Замещенные дигидропиразолоны для лечения кардиоваскулярных и гематологических заболеваний, их применение, лекарственное средство и способ лечения и/или профилактики

Замещенные дигидропиразолоны для лечения кардиоваскулярных и гематологических заболеваний, их применение, лекарственное средство и способ лечения и/или профилактики

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым замещенным производным дигидропиразолонов для лечения и/или профилактики заболеваний, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний кровообращения, сердечной недостаточности, анемий, хронических заболеваний почек и почечной недостаточности, а также к лекарственному средству, содержащему производное дигидропиразолона, и способу лечения и/или профилактики заболеваний сердечного кровообращения, сердечной недостаточности, анемий, хронических заболеваний почек и почечной недостаточности у человека и животных.

Недостаточное обеспечение организма человека или его части кислородом, которое либо неблагоприятно отражается на функционировании организма или его части вследствие продолжительности и/или масштаба этого процесса, либо полностью парализует его функции, называют гипоксией. Гипоксия может быть вызвана снижением содержания кислорода во вдыхаемом воздухе (например, при нахождении на большой высоте), нарушениями внешнего дыхания (например, вследствие нарушения функции легких или закупорки дыхательных путей), снижением минутного объема сердца (например, при сердечной недостаточности, острой перегрузке правой половины сердца при легочной эмболии), слишком низкой пропускной способностью кислорода в крови (например, вследствие малокровия (анемии) или интоксикации, например, монооксидом углерода), локальным снижением кровоснабжения вследствие тромбоза сосуда (типичные ишемические состояния, например, сердца, нижних конечностей или головного мозга, диабетические макро- и микроангиопатии) или также повышенной потребностью тканей в кислороде (например, вследствие усиленной работе мускулов или местными воспалениями) [Eder, Gedigk (авторы), Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie, 33-е издание, изд-во Springer, Berlin, 1990].

Организм человека условно способен приспосабливаться к ситуациям острого или хронического уменьшения снабжения кислородом. Наряду с немедленным откликом, который за счет контрольного механизма вегетативной нервной системы среди прочих включает увеличение минутного объема сердца и дыхания, а также локальное расширение кровеносных сосудов, гипоксия влечет за собой изменение транскрипции многочисленных генов. Функция продуктов, вырабатываемых генами, служит при этом компенсацией недостатка кислорода. Так многими энзимами усиленно экспримируются гликолиз и транспорт глюкозы 1, за счет чего усиливается анаэробное получение АТФ, что позволяет пережить недостаток кислорода [Schmidt, Thews (авторы), Physiologie des Menschen, 27-е издание, изд-во Springer, Berlin, 1997; Löffler, Petridea (авторы), Biochemie und Pathobiochemie, 7-е издание, изд-во Springer, Berlin, 2003].

Далее, гипоксия приводит к усиленной экспрессии васкулярного фактора роста эндотелиальных клеток, вследствие чего в тканях с кислородным голоданием стимулируется новообразование кровеносных сосудов (ангиогенез). Таким образом улучшается долговременное кровоснабжение ишемической ткани. При различных заболеваниях сердечного кровообращения и тромбозе сосудов эта противорегуляция очевидно происходит в недостаточной степени [Обзор у: Simons и Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2 (11), 863-71 (2003)].

Далее, при систематической гипоксии усиленно экспримируется образующийся преимущественно в интерстициальных фибропластах почек пептидный гормон эритропоэтин. Этим стимулируется образование красных клеток крови в костном мозге и тем самым повышается пропускная способность кислорода в крови. Этот эффект необходим спортсменам-разрядникам при так называемых высотных тренировках. Снижение пропускной способности кислорода в крови, например, вследствие малокровия обычно вызывает уменьшение продуцирования эритропоэтин в почках. При некоторых формах анемии этот механизм регулирования может быть нарушен или уровень его номинального значения может устанавливаться ниже. Так, например, у пациентов, которые страдают почечной недостаточностью, хотя и продуцируется эритропоэтин в паренхиме почки, но в расчете на пропускную способность кислорода в крови в заметно меньших количествах, что имеет следствием так называемую ренальную (почечную) анемию. В частности, ренальная анемия, а также анемии, вызванные опухолями и ВИЧ-инфекцией, обычно лечатся путем парентерального применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина (rhEPO). К настоящему времени этой дорогостоящей терапии нет альтернативы с орально применяемыми лекарственными средствами [Обзоры у: Eckardt, The potentiell of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2(8), 1081-5 (2001); Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1), 22-9 (2005)]. Последние исследования показали, что эритропоэтин наряду с его усиливающим эритропоэз действием оказывает также независимое от этого защитное (анти-апоптическое) действие на ткани, страдающие от кислородного голодания, в частности, на сердце и головной мозг. Далее, терапия эритропоэтином, согласно новым исследованиям, у пациентов с сердечной недостаточностью снижает тяжесть заболевания. [Обзоры у: Caiola и Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacotber. 38 (12), 2145-9 (2004); Katz, Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure, Congest. Heart. Fail. 10 (5), 243-7 (2004)].

Для описанных выше индуцированных гипоксией генов является общим, что наращивание их экспрессии при гипоксии вызывается так называемым танскрипционным фактором (HIF), индуцируемым гипоксией. В случае HIF речь идет о гетеродимерном танскрипционном факторе (HIF), который состоит из альфа- и бета-субъединиц. Описаны три HIF-альфа-изоформы, из которых HIF-1-альфа и HIF-2-альфа высоко гомологичны и значимы для индуцированной гипоксией экспрессии генов. В то время как обозначенная как ARNT (арилуглеводородный ядерный транслокатор рецепторов) бета-субъединица (описана в 2 изоформах) экспримирована конститутивно, экспрессия альфа-субъединицы зависит от содержания кислорода в клетке. При нормоксемии HIF-альфа-протеин поли-убиквитирует и затем протеасомально деградирует. При гипоксии эта деградация замедляется, так что HIF-альфа димеризуется с ARNT и его целевые гены могут активироваться. При этом HIF-димер соединен с так называемым отвечающим за гипоксию элементом (HRE) в регуляторной последовательности его целевых генов. Эти HRE определены с помощью консенсусной последовательности. Функциональные HRE доказаны в регуляторных элементах многочисленных индуцированных гипоксией генов [Обзоры у: Semenza, Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8), 345-50 (2001); Wenger и Gassmann, Oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1, Biol. Chem. 378 (7), 609-16 (1997)].

Молекулярный механизм, лежащий в основе этого регулирования HIF-альфа, был разъяснен работами нескольких независимых друг от друга групп исследователей. Механизм сохранен с охватом видов: HIF-альфа гидролизуется с помощью обозначенных как PHD или EGLN подклассов кислородозависимых пролил-4-гидроксилаз на два отдельных пролильных остатка (Р402 и Р564 субъединицы человеческого HIF-1-альфа). В случае HIF-пролил-4-гидроксилаз речь идет о железозависимых, преобразованных с помощью 2-оксоглутарата диоксигеназах [Epstein et al., С. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation. Cell 107 (1), 43-54 (2001); Bruick и McKiught, A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294 (5545), 1337-40 (2001); Ivan et al. Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 99 (21), 13459-64 (2002)]. Энзимы впервые в 2001 г. аннотированы как пролил-гидроксилазы [Aravind и Koonin, The DNA-repair protein AIkB, EGL-9, and leprecan define new f amities of 2-oxoglutarate- and iron- dependent dioxygenases, Genome Biol. 2 (3), research0007.1-0007.8, Epub 2001 Feb 19].

К пролил-гидролизованной HIF-альфа-субъединице прикрепляется pVHL белок, подавляющий опухоли (Tumor Suppressor Protein), который вместе с элонгином В и С образует так называемый VBC-комплекс, который адаптирует HIF-альфа-субъединицу к Е3 убиквитин-лигазе. Так как пролил-4-гидроксилирование HIF-альфа-субъединицы и ее последующая деградация происходит в зависимости от внутриклеточной концентрации кислорода, HIF-пролил-4-гидроксилазы назвали также клеточным сенсором кислорода. Идентифицированы три изоморфы этого энзима: EGLN1/PHD2, EGLN2/PHD1 и EGLN3/PHD3. Два этих энзима (EGLN2/PHD1 и EGLN3/PHD3) сами транскрипционно индуцируются при гипоксии и, возможно, являются ответственными за наблюдаемое при хронической гипоксии снижение уровня HIF-alpha [Обзор у: Schofield и Ratcliffe, Oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5 (5), 343-54 (2004)].

Избирательное фармакологическое торможение HIF-пролил-4-гидроксилаз влечет за собой усиление экспрессии HIF-зависящих целевых генов и, поэтому, является полезным для терапии многочисленных болезней. В частности, для заболеваний системы сердечного кровообращения следует ожидать улучшения в течении болезни от индукции новых кровеносных сосудов и изменения ситуации с обменом веществ в ишемическом органе от аэробного к анаэробному синтезу АТФ. Улучшение васкуляризации хронических ран способствует процессу заживления, особенно для трудно поддающегося лечению Ulcera cruris (хронической венозной недостаточности, сопровождающейся трофическими нарушениями) и других хронических кожных ран. Индукция аутогенного эритропоэтина при некоторых формах заболеваний, в частности у пациентов с почечной анемией, также представляет собой преследуемую терапевтическую цель.

Описанные к настоящему времени в научной литературе ингибиторы HIF-пролил-4-гидроксилазы не выполняют требований, предъявляемых к лекарственным средствам. При этом речь идет о конкурентных аналогах оксоглутарата (таких как, например, N-оксалилглицин), которые характеризуются очень слабым воздействия и поэтому в моделях in viva до сих пор не смогли проявить активности в смысле индукции целевых HIF-генов. Или речь идет о комплексообразователях с железом (хелатирующих агентах), таких как десферроксамин, которые действуют как неспецифические ингибиторы железосодержащих диоксигеназ и, хотя они вызывают индукцию целевых генов, как например эритропоэтина in vivo, за счет связывания в комплекс имеющегося железа явно противодействуют эритропоэзу.

Задача данного изобретения заключается в предоставлении новых соединений, которые могут использоваться для лечения заболеваний, в особенности кардиоваскулярных и гематологических заболеваний.

В рамках данного изобретения описываются соединения, которые действуют как специфические ингибиторы HIF-пролил-4-гидроксилаз и вследствие их специфического механизма действия in vivo после парентерального или орального применения приводят к индукции целевых HIF-генов, как, например, эритропоэтин, и вызванных ими биологических процессов, такого как, например, эритропоэз.

2-Гетероарил-4-арил-1,2-дигидропиразолоны с бактерицидным и/или фунгицидным действием описаны в ЕР 165448 и ЕР 212281. Применение 2-гетероарил-4-арил-1,2-дигидропиразолонов в качестве ингибиторов липоксигеназы для лечения болезней дыхательных путей, сердечного кровообращения и воспалительных заболеваний показано в ЕР 183159. В DE 2651008 описаны 2,4-дифенил-1,2-дигидропиразолоны с гербицидной активностью. О получении и фармакологических свойствах некоторых 2-пиридил-1,2-дигидропиразолонов сообщается в HeIv. Chim. Acta 49 (1), 272-280 (1966). В WO 96/12706, WO 00/51989 и WO 03/074550 описаны соединения с частично дигидропиразолоновой структурой для лечения различных заболеваний и в WO 2006/101903 опубликованы бипиразолы с гидрокси- или алкокси-заместителями для лечения нервно-психиатрических заболеваний. Далее, в WO 03/051833 и WO 2004/089303 описаны производные пиразола с гетероарильными заместителями для лечения боли и различных заболеваний ЦНС. В WO 2006/114213 описаны 2,4-дипиридил-1,2-дигидропиразолоны как ингибиторы HIF-пролил-4-гидроксилаз.

О рентгеновской кристаллической структуре соединения 3-метил-1-(пиридин-2-ил)-4-(1-пиридин-2-ил-3-метил-1H-пиразол-5-ил)-2H-3-пиразолин-5(1H)-он (другое название: 5,5'-диметил-2,2'-дипиридин-2-ил-1',2'-дигидро-2H,3'H-3,4'-бипиразол-3'-он) сообщалось в Acta Crystallogr., Section E: Structure Reports Online E57 (11), ol 126-ol 127 (2001) [Chem. Abstr. 2001:796190]. Синтез некоторых производных 3',5-диметил-2-фенил-1’-(1,3-тиазол-2-ил)- 1'Н,2Н-3,4'-бипиразол-5’-ола описан в Indian J. Heterocyclic Chem. 3 (1), 5-8 (1993) [Chem. Abstr. 1994: 323362]. О синтезе и таутомерии некоторых производных 4-(пиразол-5-ил)-пиразолин-5-она сообщается в J. Heterocyclic Chem. 27 (4), 865-870 (1990) [Chem. Abstr. 1991:428557]. Терапевтическое применение соединений, названных в этих публикациях, не описано. В WO 2007/008541 сообщается о соединении 2-трет.-бутил-1'-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-3',5-диметил-1'H,2H-3,4'-бипиразол-5'-ол в качестве экспериментального примера.

Предметом данного изобретения являются соединения общей формулы (I)

,

в которой

R¹ означает гетероарильную группу формул

, , или ,

в которых

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

А означает для каждого отдельного представителя C-R⁴ или N, при этом максимум два члена цикла А одновременно означают N, и

Е означает О, S или N-R⁵,

R² означает гетероарильную группу формул

, , , ,

, , ,

, , ,

, или ,

в которых

# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

G означает дня каждого отдельного появления C-R⁶ или N, при этом максимум два члена цикла G одновременно означают N, и

J означает О, S иди N-R⁷, и

L означает для каждого отдельного появления C-R⁸ или N, при этом максимум два члена цикла L одновременно означают N, где

R⁴, R⁶ и R⁸ являются одинаковыми или разными и в каждом отдельном случае независимыми друг от друга и означают водород или заместители, выбранные из группы, включающей галоген, циано, нитро, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил, -C(=O)-R⁹, C(=O)-OR¹⁰, -C(=O)-NR¹¹R¹², -O-C(=O)-R¹³, -O-C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁶-C(=O)-R¹⁷, -NR¹⁸-C(=O)-OR¹⁹, -NR²⁰-C(=O)-NR²¹R²², -NR²³-SO₂-R²⁴, -SO₂-R²⁵, -SO₂-NR²⁶R²⁷, -OR²⁸, -SR²⁹ и -NR³⁰R³¹, где

(i) (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей галоген, циано, оксо, (С₃-С₇)-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, фенил, 5-6-члснный гетероарил, -C(=O)-R⁹, C(=O)-OR¹⁰, -C(=O)-NR¹¹R¹², -O-C(=O)-R¹³, -O-C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁶-C(=O)-R¹⁷, -NR¹⁸-C(=O)-OR¹⁹, -NR²⁰-C(=O)-NR²¹R²², -NR²³-SO₂-R²⁴, -SO₂-R²⁵, -SO₂-NR²⁶R²⁷, -OR²⁸, -SR²⁹ и -NR³⁰R³¹,

при этом названные последними циклоалкильный, гетероциклоалкильный, фенильный и гетероарильный остатки, в свою очередь, могут соответственно иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, из группы, включающей, галоген, циано, (С₁-С₄)алкил, трифторметил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметокси, оксо, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил и/или (С₁-С₄)-алкоксикарбонил,

(ii) (С₃-С₇)-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, фенил и 5-6-членный гетероарил, в свою очередь, могут соответственно иметь от одного до трех заместителей, одинаковых иди разных, из группы, включающей (С₁-С₆)-алкил, галоген, циано, оксо, -C(=O)-R⁹, C(=O)-OR¹⁰, -C(=O)-NR¹¹R¹², -O-C(=O)-R¹³, -O-C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁶-C(=O)-R¹⁷, -NR¹⁸-C(=O)-OR¹⁹, -NR²⁰-C(=O)-NR²¹R²², -NR²³-SO₂-R²⁴, -SO₂-R²⁵, -SO₂-NR²⁶R²⁷, -OR²⁸, -SR²⁹ и -NR³⁰R³¹,

при этом названный последним алкильный остаток в свою очередь может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, из группы, включающей галоген, пиано, гидрокси, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, (С₃-С₇}-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил и/или 5- или 6-членный гетероарил,

(iii) R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R¹⁷, R¹⁹, R²¹, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- иди 6-членный гетероарил, причем

(С₃-С₇)-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный гетероарил, в свою очередь, могут соответственно иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, из группы, включающей галоген, пиано, (С₁-С₄)алкил, трифторметил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметокси, оксо, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил и/или (C₁-C₄)-алкоксикарбонил,

(С₁-С₆)-алкил может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, из группы, включающей галоген, пиано, гидрокси, трифторметокси, (C₁-C₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, (С₃-С₇)-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил и/иди 5- или 6-членный гетероарил,

(iv) R¹², R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸, R²⁰, R²², R²³, R²⁷ и R³¹ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил,

причем (С₁-С₆)-алкил может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, из группы, включающей галоген, пиано, гидрокси, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил,

и/или где

(v) R¹¹ и R¹², R¹⁴ и R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹, R²⁰ и R²¹, R²¹ и R²², R²³ и R²⁴, R²⁶ и R²⁷ а также R³⁰ и R³¹ соответственно попарно вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое может тлеть от одного до трех заместителей, одинаковых иди разных, выбранных из группы, включающей галоген, циано, (С₁-С₄)-алкил, трифторметил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметокси, оксо, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил и/или (С₁-С₄)-алкоксикарбонил,

и

R⁵ и R⁷ одинаковы иди различны и независимо друг от друга означают водород или выбраны из группы, включающей (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный гетероарил, где

(i) (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей галоген, циано, оксо, (С₃-С₇)-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, -C(=O)-R⁹, C(=O)-OR¹⁰, -C(=O)-NR¹¹R¹², -O-C(=O)-R¹³, -O-C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁶-C(=O)-R¹⁷, -NR¹⁸-C(=O)-OR¹⁹, -NR²⁰-C(=O)-NR²¹R²², -NR²³-SO₂-R²⁴, -SO₂-R²⁵, -SO₂-NR²⁶R²⁷, -OR²⁸, -SR²⁹ и -NR³⁰R³¹,

при этом названные последними циклоалкильный, гетероциклоалкильный, фенильный и гетероарильный остатки, в свою очередь, могут соответственно иметь до трех заместителей, одинаковых или разных, из группы, включающей, галоген, циано, (С₁-С₄)-алкил, трифторметил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметокси, оксо, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил и/или (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, и

(ii) (С₃-С₇)циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- иди 6-членный гетероарил, в свою очередь, могут соответственно иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, из группы, включающей (С₁-С₆)-алкил, галоген, циано, оксо, -C(=O)-R⁹, C(=O)-OR¹⁰, -C(=O)-NR¹¹R¹², -O-C(=O)-R¹³, -O-C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁶-C(=O)-R¹⁷, -NR¹⁸-C(=O)-OR¹⁹, -NR²⁰-C(=O)-NR²¹R²², -NR²³-SO₂-R²⁴, -SO₂-R²⁵, -SO₂-NR²⁶R²⁷, -OR²⁸, -SR²⁹ и -NR³⁰R³¹,

при этом названный последним алкильный остаток, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, (С₃-С₇)-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил и/или 5- или 6-членный гетероарил,

где

(a) R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R¹⁷, R¹⁹, R²¹, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный гетероарил, причем

(С₃-С₇)циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный гетероарил, в свою очередь, могут соответственно иметь до трех заместителей, одинаковых или разных, из группы, включающей галоген, пиано, (С₁-С₄)алкил, трифторметил, гидрокси, (С₁-С₄)алкокси, трифторметокси, оксо, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил и/или (С₁-С₄)-алкоксикарбонил

(С₁-С₆)-алкил может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, из группы, включающей галоген, пиано, гидрокси, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, (С₃-С₇)циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил и/или 5- или 6-членный гетероарил,

(b) R¹², R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸, R²⁰, R²², R²³, R²⁷ и R³¹ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил,

причем (С₁-С₆)-алкил может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей галоген, пиано, гидрокси, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил и/или (С₁-С₄)-алкоксикарбонил,

и/или

(с) R¹¹ и R¹², R¹⁴ и R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹, R²⁰ и R²¹, R²¹ и R²², R²³ и R²⁴, R²⁶ и R²⁷ а также R³⁰ и R³¹ соответственно попарно вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей галоген, циано, (С₁-С₄)-алкил, трифторметил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметокси, оксо, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил и/или (С₁-С₄)-алкоксикарбонил,

и

R² означает водород, (С₁-С₆)-алкил или (С₃-С₇)-циклоалкил,

а также их соли, сольваты и сольваты солей,

за исключением соединений

3-метил-1-(пиридин-2-ил)-4-(1-пиридин-2-ил-3-метил-1H-пиразол-5-ил)-2H-3-пиразолин-5(1H)-ол,

3',5-диметил-2-фенил-1'-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1'H,2Н-3,4'-бипиразол-5'-ол,

3',5-диметил-2-фенил-1'-(4-тиофен-2-ил-1,3-тиазол-2-ил)-1'H,2H-3,4'-бипиразол-5'-ол,

3',5-диметил-1'-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2-фенил-1'H,2H-3,4'-бипиразол-5'-ол,

2-(4-хлорфенил)-3',5-диметил-1'-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1'H,2H-3,4'-бипиразол-5'-ол

и

2-трет.-бутил-1'-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-3',5-диметил-1'H,2H-3,4'-бипиразол-5'-ол.

Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, охватываемые формулой (I) соединения приведенных далее формул и их соли, сольваты и сольваты солей, а также охватываемые формулой (I), названные далее в качестве примеров осуществления соединения и их соли, сольваты и сольваты солей, в общем и целом в случае названных ниже соединений, охватываемых формулой (I), речь не идет еще о солях, сольватах и сольватах солей.

Соединения согласно изобретению в зависимости от их строения могут существовать в стереоизомерной форме (энантиомеры, диастереомеры). Поэтому изобретение включает в себя энантиомеры или диастереомеры и их соответствующие смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров можно известными методами выделить стереоизомерно однородные компоненты.

Поскольку соединения согласно изобретению могут встречаться в таутомерных формах, данное изобретение включает все таутомерные формы.

В качестве солей в рамках данного изобретения предпочтительными являются соединения, физиологически не вызывающие опасений. Включены также соли, которые сами не пригодны для фармацевтического использования, но, например, могут применяться для выделения или очистки соединений согласно изобретению.

Физиологически не вызывающие опасений соли соединений согласно изобретению включают соли, полученные присоединением минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфокислот, например, соли хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной кислот, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной, трифторуксусной, пролионовой, молочной, винной, яблочной, лимонной, фумаровой, малеиновой и бензойной кислот.

Физиологически не вызывающие опасений соли соединений согласно изобретению включают также соли обычных оснований, такие как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, натриевые и калийные соли), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевые и магниевые соли) и соли аммония, ведущие свое происхождение от аммиака или органических аминов с числом углеродных атомов от 1 до 16, таких как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.

Сольватами в рамках изобретения называют такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс с молекулами растворителя за счет координации. Гидраты представляют собой специальную форму сольватов, у которых координация происходит с водой. В качестве сольватов в рамках данного изобретения предпочтительными являются гидраты.

Кроме того, данное изобретение включает также пролекарства соединений согласно данному изобретению. Понятие «пролекарство» охватывает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, но во время нахождения в организме превращаются в соединения согласно изобретению (например, путем метаболизма или гидролитически).

В рамках данного изобретения заместители, если ничего другого не оговорено, имеют следующие значения:

(C₁-С₆)-Алкил и (С₁-С₄)-алкил в рамках данного изобретения означают неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с числом углеродных атомов от 1 до 6 или от 1 до 4.

Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с числом углеродных атомов от 1 до 4. Для примера и предпочтительно следует назвать: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, 1-этилпропил, н-пентил и н-гексил.

(C₁-С₆)-Алкокси и (С₁-С₄)-алкокси в рамках данного изобретения означают неразветвленный или разветвленный алкоксильный остаток с числом углеродных атомов от 1 до 6 или от 1 до 4. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкоксильный остаток с числом углеродных атомов от 1 до 4. Для примера и предпочтительно следует назвать: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет.-бутокси, н-пентокси и н-гексокси.

Моно-(С₁-С₆)-алкиламино и моно-(С₁-С₄)-алкиламино в рамках данного изобретения означают аминогруппу с одним неразветвленным или разветвленным алкильным заместителем, имеющим 1-6 или 1-4 атома углерода. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный остаток моноалкиламина с числом углеродных атомов от 1 до 4. Для примера и предпочтительно следует назвать: метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, трет.-бутиламино, н-пентиламино и н-гексиламино.

Ди-(С₁-С₆)-алкиламино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино в рамках данного изобретения означают аминогруппу с двумя неразветвленными или разветвленными алкильными заместителями, имеющими 1-6 иди 1-4 атома углерода. Предпочтительными являются неразветвленные или разветвленные диалкиламино-остатки с числом углеродных атомов от 1 до 4. Для примера и предпочтительно следует назвать: N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино, N-изопропил-N-н-пропиламино, N,N-диизопропиламино, N-н-бутил-N-метиламино, N-трет.-бутил-N-метиламино, N-метил-N-н-пентиламино и N-н-гексил-N-метиламино.

(С₁-С₆)-Алкоксикарбонил и (C₁-C₄)-алкоксикарбонил в рамках данного изобретения означают неразветвленный иди разветвленный алкоксильный остаток с числом углеродных атомов от 1 до 6 или от 1 до 4, который соединен через карбонильную группу. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкоксикарбонильный остаток с числом углеродных атомов от 1 до 4 в алкокси-группе. Для примера и предпочтительно следует назвать: метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил и трет.-бутоксикарбонил.

(С₃-С₇)-Циклоалкил и (С₃-С₆)-циклоалкил в рамках данного изобретения означают моноциклический, насыщенный карбоцикл с числом углеродных атомов в цикле от 3 до 7 или от 3 до 6. Для примера и предпочтительно следует назвать: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

4-10-Членный гетероциклоалкил в рамках данного изобретения означает моно- или при необходимости бициклический, насыщенный и имеющий одну двойную связь гетероцикл с общим числом атомов в цикле от 4 до 10, который содержит два атома в цикле из ряда N, О и/или S и присоединен по атому углерода из цикла иди при необходимости по атому азота из цикла. Для примера следует назвать: азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, пирролинил, пиразолидинил, дигидропиразолил, тетрагидрофуранил, тиоланил, 1,3-оксазолидинил, 1,3-тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиридил, пиперазинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,4-диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, гексагидроазепинил, гексагидро-1,4-диазепинил, октагидроазолинил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, октагидроизоиндолил, октагидропирроло[3,4-b]пиридил, гексагидропирроло[3,4-с]пиридил, октагидропирроло[1,2-а]пирацинил, декагидроизохинолинил, октагидропиридо[1,2-а]пиразинил, 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил. Предпочтительным в рамках изобретения является моноциклический, насыщенный 4-7-членный гетероциклоалкильный остаток с общим числом атомов в цикле от 4 до 7, который имеет один или два гетероатома в цикле из ряда N, О и/или S и присоединен по атому углерода из цикла или при необходимости по атому азота из цикла. Для примера следует назвать: азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, тиоланил, 1,3-оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, гексагидроазепинил, гексагидро-1,4-диазепинил. Особенно предпочтительным является 4-6-членный гетероциклоалкильный остаток с общим числом атомов в цикле от 4 до 6, который имеет один или два гетероатома в цикле из ряда N и/или О, такой как, например, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил и морфолинил.

5- или 6-Членный гетероарил в рамках изобретения означает ароматический гетероцикл (гетероароматическое соединение) с общим числом атомов в цикле 5 или 6, который содержит до четырех одинаковых или разных атомов в цикле из ряда N, О и/или S и присоединен по атому углерода из цикла или при необходимости по атому азота из цикла. Для примера следует назвать: фурил, пирролил, тиснил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинид, триазинил.

Предпочтительными являются 5- иди 6-членные гетероарильные остатки, содержащие до трех гетероатомов в цикле из ряда N, О и/или S, такие как, например, фурил, тиснил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил.

Галоген в рамках данного изобретения включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром, особенно предпочтительны фтор и хлор.

Если в соединениях согласно изобретению остатки являются замещенными, то остатки, если не определено ничего другого, могут иметь один или два заместителя. В рамках данного изобретения действительно то, что для всех остатков, которые встречаются многократно, их значения не зависят друг от друга. Предпочтительным является замещение одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями. Особенно предпочтительным является замещение одним или двумя одинаковыми или разными заместителями.

В рамках данного изобретения предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

R¹ означает гетероарильную группу формулы

или

где

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

А означает при каждом появлении C-R⁴ или N, при этом максимум два члена А в цикле равны N, где

R⁴ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, нитро, (С₁-С₄)-алкил, гидрокси, (C₁-C₄)-алкокси, трифторметокси, амино, моно-(С₁-С₆)-алкиламино, ди-(С₁-С₆)-алкиламино, гидроксикарбонил и (С₁-С₆)-алкоксикарбонил,

при этом названный (С₁-С₆)-алкильный остаток, в свою очередь, может иметь до трех одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, гидрокси, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонил и (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, и

Е означает О, S или N-R⁵, где

R⁵ означает водород или (С₁-С₆)-алкил,

R² означает гетероарильную группу формулы

или

где

# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

G соответственно означает C-R⁶ или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N, в котором

R⁶ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, -C(=O)-OR¹⁰, -C(=O)-NR¹¹R¹², -O-С(=O)-R¹³, -O-C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁶