Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона

Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Введение

Содержащие кетоны опиоиды, такие как гидрокодон и оксикодон, подвержены неправильному использованию, злоупотреблению и передозировке. Следовательно, необходимо контролировать использование и доступ к этим лекарственным средствам. Контроль доступа к лекарственным средствам является дорогостоящим в осуществлении и может привести к отказу в лечении пациентам, которые не способны явиться лично для введения дозы лекарства. Например, пациентам, страдающим от острой боли, может быть отказано в лечении опиоидом, если они не помещены в стационар. Кроме того, контроль за использованием часто оказывается неэффективен, что приводит к значительным заболеваниям и опасным социальным последствиям.

Раскрытие изобретения

Варианты осуществления изобретения относятся к Соединению КС-8, N-1-[3-(оксикодон-6-енол-карбонил-метил-амино)-2,2-диметил-пропиламин]-аргинин-глицин-малоновой кислоте, представленной ниже:

,

или ее приемлемым солям, сольватам и гидратам. Соединение КС-8 представляет собой пролекарство, которое обеспечивает контролируемое высвобождение оксикодона.

Варианты осуществления настоящего изобретения описывают композицию, которая содержит N-1-[3-(оксикодон-6-енол-карбонил-метил-амино)-2,2-диметил-пропиламин]-аргинин-глицин-малоновую кислоту. Соединение КС-8, представленное ниже:

,

или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.

Данное изобретение относится к Соединению КС-8, опиоидному пролекарству, модифицированному кетоном, которое обеспечивает контролируемое высвобождение оксикодона. В модифицированном кетоном опиоидном пролекарстве к оксикодону через енольный атом кислорода оксикодона присоединен фрагмент-предшественник. В модифицированном кетоном опиоидном пролекарстве атом водорода соответствующей енольной группы оксикодона замещен ковалентной связью с фрагментом-предшественником. Фрагмент-предшественник содержит расщепляемый ферментом фрагмент и способную к циклизации спейсерную уходящую группу, так что Соединение КС-8 обеспечивает контролируемое высвобождение оксикодона путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Соединение КС-8 обеспечивает эффективную доставку оксикодона при приеме внутрь.

Настоящее изобретение также описывает фармацевтические композиции и способы их применения, где указанные фармацевтические композиции содержат пролекарство, Соединение КС-8, обеспечивающее контролируемое высвобождение оксикодона путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Такие композиции могут необязательно включать ингибитор, такой как трипсиновый ингибитор, взаимодействующий с ферментом, который является посредником в высвобождении оксикодона из пролекарства, предназначенный для ослабления ферментативного расщепления пролекарства. В данном изобретении предусмотрено, что указанный фермент представляет собой желудочно-кишечный (ЖК) фермент, такой как трипсин.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 приведен график, иллюстрирующий влияние повышения количества трипсинового ингибитора ("ингибитор", ось X) на фармакокинетический (ФК) параметр (например, максимальную концентрацию, Cmax, лекарственного средства) (ось Y) для фиксированной дозы пролекарства. Влияние ингибитора на ФК параметр пролекарства может меняться от недетектируемого к умеренному и далее к полному ингибированию (т.е. к отсутствию детектируемого высвобождения лекарственного средства).

На Фиг. 2 представлены диаграммы зависимости концентрации лекарственного средства в плазме (ось Y) от времени. Секция А представляет собой фармакокинетическую (ФК) кривую после приема внутрь пролекарства с трипсиновым ингибитором (пунктирная линия), где Cmax лекарственного средства отличается от Cmax пролекарства без ингибитора (сплошная линия). Секция В представляет собой ФК кривую после приема внутрь пролекарства с ингибитором (пунктирная линия), где Cmax и Tmax лекарственного средства отличаются от этих параметров пролекарства без ингибитора (сплошная линия). Секция С представляет собой ФК кривую после приема внутрь пролекарства с ингибитором (пунктирная линия), где Tmax лекарственного средства отличается от Tmax пролекарства без ингибитора (сплошная линия).

На Фиг. 3 представлены характерные ФК кривые зависимости концентрация-доза, которые могут быть быть получены в результате приема нескольких стандартных доз (ось X) по настоящему изобретению. Различные ФК кривые (как показано здесь для типичного ФК параметра - Cmax лекарственного средства (ось Y)) могут быть получены путем корректировки относительных количеств пролекарства и трипсинового ингибитора, содержащихся в одной стандартной дозе, или путем использования в стандартной дозе другого пролекарства или другого ингибитора.

На Фиг. 4 приведено сравнение средних по времени высвобождения концентраций оксикодона в плазме после перорального (ПО) введения крысам увеличивающихся доз пролекарства Соединения КС-8.

На Фиг. 5 приведено сравнение средних по времени высвобождения концентраций оксикодона в плазме после ПО введения собакам пролекарства Соединения КС-8, пролекарства Соединения КС-3, таблеток OxyContin® или гидрохлорида оксикодона.

На Фиг. 6А и Фиг. 6В приведены сравнения средних по времени высвобождения концентраций оксикодона в плазме после ПО введения крысам двух доз пролекарства Соединения КС-8, причем каждая доза использовалась совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109.

На Фиг. 7А приведено сравнение средних по времени высвобождения концентраций оксикодона в плазме после ПО введения крысам однократной и многократных доз пролекарства Соединения КС-8 в отсутствие трипсинового ингибитора. На Фиг. 7В приведено сравнение средних по времени высвобождения концентраций оксикодона в плазме после ПО введения крысам однократной и многократных стандартных доз, содержащих пролекарство Соединение КС-8 и трипсиновый ингибитор Соединение 109.

На Фиг. 8 приведено сравнение средних по времени высвобождения концентраций оксикодона в плазме после ПО введения собакам пролекарства Соединения КС-8 в отсутствие или в присутствии трипсинового ингибитора Соединения 109.

Используемые определения

Следующие термины имеют указанные далее значения, если конкретно не будет указано иное. Любые неопределенные здесь выражения имеют значения, общепринятые в той области техники, к которой они относятся.

В настоящем изобретении "стандартная доза" относится к комбинации расщепляемого трипсином пролекарства (например, расщепляемого трипсином пролекарства) и трипсинового ингибитора. "Однократная стандартная доза" представляет собой одну единицу комбинации расщепляемого трипсином пролекарства (например, расщепляемого трипсином пролекарства) и трипсинового ингибитора, при условии, что такая однократная стандартная доза предоставляет терапевтически эффективное количество лекарственного средства (т.е. количество лекарства, достаточное для получения терапевтического эффекта, например доза в пределах соответствующего лекарству терапевтического окна или терапевтического диапазона). Термины "многократная стандартная доза" или "кратная стандартная доза", или "множество стандартных доз" относятся к по меньшей мере двум однократным стандартным дозам.

"Желудочно-кишечный фермент" или "ЖК фермент" относится к ферменту, находящемуся в желудочно-кишечном (ЖК) тракте, который охватывает анатомические местоположения от рта до заднего прохода. Трипсин - это пример ЖК фермента.

"Расщепляемый желудочно-кишечным ферментом фрагмент" или "расщепляемый ЖК ферментом фрагмент" относится к группе, содержащей участок, подверженный расщеплению ЖК ферментом. Например, "расщепляемый трипсином фрагмент" относится к группе, содержащей участок, подверженный расщеплению трипсином.

"Ингибитор желудочно-кишечного фермента" или "ингибитор ЖК фермента" относится к любому средству, способному ингибировать действие желудочно-кишечного фермента на субстрат. Данный термин также включает соли ингибиторов желудочно-кишечных ферментов. Например, "трипсиновый ингибитор" относится к любому средству, способному ингибировать действие трипсина на субстрат.

"Пациент" включает людей, а также других млекопитающих, таких как домашние животные, животные в зоопарке и животные-компаньоны, такие как кошка, собака или лошадь.

"Фармацевтическая композиция" относится к по меньшей мере одному соединению и может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, с которым это соединение вводят пациенту.

"Фармацевтически приемлемый носитель" относится к разбавителю, вспомогательному веществу, наполнителю или носителю, с которым или в котором вводится соединение.

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая обладает желательной фармакологической активностью соединения. Такие соли включают: (1) кислотные аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; или (2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в соединении, замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и подобные.

"Фармакодинамическая (ФД) кривая" относится к кривой эффективности лекарственного средства в пациенте (или субъекте, или потребителе), которая может быть охарактеризована ФД параметрами. "ФД параметры" включают "Emax лекарственного средства" (максимальная эффективность лекарственного средства), "ЕС50 лекарственного средства" (концентрация лекарственного средства при 50% Emax) и побочные эффекты.

"ФК параметр" относится к показателю концентрации лекарственного средства в крови или в плазме, такому как: 1) "Cmax лекарственного средства" - максимальная концентрация лекарственного средства, достигнутая в крови или плазме; 2) "Tmax лекарственного средства" - время, необходимое с момента приема внутрь для достижения Cmax; и 3) "совокупная доза лекарственного средства" - суммарная концентрация лекарственного средства в крови или плазме в течение выбранного периода времени, которая может быть измерена в течение выбранного промежутка времени (t) с помощью площади под кривой (ППК) в ходе высвобождения лекарственного средства. Изменение одного или более ФК параметров обусловливает изменение ФК кривой.

"ФК кривая" относится к кривой концентрации лекарственного средства в крови или в плазме. Такая кривая может быть функцией концентрации лекарства от времени (т.е. "ФК кривая концентрация-время") или функцией концентрации лекарственного средства от количества введенных доз (т.е. "ФК кривая концентрация-доза"). ФК кривая характеризуется ФК параметрами.

"Предотвращение" или "предупреждение", или "профилактика" относится к снижению риска возникновения такого состояния, как боль.

"Пролекарство" относится к производному действующего вещества, которое требует преобразования в организме для высвобождения действующего вещества. В некоторых вариантах осуществления под преобразованием имеют в виду ферментативное превращение. В некоторых вариантах осуществления под преобразованием имеют в виду преобразование, связанное с циклизацией. В некоторых вариантах осуществления под преобразованием имеют в виду сочетание ферментативного превращения и реакции циклизации. Пролекарства зачастую, хотя и необязательно, являются фармакологически неактивными до превращения в действующее вещество.

"Фрагмент-предшественник" относится к форме защитной группы, которая при ее использовании в качестве защиты функциональной группы в действующем веществе превращает действующее вещество в Пролекарство. Обычно, фрагмент-предшественник присоединен к лекарственному средству посредством связи(связей), которые расщепляются in vivo ферментным или неферментным образом.

В настоящем изобретении "сольват" относится к комплексу или агрегату, образованному одной или более молекулами растворенного вещества, например, пролекарством или его фармацевтически приемлемой солью и одной или более молекулами растворителя. Такие сольваты обычно являются кристаллическими твердыми веществами, имеющими в основном постоянное молярное соотношение растворенного вещества и растворителя. Типичные растворители включают, например, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и подобное. Когда растворителем является вода, образованный сольват является гидратом.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения (например, пролекарства), которое при введении пациенту для предотвращения или лечения такого состояния, как боль, является достаточным для такого лечения. "Терапевтически эффективное количество" будет варьироваться в зависимости от соединения, конкретного состояния и его тяжести, возраста, веса пациента и т.д.

"Терапия" или "лечение" любого состояния, такого как боль, означает, в некоторых вариантах осуществления изобретения, улучшение патологического состояния (т.е., купирование или снижение проявления указанного состояния). В некоторых вариантах осуществления изобретения "терапия" или "лечение" относится к улучшению по меньшей мере одного физического параметра, который может быть незаметен для пациента. В некоторых вариантах осуществления "терапия" или "лечение" относится к замедлению состояния, физически (например, стабилизация заметного симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо и тем, и другим образом. В некоторых вариантах осуществления "терапия" или "лечение" относится к задержке появления патологического состояния.

Подробное описание изобретения

Перед тем, как данное изобретение будет более подробно описано ниже, следует подчеркнуть, что данное изобретение не ограничивается описанными конкретными вариантами осуществления, и, как таковое, может, конечно, в известной степени варьироваться. Также следует понимать, что терминология, применяемая в данном документе, служит только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема данного изобретения, который ограничен только приложенной формулой изобретения.

