Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине

Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к (гетеро)арилциклопропиламинам, предпочтительно к соединениям формулы (I), (Ia), (Ib), (II) или (III), описанным и определенным в настоящем изобретении, и к их применению в терапии, включая, например, лечение или предупреждение рака, неврологического заболевания или патологического состояния или вирусной инфекции.

Общей характеристикой многих заболеваний человека является аберрантная экспрессия генов в пораженной ткани в отличие от нормальной ткани. Это относится к раку и неврологическим заболеваниям, которые характеризуются изменениями характера экспрессии генов. Характер экспрессии генов регулируется в клетке на многих уровнях. Регулирование экспрессии генов может происходить с помощью модификаций ДНК: метилирование промотора ДНК связано с подавлением экспрессии генов. Различные ингибиторы метилирования ДНК утверждены для клинического применения, включая мощное средство видазу™. Другой класс модификаций включает модификации гистонов, которые образуют белковый каркас, с которым обычно связана ДНК (обернута вокруг) в эукариотных клетках. Гистоны играют критическую роль в организации ДНК и регулируют обертывание ДНК вокруг гистонов и ее развертывание, что критически важно для регулирования экспрессии генов - обернутая ДНК обычно не доступна для транскрипции генов. Обнаружен целый ряд модификаций гистонов, включая продукты ацетилирования гистона, метилирования лизина гистона, метилирования аргинина гистона, убихихинилиривание гистона и сумоилирование гистона, многие из которых модифицируют доступность ассоциированной ДНК с помощью механизма клеточной транскрипции. Эти гистонные метки служат для рекрутинга различных комплексов белков, участвующих в транскрипции и репрессии. Все увеличивающееся количество исследований направлено на изображение того, как различные комбинации гистонных меток регулируют экспрессию генов клеточноспецифическим образом и для описания этого подхода предложен новый термин: гистонный код.

Прототипической гистонной меткой является ацетилирование гистона. Гистонацетилтрансфераза и гистондезацетилазы являются катализаторами, участвующими в модуляции этой гистонной метки, хотя обычно эти ферменты являются частями мультипротеиновых комплексов, содержащих другие белки, участвующие в считывании и модификации гистонных меток. Компоненты этих белковых комплексов обычно являются компонентами клеточного типа и обычно представляют собой регуляторы транскрипции, репрессоры, сорепрессоры, рецепторы, связанные с модуляцией экспрессии генов (например, эстрогенный или андрогенный рецептор). Ингибиторы гистондезацетилазы меняют профиль ацетилирования хроматина гистона. В соответствии с этим показано, что ингибиторы гистондезацетилазы, такие как SAHA, TSA и многие другие, меняют экспрессию генов в различных моделях на животных in vitro и in vivo. Клинически показано, что ингибитор гистондезацетилазы обладает активностью при раке и исследовано его применение в онкологии, а также при неврологических патологических состояниях и других заболеваниях.

Другой модификацией, которая участвует в регуляции экспрессии генов, является метилирование гистона, включая метилирование лизина и аргинина. Недавно показано, что статус метилирования лизинов гистонов важен для динамической регуляции экспрессии генов.

В модификациях лизина гистона участвует группа ферментов, известных, как гистонлизинметилтрансферазы и гистонлизиндеметилазы. Недавно было установлено (Shi et al. (2004) Cell 119: 941), что одна конкретная гистонлизиндеметилаза человека под названием лизинспецифическая деметилаза-1 (LSD1) участвует в этой критически важной модификации гистона. LSD1 характеризуется значительным структурным сходством и идентичности/гомологии аминокислот с полиаминоксидазами и моноаминоксидазами, каждая из которых (т.е. MAO-A, МАО-B и LSD1) является зависимой от флавина аминоксидазой, которые катализируют окисление связей азот-водород и/или связей азот-углерод.

Несколько групп исследователей описали в литературе ингибиторы LSD1. Sharma et al. недавно описали новую группу аналогов мочевины и тиомочевины на основе предложенной ими ранее группы полиаминов, для которых показано, что они ингибируют LSD1 и модулируют метилирование гистона и экспрессию генов в клетках ((2010) J. Med. Chem. PMID: 20568780). Sharma et al. отметили, что "к настоящему времени обнаружены только несколько соединений, для которых показано, что они ингибируют LSD1." В ряде исследований получены аналоги пептида гистона, которые метилированы ферментом, другие исследования направлены на малые молекулы, такие как молекулы, основанные на известных ингибиторах МАО.

Известно, что содержащие циклопропиламин соединения ингибируют целый ряд важных для медицины мишеней, включая аминоксидазы, такие как моноаминоксидаза A (MAO-A; или МАОА), моноаминоксидаза B (MAO-В; или MAOB) и лизинспецифическая деметилаза-1 (LSD1). Известно, что транилципромин (также известный под названием 2-фенилциклопропиламин), который является активным ингредиентом препарата парнат® и одним из самых известных примеров циклопропиламина, ингибирует все эти ферменты.

Gooden et al. описали аналоги транс-2-арилциклопропиламина, которые ингибируют LSD1 и характеризуются значениями Ki, находящимися в диапазоне 188-566 мкМ (Gooden et al. ((2008) Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051)). Большинство этих соединений более активны по отношению к МАО-A, чем по отношению к МАО-B. Ueda et al. ((2009) J. Am. Chem Soc. 131(48): 17536-17537) описали аналоги циклопропиламина, селективные по отношению к LSD1 в большей степени, чем по отношению к МАО-A и МАО-B, которые были получены на основании опубликованных рентгеноструктурных данных для аддукта этих ферментов с фенилциклопропиламин-FAD и пептидом FAD-N-пропаргиллизин. Значение IC₅₀ для фенилциклопропиламина равно примерно 32 мкМ по отношению к LSD1, а соединения 1 и 2 обладают значениями, равными 2,5 и 1,9 мкМ соответственно.

Mimasu et al. описали группу производных фенилциклопропиламина, содержащих бензоильные заместители в орто-положении (2010) Biochemistry PMID: 20568732. Орто-замещенные соединения этой группы, не содержащие бензоильную группу в орто-положении, например, содержащие фенил, алкоксигруппу или содержащие комбинацию орто- и пара-заместителей, видимо, являются менее активными ингибиторами LSD1, чем соединения, содержащие бензоильные заместители в орто-положении. Наиболее активные соединения этой группы содержат бензоильную группу в орто-положении и один или два мета-фторидных заместителя: бифенилы, такие как S1310, и соединения, содержащие большие группы в пара-положении, являются менее эффективными ингибиторами LSD1.

Фенилциклопропиламины были объектом многих исследований, посвященных изучению соотношений структура-активность для ингибирования MAO. В публикациях Kaiser et al. ((1962) J. Med. Chem. 5:1243-1265); Zirkle et al. ((1962) J. Med. Chem. 1265-1284; патентах США US №№3365458; 3471522; 3532749) описаны синтез и активность целого ряда соединений, родственных фенилциклопропиламину. Другие соединения типа фенилциклопропиламина описаны в публикации Bolesov et al. ((1974) Zhurnal Organicheskoi Khimii 10:8 1661-1669) и в патенте Росийской Федерации 230169 (19681030).

Проведены исследования соединений, родственных фенилциклопропиламину, для определения селективности по отношению к МАО-A по сравнению с МАО-B, поскольку ингибиторы MAO-A могут привести к опасным побочным эффектам (см., например, публикации Yoshida et al. (2004) Bioorg. Med Chem. 12(10): 2645-2652; Hruschka et al. (2008) Biorg Med Chem. (16): 7148-7166; Folks et al. (1983) J. Clin. Psychopharmacol. (3)249; и Youdim et al. (1983) Mod. Probl. Pharmacopsychiatry (19): 63).

Binda et al. исследовали группу производных фенилциклопропиламина в связи с их ингибирующей активностью по отношению к LSD1 и LSD2, а также исследовали стереохимические аспекты, связанные с циклопропильным кольцом (J. Am. Chem. Soc. (2010) May 19; 132(19): 6827-33). Binda et al. сообщили, что предложенным ими пара-замещенные производные фенилциклопропиламина являются неселективными и в качестве группы они, видимо, являются лучшими ингибиторами MAO-A, чем ингибиторами MAO-B. Кроме того, их ингибирующая активность по отношению к MAO-A и LSD1, была примерно одинаковой.

Замещенные циклопропиламины могут быть хиральными. Хиральные соединения часто характеризуются своей способностью вращать плоскость поляризованного света и обычно обозначаются, как (+) или (-) в зависимости он направления, в котором они вращают свет. Другими обозначениями являются d- и l-, которые являются аббревиатурами правовращающих и левовращающих. Обозначения R и S используются для указания абсолютной конфигурации, поскольку способность хиральных молекул вращать плоскость поляризованного света, например, направление вращения, не всегда коррелирует с абсолютными конфигурациями.

Транилципромин обладает двумя стереоцентрами, соответствующими атомам углерода циклопропильного кольца, которые содержат аминогруппу и фенил в качестве заместителей. Теоретически, соединение, содержащее фенилциклопропиламиновую структуру транилципромина, может обладать четырьмя стереохимическими конфигурациями: две соответствуют цис-(1S,2S или 1R,2R) и две соответствуют транс-(1S,2R или 1R,2S). Транилципромин соответствует транс-изомеру 2-фенилциклопропиламина и является рацематом (-)- и (+)-энантиомеров (т.е. 50:50 смесь 1S,2R- и 1R,2S-энантиомеров) и, таким образом, оптически неактивно.

(-)-Энантиомер транилципромина синтезировали, охарактеризовывали и определяли абсолютную конфигурацию. Riley et al. (1972) J. Med. Chem. 15(11): 1187-1188. Установлено, что при синтезе из 1R,2R-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (-)-стереоизомер обладает 1R,2S абсолютной конфигурацией. Последующие исследования с использованием других методик подтвердили эту интерпретацию (Binda et al. (2010) JACS 132:6827-6833) путем получения рентгеновской структуры пара-бромпроизводного стереоизомера 2-фенилциклопропиламина и сопоставления со спектрами КД (кругового дихроизма) стереоизомеров транилципромина. Эти результаты подтверждены стереоселективным синтезом энантиомеров транилципромина.

Сообщают, по данным модели, что in vivo (Riley et al. (1972) J. Med. Chem. 15(11): 1187-1188) с помощью судорог, вызываемых триптамином (Zirkle et al. (1962) J. Med. Pharm. Chem. 5:1265) (+)-изомер (1S,2R) транс-2-фенилциклопропиламина более активен по отношению к MAO, чем (-)-изомер (1R,2S).

Binda et al. сообщили о значительном различии способности стереоизомеров транилципромина ингибировать МАО-B и по данным биохимического анализа in vitro (+)-стереоизомер является более активным. (-)-Стереоизомер (1R,2S) являлся немного более активным ингибитором LSD1, чем (+)-стереоизомер (Ki равно 168 мкМ по сравнению с Ki, равным 284 мкМ), но эти различия авторы сочли незначительными (Binda et al. ((2010) JACS 132: 6827-6833 см. стр. 6828).

Недавно группа авторов сообщила о другом исследовании стереоизомеров транилципромина применительно в LSD1 (Benelkebir et al. (2011) Bioorg Med. Chem. doi: 10.1016/j.bmc. 2011.02.017). Они установили, что стереоизомеры транилципромина примерно одинаково активны по отношению к LSD1: Ki(inact) для (+)-стереоизомера равнялось 26,6 мкМ и равнялось 28,1 мкМ для (-)-стереоизомера и 25,0 мкМ для рацемата.

Другая группа авторов исследовала влияние стереохимической конфигурации около циклопропиламиновой группы замещенных 2-фенилциклопропиламинов и сообщила, что по данным биохимических исследований in vitro и исследований ингибиторов роста клеток Hela и HEK293 стереоизомер обладающий абсолютной конфигурацией (1S,2R) (по данным ЯМР с использованием химических сдвигов хиральных реагентов), являлся более активным ингибитором LSD1, чем его энантиомер, что установлено с помощью биохимических исследований и исследований ингибирования роста клеток Hela и HEK293, тогда как энантиомеры ведут себя одинаково для клеток линии нейробластомы SH-SY5Y (Ogasawara et al. (2011) Bioorg. Med. Chem. Doi: 10, 1016/j.bmc. 2010,12,024).

С учетом различий анализов/экспериментальных методик, использованных при различных исследованиях, указанных выше, трудно сопоставить результаты этих исследований. Кроме того, из этих данных неясно, как производные или аналоги соединений, содержащих фенилциклопропиламиновое ядро, можно оптимизировать и получить активные ингибиторы LSD1 и LSD1 и MAO-B на основе стереохимической конфигурации атомов углерода циклопропильного фрагмента. Кроме того, из данных этих исследований неясно, как можно модулировать селективность N-замещенных арил- и гетероциклопропиламинов по отношению к LSD1 и MAO-B и получить соединения, которые ингибируют эти ферменты в большей степени, чем MAO-A. Предполагается, что такие соединения обладают превосходными диапазонами безопасности, когда исключается ингибирование МАОА и так называемый "эффект сыра" (гипертензия при лечении ингибиторами МАО и аналогичными соединениями).

Ввиду отсутствия адекватных средств лечения таких патологических состояний, как рак и нейродегенерация, настоятельно необходимы лекарственные средства, влияющие на заболевания, и лекарственные средства, которые воздействуют путем ингибирования новых мишеней. Необходима разработка новых селективных ингибиторов LSD1, в особенности таких, которые селективно ингибируют LSD1 или LSD1 в комбинации с MAO-B.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к выявлению соединений и их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Настоящее изобретение относится к (гетеро)циклопропиламинам, включая соединения формулы (I), (II) или (III), описанные и определенные в настоящем изобретении. Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, и их применению для лечения заболеваний. Одним применением соединения формулы (I) является применение для лечения или предупреждения рака. Другим применением соединения формулы (I) является ингибирование LSD1. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его энантиомеру, диастереоизомеру или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, предназначенному для применения для лечения или предупреждения рака. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату и также относится к его применению для лечения или предупреждения заболевания человека.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:

(A) обозначает циклильную группу, содержащую n заместителей (R3).

(B) обозначает циклильную группу или -(L1)-циклильную группу, где указанная циклильная группа или циклильный фрагмент -(L1)-циклильной группы содержит n заместителей (R2).

(L1) обозначает -O-, -NH-, -N(алкил)-, алкилен или гетероалкилен.

(D) обозначает гетероарильную группу или -(L2)-гетероарильную группу, где указанная гетероарильная группа или гетероарильный фрагмент, содержащийся в указанной -(L2)-гетероарильной группе, содержит один заместитель (R1) и, кроме того, где указанная гетероарильная группа ковалентно связана с остальной частью молекулы через кольцевой атом углерода или гетероарильный фрагмент, содержащийся в указанной -(L2)-гетероарильной группе, ковалентно связан с фрагментом (L2) через кольцевой атом углерода.

(L2) обозначает -O-, -NH-, -N(алкил)-, алкилен или гетероалкилен.

(R1) обозначает группу, связанную водородной связью.

Каждый (R2) независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу.

Каждый (R3) независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу;

n независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4.

Заместители циклопропильного фрагмента, т.е. группа (A) и группа -NH-CH₂-(D), предпочтительно находятся в транс-конфигурации.

Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенные выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительные варианты осуществления соединения формулы (I), например, предназначенные для применения в композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, более подробно определены и описаны ниже в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, включающий введение пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), описанное выше или описанное в его вариантах осуществления, описанных ниже, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), определенное выше в первом объекте настоящего изобретения, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства. Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенное для применения для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, где указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), достаточное для лечения или предупреждения указанного заболевания или патологического состояния. В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), предназначенному для применения для лечения заболевания, связанного с LSD1.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности LSD1, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, достаточного для ингибирования активности LSD1. Предпочтительно, если пациентом является. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), определенное в настоящем изобретении, предназначенное для применения в качестве ингибитора LSD1. Родственным объектом является способ лечения индивидуума, указанный способ включает выявление индивидуума, нуждающегося в лечении, и введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. Предпочтительные варианты осуществления соединений формулы (I), предназначенные для применения в композиции и способе этого объекта настоящего изобретения, являются такими, как более подробно описанные в настоящем изобретении.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (I), определенное выше или в вариантах осуществления, более подробно описанных в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), определенное выше в первом объекте настоящего изобретения, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для применения для лечения или предупреждения рака, где указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), достаточное для лечения или предупреждения рака. Другим родственным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предупреждения рака, где указанный рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, рак легких, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак головного мозга, рак кожи, рак крови (например, лейкоз, включая, например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или волосатоклеточный лейкоз), лимфому и миелому. Указанная композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), достаточное для лечения или предупреждения указанного рака. В предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистона. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-9.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения неврологического заболевания или патологического состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (I), определенное выше или в вариантах осуществления, более подробно описанных в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), определенное выше, предназначенное для применения для лечения или предупреждения неврологического патологического состояния или заболевания. Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для применения для лечения или предупреждения неврологического патологического состояния или заболевания, где указанная композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), достаточное для лечения или предупреждения указанного неврологического заболевания или патологического состояния. Другим родственным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предупреждения неврологического заболевания или патологического состояния, где указанное неврологическое заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, включающей депрессию, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, слабоумие с тельцами Леви или лобно-височное слабоумие, предпочтительно из группы, включающей депрессию, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона или слабоумие с тельцами Леви. Указанная композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), достаточное для лечения или предупреждения указанного заболевания или патологического состояния. В предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистона. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-9.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ выявления соединения, которое является селективным ингибитором LSD1, способ включает выбор или получение соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, и определение способности соединения ингибировать LSD1 и МАО-A и/или МАО-B, где соединение, которое ингибирует LSD1 в большей степени, чем МАО-A и/или МАО-B, идентифицируют, как селективный ингибитор LSD1. Соединение этого объекта, которое является ингибитором LSD1, можно использовать для лечения заболевания, предпочтительно заболевания человека.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ выявления соединения, которое является двойным ингибитором LSD1 и МАО-B, способ включает выбор или получение соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, и определение способности соединения ингибировать LSD1, МАО-A, и МАО-B, где соединение, которое ингибирует LSD1 и МАО-B в большей степени, чем МАО-A, идентифицируют, как двойной ингибитор LSD1/MAO-B. Соединение этого объекта, которое является двойным ингибитором LSD1/MAO-B, можно использовать для лечения заболевания, предпочтительно заболевания человека.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая селективный ингибитор LSD1 формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, применима для лечения и/или предупреждения заболевания у индивидуума. В одном объекте терапевтически эффективное количество композиции вводят индивидууму в количестве, достаточном для предупреждения или лечения заболевания. В более предпочтительном объекте заболеванием является рак. В еще более предпочтительном объекте заболеванием является рак, выбранный из группы, включающей рак предстательной железы, головного мозга, колоректальный, легких, молочной железы, кожи и рак крови. В одном предпочтительном объекте раком является рак предстательной железы. В одном предпочтительном объекте раком является рак легких. В одном предпочтительном объекте раком является рак головного мозга. В одном предпочтительном объекте раком является рак крови (например, лейкоз, включая, например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или волосатоклеточный лейкоз). В одном предпочтительном объекте раком является рак молочной железы. В одном предпочтительном объекте раком является колоректальный рак. В одном предпочтительном объекте раком является лимфома. В одном предпочтительном объекте раком является миелома. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистона. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-9.

Кроме того, согласно изобретению неожиданно установлено, что стереохимическая конфигурация циклопропильных атомов углерода N-замещенных арилциклопропиламинов значительно влияет на активность ингибирования LSD1, ингибирования MAO-B и ингибирования MAO-A. Согласно изобретению установлено, что (-)-стереоизомер 5-(((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина примерно в 20 раз более активен по отношению к LSD1, чем соответствующий (+)-стереоизомер. Кроме того, (-)-стереоизомер сохраняет значительную ингибирующую активность по отношению к MAO-B. Примечательно, что селективность по отношению к LSD1/MAO-A (-)/(+)-стереоизомера боле, чем в 100 раз выше, о чем свидетельствуют значения k_inact/K_I. Таким образом, (-)-стереоизомеры N-замещенных (гетеро)арилциклопропиламинов неожиданно оказались активными и селективными ингибиторами LSD1 в отличие от соответствующих их энантиомеров. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают улучшенной селективностью по отношению к MAO-A, предпочтительно ингибируют MAO-B и LSD1. Поэтому настоящее изобретение относится к оптически активным (гетеро)арилциклопропиламинам, в частности, к оптически активным N-замещенным арил- или гетероарилциклопропиламинам и их применению для лечения или предупреждения заболевания или нарушения.

Таким образом, одним предпочтительным объектом настоящего изобретения является в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина (например, соединение формулы (II) или (III), описанное и определенное ниже в настоящем изобретении), предназначенный для применения в способе лечения или предупреждения заболевания или нарушения. Предпочтительно, если заболеванием или нарушением является такое, которое можно лечить или предупреждать путем ингибирования LSD1, ингибирования LSD1 и ингибирования MAO-B или ингибирования MAO-B. В предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 90% или более (-)-стереоизомера и 10% или менее (+)-стереоизомера. В более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 95% или более (-)-стереоизомера и 5% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 98% или более (-)-стереоизомера и 2% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 99% или более (-)-стереоизомера и 1% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 99,5% или более (-)-стереоизомера и 0,5% или менее (+)-стереоизомера. В одном варианте осуществления описанные выше выраженные в процентах содержания являются молярными. В основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина в одном объекте предназначен для применения в способе лечения или предупреждения рака, депрессии, нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции.

Кроме того, другим объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина (например, соединение формулы (II) или (III), описанное и определенное ниже в настоящем изобретении), где указанная композиция обладает составляющим 90% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 95% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В более предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 98% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В еще более предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 99% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В одном объекте настоящего изобретения композиция предназначена для применения в способе лечения или предупреждения рака, депрессии, нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции.

Кроме того, другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина (например, соединение формулы (II) или (III), описанное и определенное ниже в настоящем изобретении) и фармацевтически приемлемый носитель, где указанная композиция обладает составляющим 90% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 95% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 99% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. Фармацевтическая композиция, описанная в этом абзаце, предназначена для применения в способе лечения или предупреждения рака, депрессии, нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции.

В одном объекте настоящего изобретения оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенный для применения в способе лечения или предупреждения заболевания или нарушения, описанном в настоящем изобретении, описывается формулой (II):

в которой:

(A^II) обозначает арильную или гетероарильную группу, содержащую 2 заместителя, R1^II и R2^II, и 1, 2 или 3 необязательных заместителя, где указанные необязательные заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, C₁-C₃-алкил или C₁-C₃-алкоксигруппу;

R1^II обозначает группу ;

R3^II обозначает арильную или гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 необязательных заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NHSO₂R^A, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, -CF₃ или -OCF₃, где R^A обозначает C₁-C₆-алкил или фенил;

выбран из группы, включающей связь, -CH₂O-, -CH₂CH₂O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или -O-;

R2^II обозначает , где указанная циклопропильная группа содержит 2 хиральных центра, замещенных в транс-положении по отношению к атомам углерода, к которым ковалентно присоединены (A) и ;

R4^II обозначает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 необязательных заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, -NHR^B, -OR^B или галоген, где R^B обозначает водород, C₁-C₃-алкил или -C(=O)CH₃;

обозначает разветвленную или неразветвленную C₁-C₄-алкиленовую группу и где указанное соединение формулы (II) является оптически активным.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин формулы (II), определенный выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин формулы (II), определенный выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, предназначенной для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения. Предпочтительно, если заболевание или нарушение опосредуется