PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции

Патент 2611627

Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции (патент 2611627)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции

Иллюстрации

Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции (патент 2611627)
Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции (патент 2611627)
Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции (патент 2611627)
Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции (патент 2611627)
Показать все

Изобретение относится к соединениям общей формулы (IA) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают действием антагониста М3 мускариновых рецепторов. В формуле (IA) R1 представляет собой группу формулы (а), где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой Н или арил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (C1-С6)алкокси и (C1-С6)галогеналкила, при условии, что R3 и R4 не являются одновременно Н; R2 представляет собой группу формулы (с), где А- представляет собой физиологически приемлемый анион, а R5 представляет собой группу формулы (е), где p равен 0, 1, 2 или 3, Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -С(О)- и -CON(H)-, q равен 0, 1 или 2, и W выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (С2-С6)алкенила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси. Изобретение относится также к ряду конкретных соединений, фармацевтической композиции, применению указанных соединений для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний и устройству, содержащему фармацевтическую композицию. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 табл., 50 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, действующим в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, способам получения данных производных, к содержащим их композициям и их терапевтическому применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Четвертичные аммониевые соли, действующие в качестве лекарственных средств, являющихся антагонистами мускариновых (M) рецепторов, в настоящее время применяют в терапии для индуцирования бронходилатации для лечения респираторных заболеваний. Примеры хорошо известных антагонистов M рецепторов представлены, например, бромидом ипратропия и бромидом тиотропия.

Некоторые химические классы, действующие в качестве лекарственных средств, являющихся селективными антагонистами M3 рецепторов, разрабатывают для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Хинуклидинкарбаматные производные и их применение в качестве M3 антагонистов описаны, например, в WO 02/051841, WO 03/053966 и WO 2008/012290.

WO 2010/015324 описывает карбонатные производные и их применение в качестве M3 антагонистов.

Соединения настоящего изобретения характеризуются хорошей активностью в качестве M3 антагонистов и повышенной стабильностью в легких.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), действующим в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, способам их получения, содержащим их композициям, терапевтическому применению и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами, среди которых присутствуют, например, активные агенты, применяемые в настоящее время для лечения респираторных заболеваний, например, бета2-агонисты, кортикостероиды, P38 MAP киназные ингибиторы, IKK2, HNE ингибиторы, PDE4 ингибитор, лейкотриеновые модуляторы, NSAID и регуляторы слизистых.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где

X может представлять собой O или S;

X' может представлять собой O или S;

Y может представлять собой NH или отсутствовать;

R1 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, арил(C1-C6)алкила, гетероарил(C1-C6)алкила и группы формулы (a) или (b)

где

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и могут независимо представлять собой H или выбраны из группы, состоящей из (C3-C8)циклоалкила, арила, арил(C1-C6)алкила, гетероарила и гетероарил(C1-C6)алкила, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, (C1-C6)галогеналкила, (C1-C6)алкокси, оксо (=O), -SH, -NO2, -CN, -CONH2, -COOH, (C1-C6)алкоксикарбонила, (C1-C6)алкилсульфанила, (C1-C6)алкилсульфинила, (C1-C6)алкилсульфонила и (C1-C6)алкила, или когда оба R3 и R4 независимо представляют собой арил или гетероарил, они могут быть соединены друг с другом через (CH2)r с r=0-2, образуя трициклическую кольцевую систему, где любая из метиленовых (CH2)r групп может быть необязательно замещена гетероатомом или гетероароматической группой, выбранной из O, S, N и NH, и при условии, что R3 и R4 не являются одновременно H;

R2 представляет собой группу формулы (c) или (d):

где

m=1, 2 или 3;

n=1, 2 или 3;

A- представляет собой физиологически приемлемый анион;

R5 представляет собой группу формулы (e):

где

p равен 0 или целому числу от 1 до 4;

q равен 0 или целому числу от 1 до 4;

P отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -CO(O)-, -N(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)(SO2)-, -N(R6)CO(O)-, -N(R6)C(O)-, -SO2N(R6)-, -CO(O)N(R6)- и -C(O)N(R6)-;

W выбран из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)гетероциклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо (=O), -SH, -NO2, -N(R6)2, -CN, -CON(R6)2, -COOH, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C6)алкоксикарбонила, (C1-C6)алкилсульфанила, (C1-C6)алкилсульфинила, (C1-C6)алкилсульфонила, (C!-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, арила и гетероарила;

R6 независимо представляет собой в каждом случае H или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, (C2-C6)алкинила, (C2-C6)алкенила, (C3-C8)циклоалкила, гетероарила и арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -OH, оксо (=O), -SH, -NO2, -CN, -CONH2, -COOH, (C1-C6)алкоксикарбонила, (C1-C6)алкилсульфанила, (C1-C6)алкилсульфинила, (C1-C6)алкилсульфонила, (C3-C8)циклоалкила, (C!-C6)алкила и (C1-C6)алкокси;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы

где Q представляет собой группу формулы (f) или (g)

R7 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила и арил(C1-C6)алкила, и R1, X, X', n, m и Y имеют указанные выше значения в формуле (I).

Термин "атомы галогена", как применяют в настоящем изобретении, включает фтор, хлор, бром и йод.

Выражение "(C1-C6)алкил" относится к линейным или разветвленным алкильным группам, где количество атомов углерода составляет от 1 до 6. Примерами данных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, пентил, гексил и подобные.

Термин "(C1-C6)алкокси" относится к алкил-окси (например, алкокси) группам, причем алкильная часть определена выше. Таким образом, примеры указанных групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и подобные.

Производное выражение "(C1-C6)алкоксикарбонил" относится к алкокси-CO-группам, где алкокси определен выше.

Выражения "(C1-C6)галогеналкил" и "(C1-C6)галогеналкокси" относятся к приведенным выше "(C1-C6)алкильным" и "(C1-C6)алкокси" группам, где один или более атомов водорода замещены одним или более атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Выражения "(C1-C6)алкилсульфанил", "(C1-C6)алкилсульфинил" и "(C1-C6)алкилсульфонил" относятся, соответственно, к алкил-S-, алкил-SO- и алкил-SO2-группам.

Выражение "(C2-C6)алкенил" относится к линейной или разветвленной углеродной цепи с одной или более двойными связями. Таким образом, примеры указанных групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и подобные.

Выражение "(C2-C6)алкинил" относится к линейной или разветвленной углеродной цепи с одной или более тройными связями. Таким образом, примеры указанных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и подобные.

Выражение "(C3-C8)циклоалкил" относится к моно- или бициклоалифатическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил и подобные.

Производное выражение "(C3-C8)гетероциклоалкил" относится к (C3-C8)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один атом углерода в кольце замещен гетероатомом или гетероароматической группой (например, N, NH, S или O). Примеры включают хинуклидинил, пирролидинил, пиперидинил и подобные.

Выражение "арил" относится к моно-, би- или трицклическим кольцевым системам, содержащим 5-20, предпочтительно 5-15, атомов в кольце, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.

Выражение "гетероарил" относится к моно, би- или трициклическим кольцевым системам с 5-20 атомами в кольце, предпочтительно 5-15, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один атом углерода в кольце представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу (например, N, NH, S или O).

Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, тиофеновый, бензольный, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, изотиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый, фурановый радикалы и подобные.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают нафталиновый, бифениленовый, пуриновый, птеридиновый, бензотриазольный, хинолиновый, изохинолиновый, индольный, изоиндольный, бензотиофеновый, дигидробензодиоксиновый, дигидробензодиоксепиновый, бензооксазиновый радикалы и подобные.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических систем включают флуореновые радикалы, а также бензоконденсированные производные приведенных выше гетероарильных бициклических систем.

Выражения "арил(C1-C6)алкил" и "гетероарил(C1-C6)алкил" относятся к "(C1-C6)алкилу", соответственно замещенному одним или более арильными или гетероарильными группами, как определено выше.

