Фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением для лечения цереброваскулярных расстройств

Фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением для лечения цереброваскулярных расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, конкретно к лекарственному средству, содержащему 1-окси-4-адамантанон (кемантан), синтезированному в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», и предназначено для применения в качестве средства для лечения цереброваскулярных расстройств. Техническим результатом изобретения является повышение эффективности использования лекарственного средства 1-окси-4-адамантанон, повышение удобства применения лекарственной формы пациентом благодаря снижению кратности приема, получение композиции с пролонгированным высвобождением для терапии цереброваскулярных расстройств. Лидирующее место в структуре заболеваемости занимают поражения нервной системы. Ишемия головного мозга - распространенное и опасное заболевание, которое сопровождается опасными для человека последствиями, такими как хроническая дисциркуляторная энцефалопатия, в зависимости от локализации вызывающая двигательные нарушения, вплоть до паралича, изменения речи, изменения психики, поведения и восприятия. Ишемия головного мозга может протекать в двух формах - острой и хронической (хроническая ишемия головного мозга, в отечественной литературе чаще встречается термин - дисциркуляторная энцефалопатия).

Показано, что 1-окси-4-адамантанон вызывает увеличение локального кровотока в коре головного мозга крыс в условиях глобальной преходящей ишемии, не оказывая влияния на кровоснабжение мозга интактных животных. [Кемантан усиливает кровоснабжение ишемизированного мозга/ Р.С. Мирзоян, Т.С. Ганьшина, Д.В. Масленников, А.И. Турилова, Н.И. Авдюнина, Б.М. Пятин// экспериментальная и клиническая фармакология 2012. - n 6. - с. 27-30] 1-окси-4-адамантанон обладает коротким периодом полувыведения (менее часа), коррелирующим с его дозозависимыми показателями биодоступности. Кемантан полностью всасывается из ЖКТ в кровь, регистрируется уже на 5 минуте после перорального введения, в течение последующих 4 минут концентрация препарата быстро снижается, согласно кинетике первого порядка. Время достижения максимальной концентрации для перорально вводимой лекарственной формы в среднем составляет 4,5 минуты, период полувыведения кемантана колеблется от 7,7 до 8,8 минуты, константа элиминации составляет 0,0845 1/мин. [Литвин Е.А., Колыванов Г.Б., Жердев В.П. Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана // Фармакокинетика и фармакодинамика, 2012, Т. 4, №1, С. 18-24.]

Для фармакодинамической активности 1-окси-4-адамантанон выявлена куполообразная зависимость эффекта от дозы, поэтому его максимальное всасывание достигается при приеме внутрь нескольких разнесенных по времени в течение всего дня доз, а не при разовом приеме одной большой дозы. [Бойко С.С., Жердев В.П., Кисляк Н.А. Клиническая фармакокинетика кемантана. - Фармакология и Токсикология, 1991, т. 54, №1, с. 57-59.; Кисляк Н.А. Создание твердых дозированных лекарственных форм производных адамантана/диссертация на соискание ученой степени кандидата фарм. наук/М. - 1989. - с. 168]

При разработке таблетированных лекарственных форм пролонгированного действия одной из главнейших задач является обеспечение надлежащего времени высвобождения. Оптимальные значения данного параметра способствуют ряду преимуществ в применении: возможности уменьшения курсовой дозы, уменьшению стоимости лечения, сохранению системы гомеостаза вследствие отсутствия быстрого нарастания концентрации лекарственного вещества в плазме крови, поддержанию концентрации на терапевтическом уровне и снижению вероятности возникновения побочных эффектов, вызванных концентрационными колебаниями лекарственного средства

Константа скорости элиминации 1-го порядка (kel) веществ, к которым относится и 1-окси-4-адамантанон), показывает, какая часть вещества элиминируется из организма в единицу времени (размерность мин-1, ч-1).

Немногие лекарственные вещества (этанол, фенитоин) элиминируются в соответствии с кинетикой нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества и является постоянной величиной, т.е. в единицу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г. чистого этанола). Связано это с тем, что при терапевтических концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение ферментов, метаболизирующих эти вещества. Поэтому при увеличении концентрации таких веществ в крови скорость их элиминации не повышается.