Следует отметить, что используемые в данном документе и в приложенной формуле изобретения термины в единственном числе включают в себя и множественное число, если из контекста явным образом не следует иное. Далее следует отметить, что формула изобретения может быть составлена таким образом, чтобы исключить любой необязательный элемент. В связи с этим, данное предупреждение призвано служить основой для использования такой исчерпывающей терминологии, как "исключительно", "только" и подобное, в связи с перечислением заявленных элементов или применением "отрицательного" ограничения.

Следует понимать, что в настоящем изобретении единственное число какого-либо объекта подразумевает один или несколько таких объектов. Например, соединение означает одно или несколько соединений. По этой причине выражения в единственном числе, "один или более" и "по меньшей мере один" могут использоваться взаимозаменяемо. Аналогичным образом, выражения "содержащий", "включающий" и "имеющий" могут использоваться взаимозаменяемо.

Публикации, обсуждаемые в данном документе, представлены исключительно для раскрытия известного уровня техники, предшествующего дате подачи данной заявки. Изложенное в данном документе не должно толковаться как признание того, что данное изобретение не может предшествовать таким публикациям путем испрашивания приоритета по предшествующему изобретению. Кроме того, указанные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, и последние может быть необходимо проверить независимо.

Если не указано иное, все технические и научные выражения, применяемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится данное изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, также могут быть применены при осуществлении или исследовании данного изобретения, в данном документе описываются только предпочтительные способы и материалы. Все публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки как раскрытие и описание тех способов и/или материалов, в связи с которыми данные публикации цитируются.

Если не указано иное, способы и методики описываемых вариантов осуществления изобретения обычно осуществляются согласно общепринятым способам, хорошо известным в уровне техники, и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в данном описании. Смотри, например, London, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp.360-361, 1084-1085; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.

Номенклатура, используемая в данном документе для именования соединений, проиллюстрирована в Примерах в данном документе. В некоторых случаях эти названия получали с использованием коммерчески доступного программного обеспечения AutoNom (MDL, Сан Леандро, Калифорния).

Следует понимать, что некоторые из свойств настоящего изобретения, которые в целях ясности описаны в отдельных вариантах осуществления, могут также быть представлены в комбинации друг с другом в одном варианте осуществления. И наоборот, различные свойства изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, могут быть также представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов осуществления, имеющие отношение к химическим группам, представленным условными обозначениями, специально и отдельно охвачены настоящим изобретением и раскрыты здесь также, как если бы каждая из этих комбинаций была раскрыта индивидуально и подробно, при том лишь условии, что такие комбинации должны охватывать стабильные соединения (т.е. соединения, которые можно выделить, охарактеризовать и определить их биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленные в описывающих такие условные обозначения вариантах осуществления, также специально охвачены данным изобретением и раскрыты здесь так же, как если бы каждая такая подкомбинация химических групп была индивидуально и подробно раскрыта в данном документе.

Общие методики синтезов

Многие общие ссылки, описывающие хорошо известные химические синтетические схемы и условия, используемые для синтеза описываемых соединений, широко доступны (смотри, например, Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; или Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978).

Описанные здесь соединения могут быть очищены любыми известными из уровня техники способами, включая хроматографию, такую как, например, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), препаративная тонкослойная хроматография, колоночная флэш-хроматография и ионообменная хроматография. Можно использовать любую подходящую стационарную фазу, включая прямую и обратную фазы, а также ионные смолы. Смотри, например, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L.R. Snyder and J.J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; и Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969.

В любом из процессов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционно-способные группы в любой из молекул, к которой это может иметь отношение. Этого может быть добиться с использованием общепринятых защитных групп как описано в классических трудах, таких как Т.W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth edition, Wiley, New York 2006. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии, используя известные из уровня техники способы.

Соединения, описанные в данном документе, могут включать один или более хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать в виде различных стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, все возможные энантиомеры и стереоизомеры соединений, включая стереоизомерно чистые формы (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую), энантиомерные и стереоизомерные смеси, включены в описание соединений в данном документе. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры с использованием техник разделения или техник хирального синтеза, хорошо известных специалисту в данной области. Соединения также могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кето-форму и их смеси. Соответственно, химические структуры, описанные в данном документе, охватывают все возможные таутомерные формы иллюстрированных соединений.

Описанные соединения также включают изотопно-меченые соединения, в которых один или более атомов имеют атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения, описываемые в данном документе, включают (без ограничения) ²H, ³H, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O и т.д. Соединения могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, соединения могут быть гидратированными или сольватированными. Некоторые соединения могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В основном, все физические формы являются эквивалентными для применений, описываемых в данном документе, и полагают, что все они включены в объем настоящего изобретения.

Типичные варианты осуществления

Далее будут сделаны ссылки на различные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что это изобретение не ограничено описываемыми вариантами осуществления. Напротив, предполагается, что оно охватывает все варианты, модификации и эквиваленты, которые входят в объем принятой формулы изобретения.

Варианты осуществления настоящего изобретения описывают Соединение КС-8, N-1-[3-(оксикодон-6-енол-карбонил-метил-амино)-2,2-диметил-пропиламин]-аргинин-глицин-малоновую кислоту, представленную ниже:

,

или ее приемлемые соли, сольваты и гидраты.

Варианты осуществления изобретения описывают также композицию, содержащую N-1-[3-(оксикодон-6-енол-карбонил-метил-амино)-2,2-диметил-пропиламин]-аргинин-глицин-малоновую кислоту, Соединение КС-8, представленное ниже:

,

или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.

Данное изобретение описывает Соединение КС-8, модифицированное кетоном опиоидное пролекарство, которое обеспечивает контролируемое высвобождение оксикодона. В модифицированном кетоном опиоидном пролекарстве к оксикодону через енольный атом кислорода оксикодона присоединен фрагмент-предшественник. В модифицированном кетоном опиоидном пролекарстве атом водорода соответствующей енольной группы оксикодона замещен ковалентной связью с фрагментом-предшественником.

В Соединении КС-8 фрагмент-предшественник содержит способную к циклизации спейсерную уходящую группу и расщепляемый фрагмент. В Соединении КС-8 пролекарство модифицированного кетоном оксикодона соответствует соединению, в котором енольный атом кислорода замещен спейсерной уходящей группой, несущей азотный нуклеофил, защищенный расщепляемым ферментом фрагментом, причем конфигурация спейсерной уходящей группы и азотного нуклеофила является такой, чтобы при ферментативном расщеплении расщепляемого фрагмента азотный нуклеофил был способен образовывать циклическую мочевину, освобождая соединение от спейсерной уходящей группы, образуя, таким образом, оксикодон.

Фермент, способный расщеплять расщепляемый ферментом фрагмент, может быть пептидазой, также называемый протеазой, причем фрагмент-предшественник содержит расщепляемый ферментом фрагмент, связанный с нуклеофильным азотом через амидную связь (например, пептидную: -NHC(O)-). В некоторых вариантах осуществления фермент является пищеварительным ферментом белка. Изобретение предусматривает, что фермент представляет собой ЖК фермент, такой как трипсин, а расщепляемый ферментом фрагмент представляет собой расщепляемый ЖК ферментом фрагмент, такой как расщепляемый трипсином фрагмент.

Соответствующее пролекарство позволяет после его приема внутрь контролируемо высвобождать оксикодон. Это пролекарство нуждается в ферментативном расщеплении для инициирования высвобождения оксикодона, и таким образом скорость высвобождения оксикодона зависит как от скорости ферментативного расщепления, так и от скорости циклизации. Соединение КС-8 обеспечивает эффективное контролируемое высвобождение оксикодона благодаря сочетанию высокой скорости ферментативного расщепления и высокой скорости внутримолекулярной циклизации. Пролекарство сконструировано таким образом, что оно не обеспечивает слишком высокое содержание активного препарата в плазме при неправильном приеме и не способно легко разлагаться с выделением активного препарата, кроме как путем ферментативного расщепления с последующей контролируемой циклизацией.

Предпочтительно циклическая группа, образующаяся при высвобождении оксикодона, является фармацевтически приемлемой, в частности фармацевтически приемлемой циклической мочевиной. Следует понимать, что циклические мочевины в основном являются очень стабильными и обладают низкой токсичностью.

Общие методики синтеза соединений

Ниже проиллюстрированы типичные схемы синтеза соединений, раскрытых в данном документе. Соединение КС-8 может быть синтезировано с использованием описанных способов.

Типичные схемы синтеза

Типичный синтез Соединения S-104 показан на Схеме 1. В Схеме 1 для случая Соединения КС-8 n=3; первые и третьи геминальные R¹ и R² представляют собой водород; вторые геминальные R¹ и R² представляют собой метил; R⁵ представляет собой метил; и PG¹ представляет собой защитную группу для амина.

Схема 1

В Схеме 1 Соединение S-100 представляет собой имеющееся в продаже исходное вещество. В альтернативном варианте Соединение S-100 можно синтезировать различными путями, используя находящиеся в продаже исходные вещества и/или исходные вещества, полученные традиционными способами синтеза.

Согласно Схеме 1 аминогруппу Соединения S-100 защищают трифторацетильной группой с получением Соединения S-101. Трифторацетильную группу можно получить путем реакции с использованием таких реагентов, как этилтрифторацетат, трифторацетилхлорид или 1,1,1-трихлор-3,3,3-трифторацетон.

Соединение S-101 защищают по другой аминогруппе с получением Соединения S-102, где PG¹ представляет собой защитную группу аминной функции. Защитные группы аминной функции можно найти в T.W. Greene and P. G. М. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth edition, Wiley, New York 2006. Типичные защитные группы для аминогруппы включают (но не ограничиваются только ими) формильные группы; ацильные группы, например алканоильные группы, такие как ацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметильные группы, такие как бензил (Bn), тритил (Tr) и 1,1-ди-(4’-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS); и тому подобные.

В некоторых вариантах осуществления PG¹ представляет собой Boc. Условия для образования групп Boc на Соединении S-102 можно найти в монографии Greene and Wuts. Один из способов - это реакция Соединения S-101 с ди-трет-бутилдикарбонатом. Реакция может быть необязательно осуществлена в присутствии активирующего агента, такого как ДМАП. В Схеме 1 в определенных вариантах осуществления трифторацетильная защитная группа и PG¹, такая как Boc, представляют собой ортогональные защитные группы.

Согласно Схеме 1 Трифторацетильную группу удаляют из Соединения S-102 с получением Соединения S-103. Условия удаления трифторацетильной группы можно найти в монографии Greene and Wuts. Способы удаления трифторацетильной группы включают гидролиз Соединения S-102. В некоторых случаях условия гидролиза включают реакцию с гидроксидом натрия или гидроксидом лития.

Согласно Схеме 1 группу R⁵ присоединяют к Соединению S-103 с получением Соединения S-104. Присоединение группы R⁵ к аминогруппе Соединения S-103 можно осуществить, используя защитные/активирующие группы. В некоторых вариантах осуществления до присоединения группы R⁵ к аминогруппе Соединения S-103 присоединяют нозильную группу. Нозильную группу можно присоединить, используя нозилхлорид.

В некоторых вариантах осуществления группа R⁵ представляет собой метил, и ее присоединяют с использованием метилиодида. После присоединения группы R⁵ защитную/активирующую группу можно удалить с получением Соединения S-104. Например, удаление нозильной группы можно провести с помощью тиофенола.

Типичный синтез Соединения S-202 показан на Схеме 2. В Схеме 2 для случая Соединения КС-8 R^a представляет собой гидроксил; n=3; первые и третьи геминальные R¹ и R² представляют собой водород; вторые геминальные R¹ и R² представляют собой метил; R⁵ представляет собой метил; и PG¹ представляет собой защитную группу для амина.

Схема 2

В Схеме 2 Соединение S-200 представляет собой имеющееся в продаже исходное вещество. В альтернативном варианте Соединение S-200 можно получить полусинтетическим путем из природных веществ или синтезировать различными путями, используя находящиеся в продаже исходные вещества и/или исходные вещества, полученные традиционными способами синтеза.

Согласно Схеме 2 Соединение S-200 реагирует с Соединением S-104 с образованием Соединения S-201. В этой реакции Соединение S-200 реагирует с аминогруппой Соединения S-104 с образующим карбамат реагентом с получением Соединения S-201. Подходящие образующие карбамат реагенты включают хлорформиаты, такие как 4-нитрофенил-хлорформиат.

Согласно Схеме 2 защитную группу PG¹ удаляют из Соединения S-201 с образованием Соединения S-202. Условия для удаления аминогрупп можно найти в монографии Greene and Wuts. Если PG¹ представляет собой группу Boc, защитную группу можно удалять в кислых условиях, например обработкой соляной или трифторуксусной кислотой.

Типичный синтез Соединения S-203 показан на Схеме 3. В Схеме 3 для случая Соединения КС-8 R^a представляет собой гидроксил; n=3; первые и третьи геминальные R¹ и R² представляют собой водород; вторые геминальные R¹ и R² представляют собой метил; R⁵ представляет собой метил; R⁶ представляет собой боковую цепь аргинина; и PG² представляет собой защитную группу аминной функции.

Схема 3

Согласно Схеме 3 Соединение S-202 реагирует с Соединением S-301 с образованием Соединения S-302 в реакции пептидного сочетания. В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой боковую цепь агринина и необязательно защищен. Защитные группы для боковых цепей аргинина известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены в монографии Greene and Wuts. В определенных случаях защитная группа для боковой цепи аргинина представляет собой защитную группу сульфонильного типа, такую как 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран (Pbf). Другие защитные группы включают 2,2,5,7,8-пентаметилхроман (Pmc) и 1,2-диметилиндол-3-сульфонил (MIS).

В реакции пептидного сочетания обычно участвует традиционный реагент пептидного сочетания, и ее проводят в традиционных для реакции сочетания условиях, обычно в присутствии триалкиламина, такого как этилдиизопропиламин или диизопропилэтиламин (DIEA). Подходящими реагентами сочетания для использования являются, например, карбодиимиды, такие как этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодиимид (EDC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) и подобные, а также другие хорошо известные реагенты сочетания, такие как N,N’-карбонилдиимидазол, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) и подобные им. Необязательно, в данной реакции можно применять такие хорошо известные промоторы сочетания, как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT), N,N-диметиламинопиридин (DMAP) и подобные им. Обычно эту реакцию сочетания осуществляют при температуре в интервале от примерно 0°С до примерно 60°С в течение примерно 1-72 часов в инертном растворителе, таком как ТГФ или ДМФА. В некоторых случаях Соединение S-202 реагирует с Соединением S-301 с образованием Соединения S-302 в присутствии HATU.

Согласно Схеме 3 Соединение S-302 преобразуют в Соединение S-303 путем удаления защитной группы аминной функции. Условия для удаления аминогрупп можно найти в монографии Greene and Wuts. Если PG² представляет собой группу Boc, защитную группу можно удалить в кислых условиях, например обработкой соляной или трифторуксусной кислотой.

Типичный синтез Соединения S-401 показан на Схеме 4. В Схеме 4 для случая Соединения КС-8 R^a представляет собой гидроксил; n=3; первые и третьи геминальные R¹ и R² представляют собой водород; вторые геминальные R¹ и R² представляют собой метил; R⁵ представляет собой метил; R⁶ представляет собой боковую цепь аргинина; R⁷ представляет собой боковую цепь глицина; и R⁸ представляет собой группу малонила.

Схема 4

В Схеме 4 Соединение S-400 представляет собой имеющееся в продаже исходное вещество. В альтернативном варианте Соединение S-400 можно синтезировать путем различных путей синтеза, используя находящиеся в продаже исходные вещества и/или исходные вещества, полученные традиционными способами синтеза.

Согласно Схеме 4 Соединение S-303 реагирует с Соединением S-400 с образованием Соединения S-401 в реакции пептидного сочетания. В реакции пептидного сочетания обычно участвует традиционный реагент пептидного сочетания, и ее проводят в традиционных для реакции сочетания условиях, обычно в присутствии триалкиламина, такого как этилдиизопропиламин или диизопропилэтиламин (DIEA). Подходящими для использования реагентами сочетания являются, например, карбодиимиды, такие как этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодиимид (EDC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодии