Способ производства инъекционной формы препарата на основе хондроитина сульфата

Способ производства инъекционной формы препарата на основе хондроитина сульфата

Реферат

Изобретение относится к области медицины, конкретно к получению инъекционной формы препарата для лечения артрологических и ревматических заболеваний, в т.ч. дегенеративных возрастных заболеваний суставов и позвоночника на основе натриевой соли хондроитина сульфата (ХС) - мукополисахарида из животных тканей, являющегося естественным компонентам хрящевого межклеточного вещества. Препараты ХС относятся к медленнодействующим симптом-модифицирующим и способны контролировать течение заболевания, замедлять темпы его прогрессирования, стабилизировать структурные изменения в гиалиновом хряще, стимулируя и нормализуя биосинтез гликозаминогликанов, тем самым предупреждая развитие остеоартроза в интактных суставах.

Целью изобретения является усовершенствование способа получения инъекционной формы препарата на основе ХС.

За прототип принимается способ получения лекарственной формы препарата Мукосат, который включает: приготовление предварительно растворов следующих компонентов (в расчете на 1 мл инъекционной воды): 100 мг субстанции хондроитина сульфата (раствор "А"); 9-11 мг бензилового спирта (раствор "Б"); 0,04-0,05 мг натрия гидроксида (раствор "В") и их стерилизующую фильтрацию. Далее в охлажденный стерильный раствор "А" при перемешивании добавляют стерильные растворы "В" до рН 6,2-6,8 и "Б" (получают раствор "Г"). В раствор "Г" добавляют стерильную инъекционную воду до 1 л. Затем препарат разливают в ампулы по 1 или 2 мл, после чего ампулы запаивают [1, 2].

К недостаткам известного способа следует отнести то, что:

а) при промышленном производстве препарата, содержащего ХС, по технологии, описанной в прототипе, необходима подготовка:

- нескольких реакторов для приготовления растворов "А" и "Б";

- нескольких установок для стерильной фильтрации растворов (раствора "А", раствора "Б", раствора NaOH, инъекционной воды);

б) растворение хондроитина сульфата осуществляется при температуре 50°С с последующим охлаждением, что предполагает использование реактора, оснащенного «рубашкой»;

в) перед розливом препарата необходимо проведение анализа на содержание основных веществ и рН раствора с последующей его корректировкой. Поскольку после розлива и укупорки препарата технология его получения не предусматривает тепловой или иной стерилизации (в силу физико-химических особенностей компонентов), возникает опасность микробной контаминации готовой лекарственной формы и производственного брака. Повторная стерилизующая фильтрация («финишная») раствора после его корректировки приводит к потерям и удорожанию производства препарата.

Описанные в прототипе технологические процедуры ведут к увеличению затрат на производство за счет расходов (инъекционная вода, стерильный пар, фильтрующие элементы и пр.) на подготовку многочисленного технологического оборудования, что также ведет к увеличению продолжительности технологического процесса, а следовательно, и трудозатрат.

Задачей изобретения является разработка такого способа приготовления инъекционного препарата, который сводит к минимуму технологические энерго- и трудозатраты, устраняя необоснованные затраты при производстве препарата.

Эта задача решается тем, что при получении инъекционной формы препарата растворение его компонентов осуществляют последовательно в одном реакторе. А именно: в предварительно подготовленный реактор загружают воду для инъекций, имеющую температуру (25±5)°С. Воду барботируют стерильным азотом (далее процесс ведется при постоянном барботаже раствора азотом). Затем в реактор загружают порционно хондроитина сульфат натрия и перемешивают до полного растворения.

Прибавляют спирт бензиловый, перемешивают, устанавливают рН полученного раствора до значения до 6,0-7,5 1 М раствором натрия гидроксида. Раствор перемешивают, доводят до расчетного объема водой для инъекций, стерильно фильтруют, разливают в ампулы по 1 или 2 мл и запаивают.

С целью исключения возможности появления окрашивания в раствор лекарственной формы может быть включен натрия дисульфит как вспомогательный компонент.

В заявляемым способе получения препарата на основе ХС исключены излишние затраты при промышленном производстве данной лекарственной формы.

Заявленный способ осуществляют следующим образом.