Ввиду средних показателей константы скорости элиминации 1-окси-4-адамантанона из организма (0,0845 1/мин у крыс и 0,311 1/ч у человека) необходима пролонгация высвобождения 1-окси-4-адамантанона для снижения кратности приема лекарственного средства при хронической форме ишемии головного мозга. [Литвин Е.А., Колыванов Г.Б., Жердев В.П. Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана //Фармакокинетика и фармакодинамика. -2012. - №1. - С. 18-24.] Близкие значения константы скорости элиминации для человека имеет метотрексат 0,380 1/ч (72%) и многие другие лекарственные средства. [Сингин А.С. Популярное моделирование фармакокинетики высоких доз метотрексата у пациентов с остеосаркомой/ А.С. Сингин, И.Б. Бондарева // Популяционная фармакокинетика. - 2005. - №1(2). - с. 18-22.] Более низким значением константы скорости элиминации обладает субстанция ГБ-115, при испытании на крысах она показала 0,0323 1/мин. [Жердев В.П. Доклиническое изучение фармакокинетики нового анксиолитика дипетидной структуры ГБ-115 / Жердев В.П. и соавт. // Исследования фармакокинетики. - 2015. - №1. - С. 52-59.]

Одним из надежных и наиболее доступных инструментов, для характеристики биофармацевтического качества лекарственного средства in vitro, является тест «Растворение». Данный тест позволяет определить скорость растворения (высвобождения) фармацевтической субстанции из лекарственной формы. Модельные системы in vitro, например применяемые для оценки всасывания из желудочно-кишечного тракта, являются ничем иным, как предпосылкой для осмысленной и эффективной экономии экспериментов in vivo. Модельные системы проведения оценки высвобождения фармацевтической субстанции стандартизованы, хорошо изучены и уже вошли в фармакопеи различных стран (USP (Фармакопея США), PH. Eur. (Европейская фармакопея), Государственная фармакопея XII и др) [А.Н. Мымриков In vitro - in vivo корреляция: от теории к практике/Провизор. - 2008. - №2; Ю.И. Кулинич Биофармацевтические свойства лекарственных веществ / Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - №1(6). - с. 26-29.]

Несмотря на расширяющийся поиск альтернативного пути введения и методов лекарственной доставки, пероральный способ введения остается к наиболее популярным. Около 70% всех лекарственных форм предназначены для перорального применения, так как данный способ введения является самым приемлемым и удобным для пациентов. Кроме того, это наиболее изученный и отработанный метод заводского производства, используемый для получения твердых дозированных лекарственных форм (таких как таблетки и капсулы). Твердые дозированные лекарственные формы отличаются оптимальным соотношением цена-качество. К преимуществам таблеток относятся: точное дозирование лекарственных веществ в условиях массового производства; длительное действие лекарственного вещества; последовательное всасывание лекарственных веществ; маскировка неприятных органолептических свойств (вкуса, запаха или красящих свойств) лекарственных веществ за счет нанесения полимерных пленочных оболочек; полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток.

Твердые дозированные лекарственные формы можно подразделить на 2 основные категории: лекарственные формы с немедленным высвобождением, где распадаемость и последующее лекарственное растворение и высвобождение происходит в желудке, и лекарственные формы с модифицированным высвобождением, когда изменяются участок или время лекарственного высвобождения в ЖКТ.

Модифицированное высвобождение из лекарственной формы связана с такими параметрами как фармакокинетика и фармакодинамика субстанции. Эти параметры варьируются в зависимости от химической структуры и классовой принадлежности субстанции. Модификация времени высвобождения и выраженности действия обеспечивается, в первую очередь, за счет адекватных вспомогательных веществ, замедляющих растворение и всасывание лекарственного вещества. Для модификации применяются специальные технологии получения лекарственной формы, изменяющие его фармакокинетические свойства.

В зависимости от технологии получения твердых лекарственных форм с пролонгированным высвобождением различают два принципиальные типа: резервуарный и матричный. Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее субстанцию, и полимерную пленочную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма - таблетка или капсула. Под матричным типом лекарственной формы подразумевается наличие в ней полимерной матрицы, в которой распределена субстанция, в таких случаях лекарственные формы часто имеют вид обычной таблетки.

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного, сухого гранулирования или прямого прессования.

Одним из способов изготовления пролонгированных твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции заключается в том, что лекарственное и вспомогательные вещества гранулируют водой и/или раствором связывающего вещества и полученные гранулы после этого сушат в сушильном шкафу. Остальные вспомогательные вещества, которые не использовали для включения в гранулы, затем смешивают с высушенными гранулами с получением в результате композиции, пригодной для капсулирования, таблетирования или др.

Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда операции смешивания и гранулирования совмещаются в одном аппарате (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования -центробежный смеситель - гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20-24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

К наиболее перспективным установкам периодического действия, используемым в производстве, относятся аппараты псевдоожиженного слоя: сушилки-грануляторы (например, СГ-30, СГ-60, фирм Glatt и др.), совмещающие несколько операций: смешение, увлажнение, гранулирование, сушку, опудривание.

В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли и опудривания скользящими вспомогательными веществами крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию), получая гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества, обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказана пригодность для сухого гранулирования полиэтиленоксида (ПЭО) в сочетании с крахмалом и тальком.

Технология прямого прессования таблеток заключается в смешении лекарственных препаратов с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессовании на таблеточных прессах. Наиболее очевидное преимущество прямого прессования перед традиционной влажной грануляцией - экономичность - достигается благодаря уменьшению стоимости оборудования и производства. Однако применение данного метода возможно в силу физико-химических особенностей субстанций не для всех лекарственных веществ.

Полученные частицы затем смешиваются с другими вспомогательными веществами, например, связующим, скользящими веществами и т.д. Предлагаемые композиции, полученные любым из вышеуказанных методов, формуются в любую лекарственную форму при использовании общеизвестных в данной области технологий и методов, например таблетированием, включением в желатиновую капсулу и т.д. Из предлагаемых композиций изготавливаются лекарственные формы известными методами с обеспечением унифицированных доз заявляемого соединения для перорального приема, например 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг и т.д. в виде капсул, таблеток и тому подобное.

Полученные таблетированные или капсульные лекарственные формы должны быть защищены во время хранения от внешних факторов (действия тепла или света, а также и проникновения влаги). В целях обеспечения конкретного положительного эффекта на лекарственную форму может наноситься полимерная пленочная оболочка.

Полимерное пленочное покрытие лекарственных форм при использовании водного пленкообразующего состава следует осуществлять при температуре ядер таблеток от 30 до 50°C, температуре на входе 50-80°C и относительной влажности менее 50%.

Покрытие наносят на лекарственную форму с увеличением ее массы примерно на 1,0-15,0%, предпочтительно на 4,0-10,0 мас. %.

Полимерные пленочные покрытия можно наносить общеизвестными способами: погружением в раствор пленкообразующего вещества, наслаиванием в соответствующем перфорированном барабане, получением покрытия во взвешенном слое. Прекращают нанесение полимерного пленочного покрытия по достижении необходимой массы таблетки. Барабан с боковой вентиляцией обеспечивает высокую скорость испарения растворителя, благодаря чему покрытие таблеток применяемыми в фармацевтической технологии полимерными пленочными покрытиями осуществляется за достаточно короткое время. Подача в одном направлении распыляемой среды и подготовленного теплого воздуха, а также сведение турбулентности в барабане к минимуму уменьшают высушивание распыляемого материала, обеспечивая эффективность покрытия более 95,0%. Прирост массы таблетки, покрытой полимерной пленочной оболочкой, может находиться в интервале от 1,0 до 15,0%.

Покрытые с полимерной пленочной оболочкой таблетки или капсулы имеют время высвобождения примерно от 10 до 30 минут. Таблетки или капсулы с кишечнорастворимой полимерной пленочной оболочкой имеют время высвобождения обычно от 30 мин до 6 часов. Однако, полимерная пленочная оболочка может только отсрочить высвобождение фармацевтической субстанции, но не может обеспечить непрерывное высвобождение на протяжении всего времени. Подбор только матрикса способствует пролонгированию и обеспечению непрерывного высвобождения на протяжении нескольких часов.

Многие составы твердых лекарственных форм (70,0-80,0%) характеризуются содержанием большего количества вспомогательных ингредиентов, чем лекарственных веществ. Вследствие того, что значительная часть лекарственных веществ обладают низкими показателями сыпучести и неудовлетворительными физико-механическими характеристиками, в состав таблеточной и инкапсулируемой масс для получения необходимых реологических и технологических свойств вводятся различные вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества не являются индифферентными формообразователями, а оказывают сложное, многогранное влияние на лекарственный препарат, на его фармакокинетику, а, в конечном итоге, на терапевтическую эффективность лекарственного препарата.

При производстве таблеток и капсул используется широкий ассортимент вспомогательных веществ. Для правильного выбора рецептуры необходимо знать свойства субстанции лекарственного вещества: сыпучесть, прессуемость, способность скольжения, способность электролизоваться, а также является ли материал ядовитым, раздражающим, взрывоопасным, как влияет на него влага, тепло, свет, воздух, давление, как он действует на пуансоны и матрицы.

На основании изложенного научно-обоснованный выбор вспомогательных веществ в каждом конкретном случае является одним из важных условий получения таблетированных или капсулированных препаратов с максимальной терапевтической активностью при наименьших дозировках и побочном действии.

пролонгированным высвобождением на основе 1-окси-4-адамантанона, отвечающих всем требованиям Государственной Фармакопеи XII издания.

Раскрытие изобретения

Фармацевтическая композиция, выполненные в твердых лекарственных формах содержат, в качестве действующего вещества - 1-окси-4-адамантанон в терапевтически эффективном количестве, а в качестве вспомогательных веществ - фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, пригодные для использования в твердых фармацевтических композициях пролонгированного действия.

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтической композиции представлены в твердой форме, содержат следующие компоненты (мас. %):

1-окси-4-адамантанон	5,0-50,0
Связывающее вещество	0-7,5
Наполнитель	2,0-92,5
Пролонгирующий полимер	2,0-55,5
Скользящее вещество	0,5-15,0
Полимерная пленочная оболочка	0-12,0

Фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона в качестве вспомогательных веществ, обеспечивающих достаточную массу таблетки (наполнителя), может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, лудипресс, кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, кальция карбонат основной, поливинилпирролидон; декстрин, амилопектин, ультра-амилпектин, сорбит, маннит, пектин, магния карбонат основной, магния окись, метилцеллюлоза (МЦ), прежелатинизированный крахмал, натриевая соль карбокси-метилцеллюлозы, картофельный и кукурузный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, вспомогательные вещества с повышенной сорбционной способностью: коллоидный кремний (аэросил, Syloid®), алюмометосиликат магния (Neusilin®, Fuji, Япония);

В качестве связывающего вещества используется по меньшей мере, одно, выбранное из группы: вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливинилового спирта (ПВС), поливинилпирролидона (ПВП), альгиновой кислоты, натрия альгината, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы.

В качестве пролонгирующего полимера она может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: производные целлюлозы (этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза), выпускаемые в промышленности под наименованиями: Methocel^® K4M Premium CR, Methocel® K100M Premium CR, Methocel^® A15 Premium LV, наименованиями: Methocel^® K4M Premium CR, Methocel® K100M Premium CR, Methocel^® A15 Premium LV, Methocel^® E6 Premium LV, Methocel^® K100 Premium LV (DOW Chemical, США); Walocel^® HM 15PA, Walocel^® HM 100000 PA (Wolff Cellulosics, концерн "Bayer AG") и акриловой кислоты (редкосшитые акриловые полимеры, метакриловая кислота, этилакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат и их сополимеры), выпускаемые промышленностью под наименованиями: Eudragit^® RS РО (Evonik, Германия), Carbopol^® 71G (Noveon, США); полиэтиленгликоль, интерполимерный комплекс (выпускаемый в промышленности под наименованием КПН) полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля эквимольного состава (1:40 мас. соответственно). [Фармацевтическая технология таблетки: учебное пособие/ под ред. С.А. Кедика. - М.: ЗАО ИФТ, 2015. - 672 с.].

В состав полимерных пленочных покрытий входит одно или смесь следующих вспомогательных веществ: поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза (Opadry YellowT, Colorcon Corp.) оксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, метилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислота или сложные метиловые эфиры метакриловой кислоты (Eudragit R, Акрил-из), Колликут^® МАЕ 100 П, Колликут^® МАЕ 30D, Колликут^® МАЕ 100 D, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, полиэтиленгликоль (полиэтиленгликоль 6000), триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин, бутилфталат, двуокись титана и красители, окись железа, алюминиевые красители (Opadry II).

В качестве вспомогательных веществ, предотвращающих налипание и обеспечивающих выталкивание из матрицы, она может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы скользящих: стеариновая кислота и/или ее соли, аэросил (диоксид кремния).

Следующие примеры иллюстрируют варианты получения фармацевтической композиции.

Пример 1. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %), 70,00 г лактозы (наполнитель) (35,0 мас. %) и 66,00 г пролонгирующих полимеров (Methocel® K4M - 11,0%, Methocel® K100 LV - 22,0%) смешивают в смесителе. Увлажняют массу клейстером крахмальным (связующее вещество) (массо-объемная концентрация крахмала в клейстере равна 8,0%). Масса крахмала в пересчете на чистое вещество составляет 12,00 г (6,0 мас. %). Увлажненная масса не должна иметь вкраплений от плохого распределения увлажнителя и должна хорошо комковаться. Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 45±5°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе с диаметром отверстий в сетке 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают стеариновой кислотой (скользящее вещество), в количестве 2,00 г (1 мас. %). Сыпучесть полученной массы составляла 7,1 г/с.

Гранулят прессуют на таблеточном прессе или капсулируют в твердые желатиновые капсулы. Полученные таблетки имеют среднюю массу 0,20 г. Полученные таблетки и капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 2. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %), 67,00 г кальция карбоната основного (наполнитель) (33,5 мас. %) и 66,00 г пролонгирующего полимера (Methocel® K4M - порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% водный раствор поливинилпирролидона (связуюущее вещество) (Kollidon® 25) смешивают в смесителе. Масса Kollidon® 25 в пересчете на чистое вещество составляет 15,00 г (7,5 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают стеаратом кальция (скользящее вещество), в количестве 2,00 г (1,0 мас. %). Полученный гранулят можно капсулировать в твердые желатиновые капсулы. Полученные капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 3. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (15,0 мас. %), 166,67 г метилцеллюлозы (наполнитель) (50,0 мас. %) перемешивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% водный раствор поливинилпирролидона (Kollidon® 25) (связующее вещество) смешивают в смесителе. Масса Kollidon® 25 в пересчете на чистое вещество составляет 16,67 г (5,0 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята смешивают с 66,67 г пролонгирующего полимера (Carbopol 71 G - 20,0%) и опудривают диоксидом кремния (скользящее вещество), в количестве 33,34 г (10,0 мас. %). Полученный гранулят таблетируют или капсулировать в твердые желатиновые капсулы. Содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 4. Предварительно отвешенные 300,00 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 144,00 г лактозы (24,0 мас. %) (наполнитель) и 120,00 г этилцеллюлоза (20,0 мас. %) (пролонгируюущий полимер) перемешивают до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% водный раствор поливинилпирролидона (Kollidon® 30) (связуюущее вещество) смешивают в смесителе. Масса Kollidon® 30 в пересчете на чистое вещество составляет 12,00 г (2,0 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают диоксидом кремния (скользящее вещество), в количестве 12,00 г (4,0 мас. %). Полученный гранулят можно таблетировать или капсулировать. Получают таблетки по технологии или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Опадрай 12,00 г (4,0 мас. % прирост массы таблетки после покрытия). Нанесение полимерной пленочной оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные таблетки или капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,30 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 5. Предварительно просеянные и отвешенные 10,00 г 1-окси-4-адамантанона (5,0 мас. %), 154,00 г лудипресса (наполнитель) (77,0 мас. %), 34,00 г Carbopol^® 71G (17,0 мас. %) (пролонгирующий полимер), тщательно перемешивают, после чего добавляют 2,00 г магния стеарата (скользящее вещество) (1,0 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки по технологии прямого прессования или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Колликут^® оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные твердые лекарственные формы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 6. Предварительно просеянные и отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %), 46,00 г микрокристаллической целлюлозы (наполнитель) (23,0 мас. %) и 100,00 г КПН (50,0 мас. %) (пролонгирующий полимер) тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь связующим: водой очищенной (1,0 мас. %), далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2,0-3,0% (Под остаточной влажностью сырья понимают потерю в массе за счет гигроскопической влаги и летучих веществ, которую определяют в сырье при высушивании до постоянной массы. [ГФ XIII, Том 2, стр 413 ОФС 1.3.5.00007.15; ГФ XIII ОФС "Потеря в массе при высушивания" или "определение воды"]). Сушку проводят методом псевдоожиженного слоя. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия). Сухие гранулы опудривают 2,00 г (1,0 мас. %) магния стеарата (скользящее вещество). Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,050 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 7. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют, смешивая 1000,00 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 380,00 г лактозы (19,0 мас. %) (наполнитель), 600,00 г полиэтиленгликоля (30,0 мас. %) (пролонгирующий полимер) и 20,00 г кальция стеарата (скользящее вещество) (1,0 мас. %) в смесителе в течение 10-15 мин. Смесь порошков брикетируют на таблеточном или брикетировочном прессе (диаметр брикетов - от 12 мм до 50 мм). Полученные брикеты разламывают в грануляторе с размерами отверстий сетки 1,0-1,5 мм. Таблетирование производят на ротационном прессе фирмы «Киллиан». Диаметр пуансонов 8,0 мм, средняя масса таблеток 0,20 г. Получают таблетки с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечающие всем нормативным требованиям.

Пример 8. Предварительно просеянные и отвешенные 100,00 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 28,00 г лудипресса (наполнитель) (14,0 мас. %), 70,00 г редкосшитого акрилового полимера (пролонгирующий полимер) (35,0 мас. %) тщательно перемешивают, после чего добавляют 2,00 г магния стеарата (скользящее вещество) (1,0 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки по технологии прямого прессования или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 9. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют, смешивая 500,00 г 1-окси-4-адамантанона (33,3 мас. %), 285,00 г лудипресса (наполнитель) (19,0 мас. %), 700,00 г Eudragit^® RS PO (пролонгирующий полимер) (46,7 мас. %) и 15,00 г кальция стеарата (скользящее вещество) (1,0 мас. %), в смесителе, в течение 10-15 мин. Смесь порошков брикетируют на таблеточном или брикетировочном прессе (диаметр брикетов - от 12 мм до 50 мм). Полученные брикеты разламывают в грануляторе с размерами отверстий 1,0-1,5 мм. Полученную крупку таблетируют или капсулируют. Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечающие всем нормативным требованиям.

Пример 10. Предварительно просеянные и отвешенные 100,00 г 1-окси-4-адамантанона (46,3 мас. %), 28,00 г лудипресса (наполнитель) (13,0 мас. %), 81,00 г Carbopol^® 71G (39,8 мас. %) (пролонгирующий полимер), тщательно перемешивают, после чего добавляют 2,00 г магния стеарата (скользящее вещество) (0,9 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки по технологии прямого прессования или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Опадрай II 16,00 г (7,4 мас. % прироста массы таблетки после покрытия) (гипромеллоза, лактозы моногидрат, полидекстроза, макрогол, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный). Нанесение полимерной пленочной оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные твердые лекарственные формы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 11. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют, смешивая 1000,00 г 1-окси-4-адамантанона (26,0 мас. %), 230,00 г кальция фосфата (наполнитель) (6,0 мас. %), 1845,30 г микрокристаллической целлюлозы (наполнитель) (48,0 мас. %), 190,00 г Methocel® K100M (пролонгирующий полимер) (5,0 мас. %) и 580,00 г диоксида кремния (скользящее вещество) (15,0 мас. %) в смесителе в течение 10-15 мин. Смесь порошков брикетируют на таблеточном или брикетировочном прессе (диаметр брикетов - от 12 мм до 50 мм). Полученные брикеты разламывают в грануляторе с размерами отверстий сетки 1,0-1,5 мм. Таблетирование производят на ротационном прессе фирмы «Киллиан». Диаметр пуансонов 10,0 мм. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Колликут^® МАЕ 100 D 120,00 г (3,0 мас. % прироста массы таблетки после покрытия). Нанесение полимерной пленочной оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные твердые лекарственные формы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 12. Предварительно просеянные и отвешенные 100,00 г 1-окси-4-адамантанона (5,0 мас. %), 1700,00 г лудипресса (наполнитель) (85,0 мас. %), 40,00 г Methocel® K100M (пролонгирующий полимер) (2,0 мас. %), 150,00 г микрокристаллической целлюлозы (7,5 мас. %) (наполнитель) тщательно перемешивают, после чего добавляют 5,00 г магния стеарата (скользящее вещество) (0,5 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки по технологии прямого прессования или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 13. Предварительно отвешенные 500,00 г 1-окси-4-адамантанона (10,47 мас. %), 750,00 г кальция дигидрофосфат (наполнитель) (15,7 мас. %) и 960,00 г гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) (наполнитель) (20,1 мас. %) перемешивают до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% спиртовым раствором ГПМЦ (связывающее вещество) смешивают в смесителе. Масса ГПМЦ в пересчете на чистое вещество составляет 40,00 г (0,84 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята смешивают с 2500,00 г Carbopol^® 71G (пролонгирующий полимер) (52,36 мас. %), тщательно перемешивают, после чего добавляют 25,00 г диоксида кремния (0,53 мас. %), повторно перемешивают. Полученный гранулят можно таблетировать или капсулировать. Получают таблетки по технологии или капсулы, отвечающие требованиям Государственной фармакопеи, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г.

Пример 14. Предварительно отвешенные 1444,44 г 1-окси-4-адамантанона (39,0 мас. %), 74,00 г поливинилпирролидон (наполнитель) (2,0 мас. %) и 2050,00 г полиэтиленгликоля (пролонгирующий полимер) (55,3 мас. %) перемешивают до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего используем воду 111,00 г (3,0 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают диоксидом кремния (скользящее вещество), в количестве 25,90 г (0,7 мас. %). Полученный гранулят можно таблетировать или капсулировать. Получают таблетки по технологии или капсулы. Полученные таблетки ядра или капсулы покрывают полимерной пленочной оболочкой. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Опадрай 444,00 г (12,0 мас. % прирост массы таблетки после покрытия). Нанесение полимерной пленочной оболочки проводят в установке барабанного типа и прекращают по достижении необходимой массы. Полученные таблетки или капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,10 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 15. Предварительно отвешенные 150,00 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 51,00 г картофельный крахмал (наполнитель) (17,0 мас. %) и 90,00 г этилакрилат (пролонгирующий полимер) (30,0 мас. %) перемешивают до получения однородной смеси и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% спиртовым раствором ГПМЦ (связывающее вещество) смешивают в смесителе. Масса ГПМЦ в пересчете на чистое вещество составляет 6,00 г (2,0 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2,0-3,0%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают диоксидом кремния (скользящее вещество), в количестве 3,0 г (1,0 мас. %). Полученный гранулят можно таблетировать или капсулировать. Полученные таблетки или капсулы, с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,15 г, отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 16. Предварительно отвешенные 50,00 г 1-окси-4-адамантанона (20,0 мас %), 72,50 г декстрин (наполнитель) (29,0 мас %)