Органические соединения

Органические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Данная заявка притязает на приоритет РСТ/US2011/041866, поданной 24 июня 2011, и предварительной заявки на патент Соединенных Штатов 61/501207, поданной 25 июня 2011, каждая из которых включена в данное описание путем ссылки.

Область техники

Сфера действия вообще относится к органическим соединениям, которые действуют как антагонисты никотиновых рецепторов. Сфера действия также относится к применению антагонистов никотиновых рецепторов для профилактики и/или лечения как мелкоклеточного, так и немелкоклеточного рака легких, ВИЧ, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, при отказе от курения, шизофрении и воздействии на млекопитающих различных неврологических токсинов.

Предпосылки создания изобретения

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) принадлежат к подсемейству пентамерных регулируемых лигандами ионных каналов с Cys-петлей и могут быть подразделены на мышечного типа и нейронных подтипов. Нейронные nAChR включают двенадцать субъединиц (α2-α10 и β2-β4) с различной расстановкой, в то время как мышечный тип состоит из четырех субъединиц с единственной расстановкой α1γ1β1δ (у взрослых c заменяется e) (Lukas R.J., et al., Pharmacol. Rev. 1999, 51, 397). Два основных нейронных рецептора a4b2 и α7 идентифицированы в центральной нервной системе (Flores C. et al., Mol. Pharmacol. 1992, 41, 31; Lindstorm J. et al., Prog. Brain Res. 1996, 109, 125). Нейронный nAChR α7 предложен в качестве возможной терапевтической мишени в случае широкого ряда нейродегенеративных и психических заболеваний, в том числе, болезни Альцгеймера, шизофрении, тревоги и эпилепсии. Разработан ряд селективных частичных и полных агонистов для nAChR α7 как потенциальных терапевтических средств (Jensen A. et al., Prog. Brain Res. 1996). Некоторые селективные агонисты nAChR α7 (например, TC-5619 и MEM-3454) продвинулись до клинических испытаний при болезни Альцгеймера и шизофрении (Arneric S.P. et al., Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 1092; Mazurov A. et al., Curr. Med. Chem. 2006, 13, 1567; Olincy A., Arch. Gen. Psychiatry 2006, 63, 630). Хотя значительные усилия приложены для идентификации селективных агонистов nAChR α7, разработка селективных антагонистов α7 является относительно ограниченной. В некоторых исследованиях сообщается, что к селективным антагонистам α7 могут быть отнесены некоторые соединения природного происхождения. Например, пептидный токсин а-бунгаротоксин, полученный от крайта Bungarus multicinctus (α-BTX), и выделенный из семян дельфиниума непептидный токсин метилликаконитин (MLA) являются двумя широко используемыми антагонистами α7 (Chang C.C. et al., J. Biomed. Sci. 1999, 6, 368; Davies A.R. et al., Neuropharmacology 1999, 38, 679).

К сожалению, α-BTX является сильным антагонистом также для nAChR мышечного типа, и оба соединения также ингибируют подтипы nAChR α9 и α9а10 (Jensen A. et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 4705). Тем не менее, подтип-селективные антагонисты могут представлять подлинную ценность как инструменты для определения ролей, которые играют nAChR α7 в физиологических и патофизиологических процессах.

Действительно, и вместе с тем, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы вовлекаются, как возможные мишени, при несметном числе различных болезненных состояний и для использования как возможной меры для контртерростических целей.

Например, в отношении различных болезненных состояний, nAChR уже некоторое время исследуются в попытке обнаружить возможную связь между нацеливанием рецептора и лечением мелкоклеточной карциномы легких (SCLC) (Sciamanna, J. Neurochem. 69, 2302-2311, 1997). Хотя SCLC является нейроэндокринной неоплазмой, которая ответственна за меньшую часть вновь диагностируемых случаев рака легких - примерно четверть, она безусловно смертельна, и пациенты, как правило, умирают в пределах всего лишь года, когда устанавливается такой диагноз. Таким образом, имеется реальная необходимость в разработке способов лечения или средств профилактики, которые можно назначать пациенту для того, чтобы облегчить или добиться полного удаления болезненного состояния SCLC.

Несмотря на имеющуюся потребность, для лечения SCLC доступно мало, если таковые имеются, способов лечения. Однако наиболее современные данные, доступные в данной области, показывают, что два типа nAChR могут регулировать приток NA и СА. Такая регуляция притока кальция и натрия имеет биологические и терапевтические последствия при лечении нейроэндокринных новообразований. Таким образом, в связи с нехваткой доступных соединений, которые могут эффективно и специфически попадать в такие каналы, все еще остается очевидная потребность в разумно обоснованных соединениях, которые обладают способностью иметь мишенью такие рецепторы.

Кроме разработки более эффективных способов лечения SCLC также существует насущная потребность в соединениях, которые можно использовать для лечения немелкоклеточного рака легких (NSCLC) как более распространенной дилеммы. В этом отношении наблюдается, что мезотелиома и немелкоклеточный рак легких экспрессируют функциональный nAChR (Paleari et al., Int. J. Cancer, 125, 199-211, 2009). Таким образом, существует предположение, что никотин может играть некоторую, до сих пор неизвестную роль во внесении вклада в патогенез рака легких через активацию таких путей клеточной пролиферации, как передача сигнала Akt, или путем ингибирования другого естественного механизма клеточного апоптоза (там же). Однако некоторые исследования показали, что никотин действует на nAChR, экспрессированные в опухолевых клетках NSCLC, путем активации пролиферативной реакции в таких клетках (там же).

Далее, несмотря на различную патологию заболеваний, обнаружено, что болезненные состояния, такие как рак и СПИД, имеют связь через nAChR. Однако кроме необходимости разрабатывать способы лечения как мелкоклеточного, так и немелкоклеточного рака легких, также существует потребность в соединениях или механизмах лечения, которые обладают способностью эффективно бороться с ВИЧ и СПИДом - болезненными состояниями, которые также представляют весьма серьезную угрозу здоровью людей во всем мире. В действительности, более 40 миллионов человек в мире инфицированы ВИЧ-1, и по оценке 14000 новых заражений происходит ежедневно. Поскольку первые случаи СПИДа выявлены в 1981, смерть более 25 миллионов человек связана с ВИЧ/СПИДом.

Как указывалось, nAChR альфа-7 обнаружен в клетках рака легких, где активация любыми природными факторами или соединениями при курении табака, как показано, промотирует развитие рака. Обнаружено, что те же самые nAChR альфа-7 при СПИДе положительно регулируются в иммунных клетках. Это предполагает, что сверхактивация рецепторов альфа-7 в макрофагах белком вируса СПИДа может вызвать гибель недозрелых клеток. Таким образом, и как минимум, антагонисты к nAChR необходимы для продолжения использования взаимосвязи между раком, СПИДом и активностью nAChR и, таким образом, обеспечения способов лечения таких болезненных состояний.

Кроме того, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы также привлекаются для исполнения некоторой роли при нейродегенеративных заболеваниях и когнитивных заболеваниях или расстройствах. Например, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы вовлекаются в такое заболевание, как болезнь Альцгеймера (Buckingham et al., Pharmacological Reviews, March 2009, vol.61, no.1, 39-61). Более того, nAChR α7 специфически идентифицированы как играющие некоторую роль в этиологии и/или патологии болезни Альцгеймера (Jones JW. et al., J. Mol. Neurosci., 2006, 30(1-2):83-4).

Также предполагается, что никотиновые ацетилхолиновые рецепторы играют роль в некоторых нейродегенеративных и когнитивных расстройствах. Никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChR) альфа-7 рассматривается как мишень в случае лечения когнитивной дисфункции, связанной с болезнью Альцгеймера и шизофрении (J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, May, 329(2): 459-68. Epub. 2009, Feb. 17).

Однако несмотря на такие предполагаемые связи с рядом в корне различающихся заболеваний и расстройств, существуют проблемы, сопровождающие никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Например, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы представляют собой комплексный и разнообразный набор подтипов рецепторов. Кроме того, длительное применение может привести к десенсибилизации рецептора (Papke et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, May, 2009, vol.329, no. 2, 791-807).

Указанные последние факторы затрудняют работу с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами и разработку соединений, которые эффективны как в течение короткого, так и длительного времени.

Сущность изобретения

Одной из сторон настоящего изобретения является то, что новые антагонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, раскрываемых в данном описании, могут использоваться в широком наборе клинических, медицинских или фармацевтических аспектов.

По настоящему изобретению предполагается, что соединения и формулы, раскрываемые в данном описании, могут действовать как новые антагонисты никотинового ацетилхолинового рецептора альфа-7 (α7).