Инъекционную воду с температурой (25±5)°С барботируют стерильным азотом, растворяют требуемое (для получения в конечном растворе содержания дисульфита натрия 0,9-1,1 мг/мл) количество дисульфита натрия. Затем растворяют требуемое (для получения в конечном растворе содержания ХС (90-110 мг/мл) количество хондроитина сульфата. Растворяют требуемое (для получения в конечном растворе содержания бензилового спирта 8-11 мг/мл) количество бензилового спирта, перемешивают. Устанавливают рН полученного раствора в интервале значений от 6,0 до 7,5 1 М раствором натрия гидроксида. Раствор перемешивают и добавляют инъекционную воду до требуемого объема. После проведения анализа и корректировки (при необходимости) раствор подвергают стерилизующей фильтрации, разливают в ампулы по 1 или 2 мл, ампулы запаивают.

Заявленный способ поясняется примером.

Пример 1

В предварительно подготовленный реактор загружают 18 л воды для инъекций, имеющую температуру 24°С. Воду барботируют стерильным азотом при избыточном давлении 0,2±0,1 бар (0,02±0,01 МПа) не менее 10 минут (далее процесс ведется при постоянном барботаже раствора азотом).

При работающей мешалке (200-300 об/мин) в реактор загружают порционно 2077 г (в пересчете на основное вещество) хондроитина сульфата натрия и перемешивают не менее 60 минут до полного растворения.

Далее в реактор загружают 180 г спирта бензилового, перемешивают не менее 20 мин и отбирают пробу. Измеряют рН полученного раствора, при необходимости доводят его значение до 6,8 1 М раствором натрия гидроксида, раствор перемешивают не менее 10 мин, доводят раствор до расчетного объема (20 л) водой для инъекций и перемешивают не менее 15 минут.

После проведения анализа и корректировки (при необходимости) раствор подвергают стерилизующей фильтрации, разливают в ампулы по 1 или 2 мл. Получают препарат, соответствующий по показателям качества ФСП Р №000570/01-171008 [3].

Пример 2

В предварительно подготовленный реактор загружают 18 л воды для инъекций, имеющую температуру 24°С. Воду барботируют стерильным азотом при избыточном давлении 0,2±0,1 бар (0,02±0,01 МПа) не менее 10 минут (далее процесс ведется при постоянном барботаже раствора азотом).

При работающей мешалке (200-300 об/мин) в реактор загружают 20 г натрия дисульфита и перемешивают не менее 10 минут до полного растворения. Затем в реактор загружают порционно 2077 г (в пересчете на основное вещество) хондроитина сульфата натрия и перемешивают не менее 60 минут до полного растворения.

Далее в реактор загружают 180 г спирта бензилового, перемешивают не менее 20 мин и отбирают пробу. Измеряют pH полученного раствора, при необходимости доводят его значение до 6,8 1 М раствором натрия гидроксида, раствор перемешивают не менее 10 мин, доводят раствор до расчетного объема (20 л) водой для инъекций и перемешивают не менее 15 минут.

После проведения анализа и корректировки (при необходимости) раствор подвергают стерилизующей фильтрации, разливают в ампулы по 1 или 2 мл. Получают препарат, соответствующий по показателям качества ФСП Р №000570/01-171008 [3].

Источники информации

1. Патент Российской Федерации 2200018, кл. МПК А61К. Дата публикации 10.03.2003.

(Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов).

2. Промышленный регламент на производство препарата Мукосат ПР 42-00482111377-09 // Федеральное государственное учреждение «Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов. - М., 2009.

3. ФСП Р №000570/01-171008. «Мукосат®, раствор для внутримышечного введения 100 мг/мл».

1. Способ производства инъекционной формы препарата хондроитина сульфата (ХС), включающий растворение ХС, бензилового спирта в инъекционной воде, стерилизующую фильтрацию, розлив в ампулы и запайку, отличающийся тем, что процесс ведут с использованием азота, растворение компонентов препарата проводят последовательно в одном реакторе, при этом субстанцию ХС растворяют в инъекционной воде с температурой 25±5°С, затем прибавляют бензиловый спирт, устанавливают рН в интервале значений от 6,0 до 7,5 и доводят объем инъекционной водой так, чтобы конечный раствор содержал 90-110 мг/мл хондроитина сульфата и 8-11 мг/мл бензилового спирта, полученную смесь подвергают стерилизующей фильтрации, разливают в ампулы и запаивают.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для получения стерильной инъекционной формы препарата процесс ведут при температуре 25±5°С.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что растворение компонентов препарата проводят последовательно в одном реакторе.