представляет собой метил, R^14b представляет собой водород, и R^14c представляет собой водород. В другом воплощении R¹⁴ представляет собой метил, R^14a представляет собой метил, R^14b представляет собой метил, и R^14c представляет собой водород. В другом воплощении R¹⁴ представляет собой метил, R^14a представляет собой F, R^14b представляет собой водород, и R^14c представляет собой водород. В другом воплощении R¹⁴ представляет собой метил, R^14a представляет собой F, R^14b представляет собой метил, и R^14c представляет собой водород. В другом воплощении R¹⁴ представляет собой метил, R^14a представляет собой метил, R^14b представляет собой F, и R^14c представляет собой водород. В другом воплощении R¹⁴ представляет собой F, R^14a представляет собой F, R^14b представляет собой водород, и R^14c представляет собой водород.

Предпочтительно m равно 1.

Предпочтительно о равно 1 или 2.

Предпочтительно каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н; галогена; CN; оксо (=O) или С_1-6алкила, где С_1-6алкил возможно замещен одним или более R³, которые являются одинаковыми или разными.

Предпочтительно R¹ представляет собой незамещенный С_1-6алкил (более предпочтительно метил или этил, еще более предпочтительно метил) или С_1-6алкил, замещенный одним R³.

Предпочтительно два R¹ объединены с образованием, вместе с кольцом, к которому они присоединены, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ильного или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильного кольца.

Один подкласс соединений согласно настоящему изобретению представлен соединениями формулы (Iq):

где R⁵, R^5a, R^5b, R¹⁴, R^14a, R^14b, R^14c, R¹, o, m являются такими, как определено в данном описании выше.

В одном воплощении R^5b и R^5a представляют собой Н, и R⁵ представляет собой С_1-6алкил или С_3-7циклоалкил, где С_1-6алкил возможно замещен одним или более R⁸, которые являются одинаковыми или разными, и С_3-7циклоалкил возможно замещен одним или более R¹⁰, которые являются одинаковыми или разными.

В другом воплощении R^5b и R^5a представляют собой Н, и R⁵ представляет собой С_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, или изопропил), который возможно замещен одним или более атомами галогена (например. фтора) или R⁸ (например, OR⁹), которые являются одинаковыми или разными, или R⁵ представляет собой С_3-7циклоалкил (например циклопропил), который возможно замещен одним или более атомами галогена (например фтора) или R¹⁰ (например, OR¹¹), которые являются одинаковыми или разными.

В другом воплощении R^5b и R^5a представляют собой Н, и R⁵ представляет собой C_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, или изопропил), который возможно замещен одним или более атомами галогена (например, фтора) или R⁸ (например, OR⁹), которые являются одинаковыми или разными, или R⁵ представляет собой С_3-7циклоалкил (например, циклопропил), который возможно замещен одним или более атомами галогена (например, фтора) или R¹⁰ (например, OR¹¹), которые являются одинаковыми или разными, и где R⁸ и R¹⁰ представляют собой Н.

В другом воплощении R^5b и R^5a представляют собой Н, и R⁵ представляет собой C_1-6алкил (например, метил, этил или пропил) и замещен одним или более фторами или гидрокси.

Конкретные примеры R⁵ включают циклопропил, метил, этил, фторэтил, гидроксиэтил, дифторэтил, изопропил, фторпропил, пиридинил и оксетанил.

В одном воплощении R¹ представляет собой С_1-6алкил (например, метил, или этил), и о равно 1.

В другом воплощении (R¹)_o присоединен в положении 3.

В одном воплощении R¹⁴, R^14a, R^14b и R^14c выбраны из С_1-6алкила или Н. В одном воплощении R¹⁴, R^14a, R^14b и R^14c выбраны из С_1-6алкила; F или Н.

В одном воплощении три из R¹⁴, R^14a, R^14b и R^14c отличны от Н.

В другом воплощении три из R¹⁴, R^14a, R^14b и R^14c выбраны из С_1-6алкила (например, метила, этила или пропила). В другом воплощении три из R¹⁴, R^14a, R^14b и R^14c выбраны из С_1-6алкила (например, метила, этила или пропила) или F.

В другом воплощении три из R¹⁴, R^14a, R^14b и R^14c выбраны из метила. В другом воплощении три из R¹⁴, R^14a, R^14b и R^14c выбраны из метила или F.

В другом воплощении R¹⁴, R^14a, R^14b представляют собой метил, и R14c представляет собой Н.

Соединения формулы (I), в которых некоторые или все из вышеупомянутых групп имеют предпочтительные значения, также являются объектом настоящего изобретения.

Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из

1-циклопропил-3-(4-(4-морфолино-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-(4-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-этил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-метил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(2-гидроксиэтил)-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(2-фторэтил)-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-этилмочевины;

1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевины;

(R)-1-циклопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-циклопропилмочевины;

1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины;

1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-(2-фторэтил)мочевины;

(S)-1-циклопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-7,8-дигидро-5Н-тиопирано[4,3-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-7,8-дигидро-5Н-тиопирано[4,3-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-(2,2-дифторэтил)мочевины;

(S)-1-изопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-циклопропилмочевины;

1-циклопропил-3-(4-(4-(3-этилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-(3-фторпропил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-(7-метил-4-((S)-3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-5,5-диоксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-7,8-дигидро-6Н-тиопирано[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-(5-метил-4-((S)-3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклопропил-3-(4-(7,7-диметил-4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-(5-метил-4-морфолино-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-(4-(3-этилморфолино)-5-метил-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-метил-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-циклопропилмочевины;

1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-метил-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-циклопропилмочевины;

(S)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4 d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины;

(S)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-((R)-5-метил-4-((S)-3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-((S)-5-метил-4-((S)-3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины и

(S)-1-циклопропил-3-(4-(6,6-диметил-4-(3-метилморфолино)-5,5-диоксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины.

Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из

1-этил-3-(4-(5-метил-4-((S)-3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-этил-3-(4-((R)-5-метил-4-((S)-3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-этил-3-(4-((S)-5-метил-4-((S)-3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-этил-3-(4-(4-((S-3-этилморфолино)-7-метил-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-этил-3-(4-(5,7,7-триметил-4-((S)-3-метилморфолино)-6,6-диоксидо-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-(7-фтор-7-мет