Предпочтительно физиологически приемлемые анионы A- включают анионы, выбранные из хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната, предпочтительно хлорида, бромида и трифторацетата.

Помимо наличия A- аниона, всякий раз, когда в соединениях формулы (I) присутствуют дополнительные основные аминогруппы, могут присутствовать дополнительные физиологически приемлемые анионы, среди тех, что указаны выше. Аналогично, в присутствии кислотных групп, таких как COOH группы, могут присутствовать соответствующие физиологические катионные соли, например, содержащие ионы щелочных или щелочноземельных металлов.

В настоящем описании и если не указано иначе, в формуле (I) или (IV) Y может представлять собой двухвалентную NH группу, или, когда она отсутствует, она очевидно представляет собой единичную связь так, чтобы получить соединения R1-X-C(=X')R2 или R1-X-C(=X')Q.

Кроме того, когда оба R3 и R4 независимо выбраны из арильных или гетероарильных групп, указанные группы могут быть соединены друг с другом через (CH2)r группы так, чтобы образовывать трициклическую кольцевую систему.

Из всего приведенного выше специалисту в данной области техники ясно, что когда r равен 0, указанные R3 и R4 группы соединены друг с другом связью.

Если не указано иначе, в формуле (I) и (IV) R2 и Q группы представлены группами (c), (d) и (f), (g), причем звездочка в последних представляет собой место присоединения в остатке молекулы.

В качестве примера можно указать следующие группы:

Ясно, что соединения общей формулы (I) и (IV) могут содержать асимметрические центры. Следовательно, настоящее изобретение также включает оптические стереоизомеры и их смеси.

Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат два или более асимметрических центров, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Ясно, что все данные изомеры и их смеси в любом соотношении включены в объем настоящего изобретения.

Более конкретно, активные соединения формулы (I) и (IV) содержат по меньшей мере один хиральный центр, который представлен атомом углерода, содержащимся в Q или R2, и который связан непосредственно с группой Y.

Следовательно, согласно конкретному варианту осуществления в соединении (I) атом углерода R2 группы, соединенный с Y, находится в форме (S)-энантиомера, когда R2 представляет собой группу формулы (c).

Согласно предпочтительному варианту осуществления в соединении (I) атом углерода R2 группы, соединенный с Y, находится в форме (R)-энантиомера, когда R2 представляет собой группу формулы (c).

Согласно другому варианту осуществления в соединении (IV) атом углерода Q группы, соединенный с Y, находится в форме (S)-энантиомера, когда Q представляет собой группу формулы (f) или группу формулы (g), в последнем случае явно исключая вариант, когда m равен 2 и n равен 1, m равен 3 и n равен 2.

Согласно предпочтительному варианту осуществления в соединении (IV) атом углерода Q группы, соединенный с Y, находится в форме (R)-энантиомера, когда Q представляет собой группу формулы (f) или группу формулы (g), в последнем случае явно исключая вариант, когда m равен 2 и n равен 1, m равен 3 и n равен 2.

В соединениях общей формулы (I) настоящего изобретения, когда R2 представляет собой группу формулы (a), и R3 и R4 имеют разные значения, атом углерода, несущий R3 и R4, представляет собой хиральный центр.

Более того, в соединениях формулы (I), когда R1 представляет собой группу формулы (b), R3 соединен с атомом углерода, несущим двойную связь в любой из возможных (Z) или (E) конфигураций и в настоящий момент указан символом

Первая предпочтительная группа соединений представляет собой группу общей формулы (IVA)

где R1 представляет собой группу формулы (a)

где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой H или выбраны из группы, состоящей из арила и гетероарила, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (C1-C6)алкокси и (C1-C6)галогеналкила, Q представляет собой группу формулы (f) или (g)

где n=m=1, и R5 представляет собой группу формулы (e)

где p=0, P отсутствует, q=1, и W представляет собой арил.

Еще более предпочтительно, в данном классе есть соединения общей формулы (IVA), где R1 выбран из бис(3-фторфенил)метила, бензгидрила, (4-метоксифенил)(фенил)метила, (2-фторфенил)(4-фторфенил)метила, (2-фторфенил)(3-фторфенил)метила, ((3,4-дифторфенил)(фенил)метила, 4-(трифторметил)фенил)метила, (2-хлорфенил)(4-хлорфенил)метила и тиофен-2-илметила, и Q выбран из хинуклидинила и бензилпирролидинила.

Вторая предпочтительная группа соединений представляет собой группу общей формулы (IA)

где R1 представляет собой группу формулы (a)

где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой H или выбраны из группы, состоящей из арила и гетероарила, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (C1-C6)алкокси и (C1-C6)галогеналкила, R2 представляет собой группу формулы (c) или (d)

где n=m=1, и R5 представляет собой группу формулы (e), где p равен 0, 1, 2 или 3, P отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -CO и -CONH, q равен 0, 1 или 2, и W выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси.

Еще более предпочтительно, в данном классе есть соединения общей формулы (IA), где R1 выбран из бис(3-фторфенил)метила, бензгидрила, бис(4-фторфенил)метила, (4-метоксифенил)(фенил)метила, (2-фторфенил)(4-фторфенил)метила), (3,4-дифторфенил)(фенил)метила, (4-(трифторметил)фенил)метила, (2-хлорфенил)(4-хлорфенил)метила и тиофен-2-илметила, и R2 выбран из (2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-оксо-2-п-толилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-(2-фторфенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (бис(3-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-(5-хлортиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-оксопропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (3-метилбут-2-енил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, бензил-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-(5-цианотиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-оксо-2-(пиридин-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-оксо-2-фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (4-фторфенэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила и бензилметилпирролидинила.

Третья предпочтительная группа соединений представляет собой группу общей формулы (IVB)

где R1 представляет собой арил или группу формулы (a)

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой H или выбраны из группы, состоящей из арила, арил(C1-C6)алкила и гетероарила, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (C1-C6)алкокси и (C1-C6)галогеналкила, или когда оба R3 и R4 независимо представляют собой арил или гетероарил, они могут быть соединены друг с другом через (CH2)r с r=0-2, образуя трициклическую кольцевую систему, где любая из метиленовых (CH2)r групп может представлять собой гетероатом или гетероароматическую группу, выбранную из O, S, N и NH, и при условии, что R3 и R4 не являются одновременно H; Q представляет собой группу формулы (f) или (g)

где n равен 1, m равен 2, и R7 представляет собой группу формулы (f) где p=0, P отсутствует, q равен 0 или 1, и W представляет собой (C1-C6)алкил.

Еще более предпочтительно, в данном классе есть соединения общей формулы (IVB), где R1 выбран из (3,4-дифторфенил)(фенил)метила, бис(3-фторфенил)метила, 1,2-дифенилэтила, бис(4-хлорфенил)метила, бис(4-фторфенил)метила, бензгидрила, (4-метоксифенил)(фенил)метила, (2-хлорфенил)(4-хлорфенил)метила, 1,2-дифенилвинила, 3-фторбензила, бензила, флуоренила, и Q выбран из хинуклидин-3-ила и метилпиперидинила.

Четвертая предпочтительная группа соединений представляет собой группу общей формулы (IB)

где R1 представляет собой арил или группу формулы (a) или (b)

где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой H или выбраны из группы, состоящей из арила, арил(C1-C6)алкила и гетероарила, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (C1-C6)алкокси и (C1-C6)галогеналкила, или когда оба R3 и R4 независимо представляют собой арил или гетероарил, они могут быть соединены друг с другом через (CH2)r с r=0-2, где когда n=0, образуя трициклическую кольцевую систему, где любая из метиленовых (CH2)r групп может представлять собой гетероатом или гетероароматическую группу, выбранную из O, S, N и NH, и при условии, что R3 и R4 не являются одновременно H, R2 представляет собой группу формулы (c) или (d)

где n=1 или 2, m=1, и R5 представляет собой группу формулы (e), где p=1 или 3, P отсутствует или выбран из группы, состоящей из O, CO и CO(O), q=1, и W выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, арила, гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, CN, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкоксикарбонила и (C1-C6)алкокси.

Еще более предпочтительно, в данном классе есть соединения общей формулы (IB), где R1 выбран из бис(3-фторфенил)метила, 1,2-дифенилэтила, бис(4-хлорфенил)метила, бис(4-фторфенил)метила, (4-метоксифенил)(фенил)метила, 3-фторбензила, 1,2-дифенилвинила, 3-фторбензила, бензила, (3,4-дифторфенил)(фенил)метила, флуоренила и дифенилвинила, и R2 выбран из 2-оксо-2-фенилэтил-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, (2-оксо-2-п-толилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 2-(5-хлортиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 1-(2-оксопропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 1-(2-оксо-2-(пиридин-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 1-(2-(3-(этоксикарбонил)изоксазол-5-ил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 1-(2-(бензотиофен-5-ил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 1-бензил-1-азониабицикло[2.2.2]октанила, 1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанила и 1-метил-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)пиперидинила.

Пятая предпочтительная группа соединений представляет собой группу общей формулы (IC)

где R1 представляет собой группу формулы (a), где R3 и R4 независимо представляют собой арильные группы, которые могут быть необязательно замещены одним или более атомами галогена, R2 представляет собой группу формулы (c)

где R5 представляет собой группу формулы (e) с p=1, P представляет собой CO, q равен 0, и W представляет собой гетероарил.

Еще более предпочтительно, в данном классе есть соединения общей формулы (IC), где R1 представляет собой бис(3-фторфенил)метил, и R2 представляет собой (2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанил.

Шестая предпочтительная группа соединений представляет собой группу общей формулы (IVC)

где R1 представляет собой группу формулы (a), где R3 и R4 независимо представляют собой арильные группы, необязательно замещенные одним или более атомами галогена, Q представляет собой группу формулы (f)

Еще более предпочтительно, в данном классе есть соединения общей формулы (IVC), где R1 представляет собой бис(3-фторфенил)метил, и Q представляет собой хинуклидин-3-ил.

Седьмая предпочтительная группа соединений представляет собой группу общей формулы (ID)

где R1 представляет собой группу формулы (a), где R3 и R4 независимо представляют собой арильные группы, которые могут быть необязательно замещены одним или более атомами галогена, R2 представляет собой группу формулы (c)

где R5 представляет собой группу формулы (e) с p=1, P представляет собой CO, q равен 0, и W представляет собой гетероарил.

Еще более предпочтительно, в данном классе есть соединения общей формулы (ID), где R1 представляет собой бензил, и R2 представляет собой (2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанил.

Восьмая предпочтительная группа соединений представляет собой группу общей формулы (IVD)

где R1 представляет собой группу формулы (a), где R3 и R4 независимо представляют собой арильные группы, необязательно замещенные одним или более атомами галогена, Q представляет собой группу формулы (f)

Еще более предпочтительно, в данном классе есть соединения общей формулы (IVC), где R1 представляет собой бензил, и Q представляет собой хинуклидинил.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям соединений формулы (I) или (IV) отдельно или в комбинации с или в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или (IV) для получения лекарственного средства.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или (IV) для предотвращения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или (IV) для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предотвращения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронического обструктивного заболевания легких (COPD), который включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединений общей формулы (I) или (IV).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, пригодным для введения ингаляцией.

Препараты для введения ингаляцией включают порошки для ингаляции, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллент составы для ингаляции.

Настоящее изобретение также относится к устройству, которое может представлять собой одно- или многодозовый порошковый ингалятор, ингалятор отмеренных доз и ингалятор мягкого тумана, содержащий соединения формулы (I) или (IV).

Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему фармацевтические композиции соединений формулы (I) или (IV) отдельно или в комбинации с или в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами и устройство, которое может представлять собой одно- или многодозовый порошковый ингалятор, ингалятор отмеренных доз и ингалятор мягкого тумана, содержащий соединения формулы (I) или (IV).

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (IV) и (I), где способ включает:

(a) взаимодействие соединения общей формулы (II)

где z представляет собой карбоксильную группу или ее соответствующее ацилхлоридное производное или аминогруппу, и Q определен выше, с соединением общей формулы (III)

где L представляет собой H или щелочной или щелочноземельный металл, R1 и X определены выше, с получением соединения общей формулы (IV)

где Χ', Q и Y описаны выше, причем указанное взаимодействие проводят в присутствии подходящих количеств конденсирующих агентов; и необязательно (b) алкилирование соединений общей формулы (IV) агентом общей формулы (VI)

где R5 и A описаны выше, с получением соединения общей формулы (I)

Согласно конкретным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям, приведенным ниже:

Соед. Химическое название
1 (R)-бис(3-фторфенил)метилхинуклидин-3-илкарбамат
2 (R)-бензгидрилхинуклидин-3–илкарбамат
3 (R)-бис(4-фторфенил)метилхинуклидин-3-илкарбамат
4 (4-метоксифенил)(фенил)метил (R)-хинуклидин-3-илкарбамат
5 (2-фторфенил)(4-фторфенил)метил (R)-хинуклидин-3–илкарбамат
6 (2-фторфенил)(3-фторфенил)метил (R)-хинуклидин-3-илкарбамат
7 (3,4-дифторфенил)(фенил)метил (R)-хинуклидин-3-илкарбамат
8 бис(3-фторфенил)метилхинуклидин-3-карбоксилат
9 1,2-дифенилэтилхинуклидин-3-карбоксилат
10 бис(4-хлорфенил)метилхинуклидин-3-карбоксилат
11 (R)-3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
12 (R)-3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-(2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
13 (R)-3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-(2-оксо-2-п-толилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
14 (R)-3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид

30 (R)-3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
31 (R)-3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
32 (R)-3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-(2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
33 (R)-3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-(4-фторфенэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
34 (R)-3-(бензгидрилоксикарбониламино)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
35 (R)-3-((бис(4-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
36 (3R)-3-(((4-метоксифенил)(фенил)метокси)карбониламино)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
37 (3R)-3-(((2-фторфенил)(4-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
38 (3R)-3-(((2-фторфенил)(3-фторфенил)метокси)-карбониламино)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
39 (3R)-3-(((3,4-дифторфенил)(фенил)метокси)карбониламино)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
40 фенил(4-(трифторметил)фенил)метил (R)-хинуклидин-3-илкарбамат
41 (3R)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-3-((фенил(4-(трифторметил)фенил)метокси)карбониламино)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
42 (2-хлорфенил)(4-хлорфенил)метил (R)-хинуклидин-3-илкарбамат
43 (3R)-3-(((2-хлорфенил)(4-хлорфенил)метокси)-карбониламино)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
44 (R)-тиофен-2-илметилхинуклидин-3-илкарбамат
45 (R)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-3-((тиофен-2-илметокси)карбониламино)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
46 (R)-O-бис(3-фторфенил)метилхинуклидин-3-илкарбамотиоат
47 (R)-3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонотиоиламино)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
48 (R)-бис(3-фторфенил)метил-1-бензилпирролидин-3-илкарбамат
49 (3R)-1-бензил-3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбониламино)-1-метилпирролидиниййодид
50 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
51 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
52 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
53 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
54 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-оксо-2-п-толилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
55 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-(5-хлортиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
56 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
57 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
58 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-оксопропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
59 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид
60 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-оксо-2-(пиридин-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан-2,2,2-трифторацетат
61 3-((бис(3-фторфенил)метокси)карбонил)-1-(2-(3-(этоксикарбонил)изоксазол-5-ил)-2-оксоэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид
62 3-((бис(3-фторфенил)меток