Целью настоящего изобретения являются антагонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, обладающие свойствами обратимого связывания. Кроме того, соединения по настоящему изобретению являются селективными в отношении nAChR α7. Например, не предполагается, что соединения по настоящему изобретению связываются с нервно-мышечными рецепторами nAChR α4 β2.

В одном аспекте настоящего изобретения новые никотиновые рецепторы, раскрываемые в данном описании, являются менее липофильными и более полярными, чем антагонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, которые раскрыты ранее или известны на существующем уровне технике. По сравнению с другими антагонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, известными в технике, и без связи с какой-либо теорией, полярные заместители антагонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, раскрываемых в данном описании, делают менее вероятным прохождение такими соединениями гематоэнцефалического барьера, и таким образом, менее вероятным вредное побочное действие на центральную нервную систему.

Также предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов по настоящему изобретению будут активны в периферической нервной системе как сильные антагонисты никотиновых рецепторов. Одним из многих преимуществ новых антагонистов никотиновых рецепторов, раскрываемых в данном описании, является то, что указанные антагонисты сохраняют свою сильную активность в периферической нервной системе, причем в то же время отсутствует токсичность для центральной нервной системы.

Например, предполагается, что антагонисты никотиновых рецепторов по настоящему изобретению можно использовать для ингибирования цикла роста клеток немелкоклеточного рака.

Также предполагается, что антагонисты никотиновых рецепторов по настоящему изобретению будут использоваться как контрмера для лечения воздействия или возможного воздействия обширного набора возможных нейротоксинов. AСhR активируются ацетилхолином (ACh), который гидролизуется до холина ацетилхолинэстеразой (AChЕ). Когда AChE необратимо ингибируется фосфорорганическими веществами нервнопаралитического действия, подобными DFP и зарину, нерегулируемое накопление ACh в периферических и центральных мускариновых AChR (mAChR) и nAChR вызывает холинергический синдром. Такой синдром характеризуется потоотделением, сужением зрачков, судорогами, тахикардией и, в конечном счете, приводит к смерти.

Известным в настоящее время лечебным средством в случае интоксикации веществами нервнопаралитического действия является антагонист mAChR атропин, используемый совместно с оксимовым реактиватором AChE (например, пралидоксимом). Однако хотя такая схема лечения не нацелена непосредственно на никотиновые рецепторы, как mAСhR, так и nAChR вовлекаются в токсичность веществ нервнопаралитического действия.

Предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов по настоящему изобретению могут обеспечить нейрозащиту против подобного припадкам поведения, вызванного DFP и, следовательно, могут быть использованы для лечения интоксикации фосфорорганическими веществами нервнопаралитического действия. Кроме того, также предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, предоставляют способ установления различия между физиологическими ролями нейронного nAChR α7 в нормальном и болезненном состояниях и могут быть использованы в качестве диагностических инструментов, применяемых для поиска возможных методов терапии в случае интоксикации фосфорорганическими веществами нервнопаралитического действия.

Однако без связи с какой-либо теорией также полагают, что хотя соединения по настоящему изобретению являются селективными антагонистами nAChR α7, это не означает также, что активность соединений является вообще антихолинергической. Действительно, и снова без связи с какой-либо теорией, можно предположить, что селективные антагонисты возможно улучшают познавательную способность, в частности, при более низких дозах. Без связи с какой-либо теорией предполагается, что при более низких дозах или в течение длительного периода соединения, раскрытые в данном описании, могут уменьшить десенсибилизацию в ответ на ацетилхолин, что тем самым возможно повышает эффект эндогенного ацетилхолина.

В еще одном аспекте настоящего изобретения новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, могут быть использованы или индивидуально или в комбинации с другим фармацевтическим средством для лечения болезни Альцгеймера. Предполагается, что по настоящему изобретению также можно лечить симптомы болезни Альцгеймера. В одном аспекте предполагается, что настоящее изобретение можно использовать для лечения по меньшей мере одного симптома болезни Альцгеймера.

Предполагается по настоящему изобретению, что соединения, раскрываемые в данном описании, можно использовать для лечения болезни Паркинсона и/или симптомов болезни Паркинсона. Предполагается, что сниженная или ослабленная познавательная способность может быть симптомом болезни Паркинсона или может быть симптомом лекарственного лечения, назначенного для облегчения симптомов или лечения болезни Паркинсона.

Предполагается по настоящему изобретению, что антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, также могут лечить по меньшей мере один симптом болезни Альцгеймера, причем симптом болезни Альцгеймера относится к когнитивному ухудшению.

В другом аспекте настоящего изобретения предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для лечения или предупреждения рецидива применения опиоидов, кокаина, никотина и метамфетамина. Например, предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для лечения, направленного на отказ от курения.

В еще одном аспекте предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для лечения и/или улучшения познавательной способности и/или лечения заболеваний или расстройств, связанных с познавательной способностью.

Также предполагается, что соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения деменции. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения психоза, например при шизофрении, шизоаффективном расстройстве, расстройстве шизофренической формы, психотическом расстройстве, бредовом расстройстве, мании или биполярном расстройстве.

Также предполагается, что соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения когнитивного ухудшения, где когнитивное ухудшение является результатом и/или симптомом психоза, например при шизофрении, шизоаффективном расстройстве, расстройстве шизофренической формы, психотическом расстройстве, бредовом расстройстве, мании или биполярном расстройстве.

В еще одном аспекте настоящего изобретения новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для того, чтобы создать защитный эффект у пациентов с целью предотвращения сепсиса.

Также предполагается, что антагонисты никотиновых рецепторов по настоящему изобретению можно использовать как средства профилактики или лечения ВИЧ и/или СПИДа. В предпочтительном аспекте новые селективные антагонисты nAСhR α7 вводят в эффективной терапевтической дозе, вызывающей некоторое уменьшение симптоматологии или общее облегчение болезненного состояния.

В другом аспекте настоящего изобретения также предполагается, что новые селективные антагонисты nAChR α7 можно использовать в качестве исследовательских или диагностических инструментов. Также предполагается, что новые селективные антагонисты nAChR α7 можно использовать в качестве исследовательского инструмента при выяснении сигнальной трансдукции в нейронной ткани. Также предполагается, что новые селективные антагонисты nAChR α7 можно использовать в качестве исследовательского инструмента при выяснении пути сигнальной трансдукции также в не нейронной ткани.

В другом аспекте настоящего изобретения предполагается, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для улучшения заживления ран у пациентов. Настоящее изобретение предполагает, что новые антагонисты никотиновых рецепторов, раскрываемые в данном описании, можно использовать для улучшения заживления ран у больных диабетом.

Соединения по изобретению могут существовать в свободной или солевой форме, например, в виде солей присоединения кислот. В описании, если не указано иное, слова, такие как соединения или формулы или соединения по изобретению, должны пониматься как охватывающие соединения в любой форме, например, свободной форме или форме соли присоединения кислоты, или, когда соединения содержат кислотные заместители, в форме соли присоединения основания; или, когда соединения содержат основные заместители, в форме соли присоединения кислоты. Соединения, раскрываемые в данном описании, предназначены для использования в качестве фармацевтических средств, следовательно, предпочтительны фармацевтически приемлемые соли. Соли, которые не подходят для фармацевтических применений, могут быть применимы, например, для выделения или очистки свободных соединений, формул или соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей и поэтому также включены в изобретение.

Предполагается, что соединения, раскрываемые в данном описании, можно использовать для улучшения познавательной способности у пациентов, где уменьшенная или сниженная познавательная способность является результатом побочного действия при лечении лекарственными средствами, используемыми для лечения первичного заболевания (т.е. лекарственными средствами, используемыми для лечения шизофрении).

Подробное описание изобретения

Примеры, предлагаемые в подробном описании, являются только примерами, которые не следует использовать для ограничения объема формулы изобретения при истолковании или интерпретации какого-либо пункта.

Настоящее изобретение относится к антагонистам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов формулы I

Формула I

где R₁ и R₂ представляют собой независимо галоген (например, Cl), -SO₂NH₂ или -СООН, например, в пара-(4-) положении, или Н (т.е. фенил является незамещенным);

Y и Z представляют собой независимо связь или -СН₂-;

Х представляет собой N или CR₆;

R₃, R₅ и R₆ представляют собой независимо Н, арил или низший (например, С_1-4) алкил, например, метил, этил или пропил;

R₄ представляет собой низший алкил, например, метил, или R₄ отсутствует;

в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли;

при условии, что когда R₄ представляет собой низший алкил, соединение образует соль четвертичного аммония, и присутствует ассоциированный фармацевтически приемлемый анион, например, галоген-ион, например, ион хлора, брома или йода.

Например, изобретение относится к соединениям формулы I, указанным далее.

1.1. Соединение формулы I, где R₁ представляет собой Н.

1.2. Соединение формулы I, где R₁ представляет собой -SO₂NH₂.

1.3. Соединение формулы I, где R₁ представляет собой -СООН.

1.4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₂ представляет собой -SO₂NH₂.

1.5. Соединение формулы I или по 1.1, 1.2 или 1.3, где R₂ представляет собой Н.

1.6. Соединение формулы I или по 1.1, 1.2 или 1.3, где R₂ представляет собой -СООН.

1.7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Х представляет собой N и Y присоединен к 2-азоту 1,2,3-триазольного кольца.

1.8. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.6, где Х представляет собой N и Y присоединен к 1-азоту 1,2,3-триазольного кольца.

1.9. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.6, где Х представляет собой C и Y присоединен к 2-азоту 1,2,3-триазольного кольца.

1.10. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.6, где Х представляет собой C и Y присоединен к 1-азоту 1,2,3-триазольного кольца.

1.11. Соединение формулы I или по любому из предшествующих пунктов, где R₃ представляет собой Н.

1.12. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10, где R₃ представляет собой арил.

1.13. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10, 1-12, где R₃ представляет собой фенил или толил.

1.14. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10, 1-12-1.13, где R₃ представляет собой фенил.

1.15. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10 или 1-12-1.13, где R₃ представляет собой толил.

1.16. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10, где R₃ представляет собой низший (например, С_1-4) алкил.

1.17. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.10, 1.16, где R₃ представляет собой метил, этил или пропил.

1.18. Соединение формулы I или по любому из предшествующих пунктов, где R₄ отсутствует.

1.19. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.17, где R₄ представляет собой низший алкил.

1.20. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.17 или 1.19, где R₄ представляет собой метил.

1.21. Соединение формулы I или по любому из предшествующих пунктов, где R₅ представляет собой Н.

1.22. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20, где R₅ представляет собой арил.

1.23. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20 или 1.22, где R₅ представляет собой фенил или толил.

1.24. Соединение формулы I или по 1.1-1.20 или 1.22-1.23, где R₅ представляет собой фенил.

1.25. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20, где R₅ представляет собой толил.

1.26. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20, где R₅ представляет собой низший (например, С_1-4) алкил.

1.27. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20, где R₅ представляет собой метил, этил или пропил.

1.28. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20 или 1.27, где R₅ представляет собой метил.

1.29. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20 или 1.27, где R₅ представляет собой этил.

1.30. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.20 или 1.27, где R₅ представляет собой пропил.

1.31. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.30, где R₆ представляет собой Н.

1.32. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.30, где R₆ представляет собой арил.

1.33. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.30 или 1.32, где R₆ представляет собой фенил или толил.

1.34. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.30 или 1.32-1.33, где R₆ представляет собой фенил.

1.35. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.30 или 1.32-1.33, где R₆ представляет собой толил.

1.36. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.35, где R₆ представляет собой низший (например, С_1-4) алкил.

1.37. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.36, где R₆ представляет собой метил, этил или пропил.

1.38. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.37, где R₆ представляет собой метил.

1.39. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.37, где R₆ представляет собой этил.

1.40. Соединение формулы I или по любому из 1.1-1.37, где R₆ представляет собой пропил.

1.41. Любой из предшествующих пунктов, где Y представляет собой метилен.

1.42. Любой из предшествующих пунктов, где Z представляет собой метилен.

Например, изобретение относится к соединениям формулы I или 1.1-1.42, где R₁ представляет собой галоген.

Например, изобретение относится к соединениям формулы I или 1.1-1.42, где R₁ представляет собой хлор.

Например, изобретение относится к соединениям формулы I или 1.1-1.42, где R₁ представляет собой фтор.

Например, изобретение относится к соединениям формулы I или 1.1-1.42 или любого со с.14, строка 17, по с.17, строка 23 ([0030]-[0032] оригинала), где R₂ представляет собой галоген.

Например, изобретение относится к соединениям формулы I или 1.1-1.42 или любого со с.14, строка 17, по с.17, строка 23 ([0030]-[0032] оригинала), где R₂ представляет собой хлор.

Например, изобретение относится к соединению формулы I или по 1.1-1.42 или любого со с.14, строка 17, по с.17, строка 23 ([0030]-[0032] оригинала), где R₂ представляет собой фтор.

Например, соединения формулы I включают диазольные соединения, например, соединения 1-6.

Соединение 1

Соединение 2

Соединение 3

Соединение 4

Соединение 5

Соединение 6

Соединения формулы I также включают триазольные соединения, например, соединения 7-18.

Соединение 7

Соединение 8

Соединение 9

Соединение 10

Соединение 11

Соединение 12

Соединение 13

Соединение 14

Соединение 15

Соединение 16

Соединение 17 и

Соединение 18

Например, соединения формулы I включают соединения формулы II

Формула II

где R₂ представляет собой галоген (например, Cl или F), -SO₂NH₂ или -СООН,

в свободной форме или форме фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований,

включая форму соли четвертичного аммония, например, метилгалогенид.

Например, изобретение относится к соединениям формулы II, указанным далее.

1.43. Формула II, где R₂ представляет собой галоген.

1.44. Формула II по 1.34, где R₂ представляет собой Cl.

1.45. Формула II или 1.34, где R₂ представляет собой Cl.

1.46. Формула II, где R₂ представляет собой -SO₂NH₂.

1.47. Формула II, где R₂ представляет собой -СООН.

Настоящее изобретение относится к антагонистам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов формулы III

Формула III

где R₁ и R₄ представляют собой независимо алкил (например, С_1-4), арилалкил (например, бензил), гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном (например, Cl), -SO₂NH₂ или -СООН;

где R₂, R₃ и R₅ представляют собой независимо Н, низший (например, С_1-4) алкил или арил (например, фенил), в свободной форме или форме соли.

Например, изобретение относится к соединениям формулы III, указанным далее.

1.48. Соединение формулы III, где R₁ представляет собой арилалкил.

1.49. Соединение формулы III, где R₁ представляет собой бензил.

1.50. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₄ представляет собой арилалкил.

1.51. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₄ представляет собой бензил.

1.52. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₂ представляет собой Н.

1.53. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51, где R₂ представляет собой арил.

1.54. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.53, где R₂ представляет собой фенил или толил.

1.55. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.53, где R₂ представляет собой фенил.

1.56. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.53, где R₂ представляет собой толил.

1.57. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51, где R₂ представляет собой низший (например, С_1-4) алкил.

1.58. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.57, где R₂ представляет собой метил, этил или пропил.

1.59. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.57, где R₂ представляет собой метил.

1.60. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.57, где R₂ представляет собой этил.

1.61. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.51 или 1.57, где R₂ представляет собой пропил.

1.62. Соединение формулы III или по любому из предшествующих пунктов, где R₃ представляет собой Н.

1.63. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.61, где R₃ представляет собой арил.

1.64. Соединение формулы III или по 1.48-1.61 или 1.63, где R₃ представляет собой фенил или толил.

1.65. Соединение формулы III или по 1.48-1.61 или 1.63, где R₃ представляет собой фенил.

1.66. Соединение формулы III или по 1.48-1.61 или 1.63, где R₃ представляет собой толил.

1.67. Соединение формулы III или по 1.48-1.61, где R₃ представляет собой низший (например, С_1-4) алкил.

1.68. Соединение формулы III или по 1.48-1.62 или 1.67, где R₃ представляет собой метил, этил или пропил.

1.69. Соединение формулы III или по 1.48-1.62 или 1.68, где R₃ представляет собой метил.

1.70. Соединение формулы III или по 1.48-1.62 или 1.68, где R₃ представляет собой этил.

1.71. Соединение формулы III или по 1.48-1.62 или 1.68, где R₃ представляет собой пропил.

1.72. Соединение формулы III или по предшествующим пунктам, где R₅ представляет собой Н.

1.73. Соединение формулы III или по 1.48-1.71, где R₅ представляет собой арил.

1.74. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.73, где R₅ представляет собой фенил или толил.

1.75. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.73, где R₅ представляет собой фенил.

1.76. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.73, где R₅ представляет собой толил.

1.77. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.73, где R₅ представляет собой низший (например, С_1-4) алкил.

1.78. Соединение формулы III или по 1.48-1.71, где R₅ представляет собой метил, этил или пропил.

1.79. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.78, где R₅ представляет собой метил.

1.80. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.78, где R₅ представляет собой этил.

1.81. Соединение формулы III или по 1.48-1.71 или 1.78, где R₅ представляет собой пропил.

1.82. Соединение формулы III или по 1.48-1.81, где R₁ представляет собой арилалкил, необязательно замещенный галогеном.

1.83. Соединение формулы III или по 1.48-1.82, где R₁ представляет собой арилалкил, необязательно замещенный хлором.

1.84. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.82, где R₁ представляет собой арилалкил, необязательно замещенный фтором.

1.85. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R₁ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.

1.86. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R₁ представляет собой бензил, необязательно замещенный хлором.

1.87. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R₁ представляет собой бензил, необязательно замещенный фтором.

1.88. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81, где R₁ представляет собой арилалкил, необязательно замещенный -SO₂NH₂.

1.89. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81 или 1.88, где R₁ представляет собой бензил, необязательно замещенный -SO₂NH₂.

1.90. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81, где R₁ представляет собой арилалкил, необязательно замещенный -СООН.

1.91. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81 или 1.90, где R₁ представляет собой бензил, необязательно замещенный -СООН.

1.92. Соединение формулы III или по 1.48-1.81, где R₄ представляет собой арилалкил, необязательно замещенный галогеном.

1.93. Соединение формулы III или по 1.48-1.82, где R₄ представляет собой арилалкил, необязательно замещенный хлором.

1.94. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.82, где R₄ представляет собой арилалкил, необязательно замещенный фтором.

1.95. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.

1.96. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный хлором.

1.97. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.84, где R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный фтором.

1.98. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81, где R₄ представляет собой арилалкил, необязательно замещенный -SO₂NH₂.

1.99. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81 или 1.88, где R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный -SO₂NH₂.

1.100. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81, где R₄ представляет собой арилалкил, необязательно замещенный -СООН.

1.101. Соединение формулы III или по любому из 1.48-1.81 или 1.90, где R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный -СООН.

Например, соединения формулы III включают соединения формулы IV

Формула IV

где R₆ и R₇ представляют собой независимо Н (т.е. фенил является незамещенным), галоген (например, Cl), алкил (например, С_1-4), SO₂NH₂, COOR₈ (например, СООН), COR₈, CONR₈, CONR₈R₉, SR₈, SOR₈, SO₂R₈;

где R₈ и R₉ представляют собой независимо Н, алкил (например, С_1-4), циклоалкил, арил или гетероарил;

где R₂ и R₅ представляют собой независимо Н, низший (например, С_1-4) алкил или арил (например, фенил),

в свободной форме или форме фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований, включая форму соли четвертичного аммония, например, метилгалогенид.

Например, изобретение относится к соединениям формулы IV, указанным далее.

1.102. Соединение формулы IV, где R₆ представляет собой Н.

1.103. Соединение формулы IV, где R₆ представляет собой -SO₂NH₂.

1.104. Соединение формулы IV, где R₆ представляет собой -СООН.

1.105. Соединение формулы IV, где R₆ представляет собой галоген.

1.106. Соединение формулы IV, где R₆ представляет собой Cl.

1.107. Соединение формулы IV, где R₆ представляет собой F.

1.108. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R₇ представляет собой Н.

1.109. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R₇ представляет собой -SO₂NH₂.

1.110. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R₇ представляет собой -СООН.

1.111. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R₆ представляет собой галоген.

1.112. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R₆ представляет собой Cl.

1.113. Соединение формулы IV или по 1.102-1.107, где R₆ представляет собой F.

1.114. Соединение формулы IV или по любому из предшествующих пунктов, где R₆ представляет собой алкил (например, С_1-4).

1.115. Соединение формулы IV или по любому из предшествующих пунктов, где R₆ представляет собой метил.

1.116. Соединение формулы IV или по любому из предшествующих пунктов, где R₇ представляет собой алкил (например, С_1-4).

1.117. Соединение формулы IV или по любому из предшествующих пунктов, где R₇ представляет собой метил.

1.118. Соединение формулы IV или по 1.102-1.117, где R₂ представляет собой Н.

1.119. Соединение формулы IV или по 1.102-1.117, где R₂ представляет собой арил.

1.120. Соединение формулы IV или по 1.102-1.117 или 1.119, где R₂