Новые пролекарства ребамипида, способ их получения и применение

Новые пролекарства ребамипида, способ их получения и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому пролекарству ребамипида, способу его получения и его применению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому пролекарству ребамипида, которое сохраняет такую же фармацевтическую эффективность, как и ребамипид, но имеет улучшенную биодоступность, и способу его получения, являющемуся простым способом.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ребамипид, имеющий систематическое название 2-(4-хлорбензоиламино)-3-[2(1H)-хинолон-4-ил]пропионовая кислота, является прекрасным терапевтическим средством при язве пищеварительного тракта, включая язву желудка, острый гастрит и поражение слизистой желудка, индуцированное острым обострением хронического гастрита. Это лекарственное средство выполняет гастропротекторную функцию путем стимулирования биосинтеза PGE2 в слизистой желудка и путем промотирования пролиферации эндотелиальных клеток. Особенно, это лекарственное средство прописывают пациентам с гастритом, индуцированным Helicobacter pylori (pyroli), потому что оно препятствует бактериям прикрепляться к клеткам слизистой желудка и проникать через нее.

Что касается механизма гастропротекторного действия ребамипида, то он основан на двойственном действии усиления защитного фактора и подавлении воспаления. Ребамипид стимулирует биосинтез простагландина для усиления защитных факторов и, среди усилителей защитных факторов, является единственным антиоксидантом, защищающим против Helicobacter-индуцированного воспаления. Таким образом, ребамипид очень эффективно применяется для пациентов с язвой или гастритом, со значительным снижением частоты рецидивов и продолжительности лечения. Предшествующий эксперимент на крысах с индуцированными уксусной кислотой язвами желудка продемонстрировал, что ребамипид уменьшает размеры и частоту рецидивов язвы при улучшении показателя эффективности лечения.

Раскрыто много способов синтеза ребамипида или получения ребамипида высокой чистоты. Например, патент Кореи №10-0669823 раскрывает способ получения 2-(4-хлорбензоиламино)-3-[2(1Н)-хинолинон-4-ил]пропионовой кислоты и ее промежуточного соединения, а патент Кореи №10-1032600 описывает способ получения высокочистого ребамипида, в котором очистка осуществляется в процессе проведения реакций, благодаря чему ребамипид можно получать с высоким выходом и низкими производственными затратами с чистотой 99,95%.

Известно, что, в дополнение к язве желудка, острому гастриту и хроническому гастриту, ребамипид обладает профилактическими и терапевтическими эффектами при ксерофтальмии, раке, остеоартрите и ревматоидном артрите. Кроме того, ребамипид вызывает серьезный интерес в качестве агента для борьбы с ожирением, поскольку недавние исследования продемонстрировали супрессорный эффект ребамипида на ожирение. Таким образом, были разработаны различные фармацевтические композиции на основе ребамипида.

Ребамипид является легкорастворимым в диметилформамиде, малорастворимым в метаноле и этаноле, но почти нерастворимым в эфире и воде. Сообщается, что растворимость ребамипида в воде составляет приблизительно 0,0001% (мас./об.) при pH 3 и приблизительно 0,013% (мас./об.) при pH 7. В соответствии с Биофармацевтической классификационной системой (Biopharmaceutics Classification System, BCS), ребамипид относится к классу IV из-за его низкой растворимости и низкой кишечной проницаемости. При очень низкой абсорбции в систему кровообращения, ребамипид, как сообщается, имеет биодоступность примерно 5%. Вследствие такой плохой абсорбции и биодоступности, фармацевтические композиции, имеющие, как описано выше, различные эффективности, содержат относительно большое количество ребамипида, тем самым создавая для пациентов неудобства при введении и снижая относительную эффективность дозы. Предпринимались различные попытки повысить биодоступность при пероральном введении, в частности попытки, направленные на использование усилителей абсорбции и вспомогательных агентов, или на приготовление различных солевых форм. Выложенная публикация патента Кореи №10-2004-0104020 предлагает ребамипида лизинат, ребамипида аргининат и фармацевтические препараты, содержащие указанные активны вещества в виде фармацевтической композиции, но их абсорбция в организме все еще остается сомнительной. Другие методики эффективного повышения биодоступности ребамипида до настоящего времени не получили заметного развития.

В настоящем изобретении, ребамипид, имеющий очень низкий показатель абсорбции, несмотря на свою терапевтическую эффективность при лечении различных вышеописанных симптомов, предусматривается в виде пролекарства ребамипида, имеющего 25-кратно увеличенный показатель абсорбции по сравнению с самим ребамипидом, и также раскрыты способ его получения и применение пролекарства ребамипида.

ОПИСАНИЕ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Целью настоящего изобретения является обеспечение нового пролекарства ребамипида, имеющего улучшенный показатель абсорбции.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения пролекарства ребамипида с улучшенным показателем абсорбции и применение пролекарства ребамипида.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

В соответствии со своим аспектом, настоящее изобретение предусматривает соединение, представленное следующей химической формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, гидрат или сольват:

[Химическая формула I]

где X и Y имеют определенные ниже значения.

В соответствии с другим его аспектом, настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения химической формулы I, включающий проведение реакции соединения следующей химической формулы II с соединением следующей химической формулы III:

[Химическая формула II]

[Химическая формула III]

где

X и Y имеют определенные ниже значения и Z обозначает гидроксильную группу, аминогруппу (amino group), группу амина (amine group), атом галогена или отходящую группу.

В соответствии с его дополнительным аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для профилактики или терапии язвы желудка, острого гастрита, хронического гастрита, ксерофтальмии, рака, остеоартрита, ревматоидного артрита, гиперлипидемии, гипертриглицеринимии, диабета, синдрома раздраженного кишечника и ожирения, содержащую пролекарство ребамипида в качестве активного ингредиента.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Как было указано выше, новые пролекарства ребамипида в соответствии с настоящим изобретением имеют значительно улучшенные показатели абсорбции в организме. Настоящее изобретение также предусматривает способ получения нового пролекарства ребамипида и применение нового пролекарства ребамипида.

В частности, в случае использования в форме солей, новые пролекарства ребамипида по настоящему изобретению имеют значительно повышенные показатели абсорбции в организме, по сравнению с формами свободной кислоты. Таким образом, даже небольшое количество солей новых пролекарств ребамипида будет эффективным для предотвращения или лечения различных болезней, включая язву желудка, острый гастрит, хронический гастрит, ксерофтальмию, рак, остеоартрит, ревматоидный артрит, ожирение, гиперлипидемию, гипертриглицеринимию, диабет и синдром раздраженного кишечника.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой график зависимости превращения пролекарства ребамипида по Примеру 47 в ребамипид (действующее лекарственное вещество) в цельной крови крысы от времени.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже приведено детальное описание настоящего изобретения.

В соответствии с его аспектом, настоящее изобретение касается пролекарства ребамипида, известного как терапевтическое средство для использования при язве желудка, остром гастрите, хроническом гастрите, ксерофтальмии, раке, остеоартрите и ревматоидном артрите.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предусматривает соединение, представленное следующей химической формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, гидрат или сольват:

[Химическая формула I]

где

X обозначает атом кислорода, атом азота или атом серы; и

Y обозначает радикал, выбранный из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галоидалкила, (С₂-С₆-алкилокси)-С₁-C₆-алкила, (С₂-C₆-алкенилокси)-С₁-С₆-алкила, (С₁-С₆-алкилкарбонилокси)-С₁-C₆-алкила, (С₁-C₆-алкилсульфанил)-С₁-С₆-алкила, (арилсульфанил)-С₁-C₆-алкила, (арилсульфонил)-С₁-С₆-алкила, (С₁-C₆-алкиламино)-С₁-C₆-алкила, [(С₁-C₆-алкил)-(С₁-C₆-алкил)амино]-С₁-C₆-алкила, [(С₁-С₃-алкил)(арил)амино]-C₁-C₆-алкила, {[(С₁-С₃-алкил)(арил)-С₁-С₃-алкил]амино}-C₁-С₆-алкила, [(С₁-С₃-алкил)(гетероарил)амино]-С₁-C₆-алкила, (арилкарбониламино)-С₁-C₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-C₆-алкинила, С₂-C₆-оксоалкила, С₃-С₈-циклоалкила, (С₃-С₈-циклоалкил)-С₁-C₆-алкила, (С₃-С₈-циклоалкенил)-С₁-С₆-алкила, (С₃-С₈-гетероциклоалкил)-С₁-C₆-алкила, [(С₁-С₃-алкил)-С₃-С₈-гетероциклоалкил]-С₁-C₆-алкила, {[(арил)-С₁-С₃-алкил]-С₃-С₈-гетероциклоалкил}-С₁-C₆-алкила, [(С₁-C₆-алкилоксикарбонил)-С₃-С₈-гетероциклоалкил]-С₁-C₆-алкила, [(С₁-С₃-алкилоксикарбонил)-С₃-С₈-гетероциклоалкил]-С₁-C₆-алкила, (С₃-С₈-гетероциклоалкил)-С₁-C₆-алкенила, [(С₁-С₃-алкил)-С₃-С₈-гетероциклоалкенил]-С₁-C₆-алкила, (арил)-С₁-C₆-алкила, [(С₁-С₃-алкил)арил]-С₁-C₆-алкила, [(С₁-С₃-алкилокси)арил]-С₁-С₆-алкила, [(арилокси)арил]-С₁-C₆-алкила, [(С₁-С₃-алкилсульфанил)арил]-С₁-C₆-алкила, [(С₁-С₃-алкилоксикарбонил)арил]-С₁-С₆-алкила, [(арилоксикарбонил)арил]-С₁-C₆-алкила, (арил)-С₃-С₆-алкенила, (гетероарил)-С₁-С₆-алкила, [(алкилоксикарбонил)гетероарил]-С₁-С₆-алкила, [(С₁-С₃-алкил)-С₃-С₈-гетероарил]-С₁-C₆-алкила, [(С₃-С₈-циклоалкил)гетероарил]-C₁-C₆-алкила, [(арил)гетероарил]-С₁-C₆-алкила, [(С₁-С₃-алкил)гетероарил]-С₁-C₆-алкила, {[(арил)-С₁-С₃-алкил]гетероарил}-С₁-C₆-алкила, (С₁-С₆-алкилоксикарбонил)-С₁-С₆-алкила, [(С₃-С₈-гетероциклоалкил)-С₁-C₆-алкилоксикарбонил]-С₁-C₆-алкила, (С₃-С₈-гетероциклоалкилкарбонил)-С₁-C₆-алкила, [(С₁-С₃-алкил)-С₃-С₈-гетероциклоалкилкарбонил]-С₁-C₆-алкила, [(С₁-С₃-алкил)-С₃-С₈-гетероциклоалкилкарбонил]-С₁-C₆-алкила, [(С₃-С₈-циклоалкил)оксикарбонилокси]-С₁-C₆-алкила, [(С₃-С₈-гетероциклоалкил)оксикарбонилокси]-С₁-C₆-алкила, (уреидо)-С₁-C₆-алкила, (арилуреидо)-С₁-C₆-алкила, [(арил)-(С₁-С₃-алкилуреидо]-С₁-C₆-алкила, (С₁-С₆-алкиламинокарбонил)-С₁-C₆-алкила, [(С₃-С₈-гетероциклоалкил)аминокарбонил]-С₁-C₆-алкила, {[(С₁-С₃-алкил)-С₃-С₈-гетероциклоалкил]аминокарбонил}-С₁-C₆-алкила, [(С₁-С₃-алкил)-(С₁-С₃-алкилокси)аминокарбонил]-С₁-C₆-алкила и (оксо-С₃-С₈-гетероциклоалкил)-С₁-C₆-алкила,

при условии, что С₁-C₆-алкильный радикал, С₂-C₆-алкенильный радикал, С₂-С₆-алкинильный радикал, С₂-С₆-оксоалкильный радикал, С₃-С₈-циклоалкильный радикал, С₃-С₈-циклоалкенильный радикал, С₃-С₈-гетероциклоалкенильный радикал, арильный радикал или гетероарильный радикал могут быть замешены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₃-алкила, фтора, хлора, брома, гидрокси, оксо, нитро и циано.

В используемом в данном документе значении, термин "гетероциклоалкил" относится к неароматическому циклическому фрагменту, содержащему один или несколько гетероатомов, таких как N, О и S, в качестве составных элементов кольца (колец) в одном, двух или трех последовательных или несмежных положениях в кольце (кольцах). В используемом в данном документе значении, термин "гетероциклоалкенил" относится к неароматическому циклическому фрагменту, содержащему один или несколько гетероатомов, таких как N, О и S, в качестве составных элементов кольца (колец) в одном, двух или трех последовательных или несмежных положениях в кольце (кольцах), и имеющему по крайней мере одну двойную связь в кольце (кольцах). Примеры гетероциклоалкильных или гетероциклоалкенильных радикалов включают азиридин, оксиран, азетидин, оксетан, пирролидин, пирролин, пиразолидин, пиразолин, имидазолидин, имидазолин, триазолидин, оксазолидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тиазолидин, диоксолан, диоксол, оксатиолан, морфолин, тиоморфолин, дитиан, пиперидин, пиперазин, пиран, диоксан и азепан, но не ограничены ими.

Термин "арил", в значении, используемом в контексте настоящего изобретения, должен охватывать бензол, нафталин, антрацен или фенантрен, но не ограничен ими.

В используемом в данном документе значении, термин "гетероарил" относится к фрагменту, имеющему по крайней мере одно ароматическое кольцо, в котором по крайней мере один гетероатом, такой как N, О и S, в виде атома элемента, присутствует в одном, двух или трех последовательных или несмежных положениях. Примеры гетероарильных фрагментов включают пиррол, имидазол, пиразол, триазол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин, азепин, индол, бензимидазол, индазол, бензоксазол, бензоизоксазол, бензотиазол, бензотриазол, бензофуран, бензотиофен, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, нафтиридин, фталазин, бензопиран, бензоксазин, бензотриазин, хроман, хромен, бензодиоксан, атридин, фенотиазин, феноксазин и карбазол, но не ограничены ими.

В настоящем изобретении, X-Y обозначает аминокислоту или сложный С₁-С₃-алкиловый эфир аминокислоты. Аминокислота включает глицин, лейцин, метионин, валин, аланин, изолейцин, пролин, триптофан, фенилаланин, серии, треонин, аспарагин, глутаминовую кислоту, лизин, гистидин и тирозин.

Иллюстративные неограничительные конкретные примеры соединения химической формулы I включают:

1) метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

2) этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

3) 3-метилбутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

4) гексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

5) 2-бромэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

6) 2-гидроксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

7) метоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

8) 2-метоксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

9) 2-винилоксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

10) 2-ацетоксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

11) 2-метилсульфанилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

12) 2-фенилсульфанилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

13) 2-метиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

14) 2-диметиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

15) 2-диметиламино-1-метилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

16) 2-диэтиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

17) 2-диизопропиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

18) 3-диметиламинопропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

19) 2-(метилфениламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

20) 2-(бензилэтиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

21) 2-(бензоксазол-2-илметиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

22) 2-бензоиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

23) аллил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

24) бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

25) 3-метилбут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

26) 3-проп-2-инил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

27) 2-оксопропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

28) 2-оксобутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

29) циклопентил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

30) циклогексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

31) циклопропилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

32) циклобутилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

33) циклогексилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

34) циклопент-3-енилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

35) оксиранилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

36) 3-метилоктетан-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

37) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо)-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

38) 2-пирролидин-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

39) тетрагидрофуран-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

40) [1,3]диоксолан-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

41) 2-[1,3]-диоксолан-2-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

42) 1-метилпиперидин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

43) 1-метилпиперидин-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

44) 2-пиперидин-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

45) тетрапедропиран-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

46) 2-[1,3]диоксан-2-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

47) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

48) 3-морфолин-4-илпропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

49) 4-морфолин-4-илбутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

50) 6-морфолин-4-илгексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

51) (4-метилпиперазин-1-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

52) 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

53) 4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

54) (4-трет-бутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

55) 2-азепан-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

56) 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

57) (2-оксооксазолидин-5-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

58) 4-морфолин-4-ил-цис-бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

59) 4-морфолин-4-ил-транс-бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

60) 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

61) бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

62) фенетил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

63) 2-метилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

64) 3-метилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

65) 3,4-диметилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

66) 3,5-диметилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

67) 3-фторбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

68) 2,5-дифторбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

69) 3-цианобензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

70) 3-нитробензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

71) 4-метоксибензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

72) 3-феноксибензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

73) 4-метилсульфанилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

74) (4-метилоксикарбонил)бензил-4-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

75) (3-фенилоксикарбонил)бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

76) нафталин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

77) антрацен-9-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

78) 2-пиррол-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

79) (2-этоксикарсонил)фуран-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

80) 2-тиофен-2-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

81) 2-тиофен-3-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

82) 2-имидазол-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

83) 5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

84) 3,5-диметилизоксазол-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

85) 2-(5-метил-4-фенилоксазол-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

86) 2-метилтиазол-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

87) 2-(4-метилтиазол-5-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

88) пиримидин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

89) пиримидин-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

90) пиримидин-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

91) 2-(пиримидин-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

92) хинолин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

93) хинолин-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

94) 2-(1-метил-1H-индол-3-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

95) бензотиазол-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

96) 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

97) карбазол-9-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

98) метилкарбамоилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

99) 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

100) 1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо)-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

101) 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

102) (метоксиметилкарбамоил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

103) 2-этоксикарбонилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

104) 2-этоксикарбонилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

105) 2-морфолин-4-илэтоксикарбонилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

106) 2-морфолин-4-илэтил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионилокси]бутират;

107) 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

108) циклогексилоксикарбонилоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

109) 2-морфолин-4-илэтоксикарбонилоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

110) 2-уреидоэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

111) 2-(3-фенилуреидо)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

112) 2-(3-бензилуреидо)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

113) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовую кислоту;

114) S-метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

115) S-этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

116) S-пропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

117) S-бутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

118) S-(3-метилбутил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

119) S-гексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

120) S-(2-диметиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

121) S-(2-диэтиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

122) S-(2-диизопропиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

123) S-(2-диметиламино)пропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо)-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

124) S-(2-бензоиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат оксалат;

125) S-метоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

126) S-(2-бензоилокси)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

127) S-(2-метилсульфанил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

128) S-(2-фенилсульфанил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

129) S-(2-бензолсульфонил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

130) S-(2-оксобутил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

131) S-(2-уреидо)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

132) N,N-диметил-3-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)]-тиокарбамат;

133) S-аллил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

134) S-бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

135) S-проп-2-инил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

136) S-циклопентил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

137) S-циклогексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

138) S-циклопропилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

139) S-циклобутилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

140) S-циклогексилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

141) S-(циклопент-3-енил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

142) S-оксиранилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

143) S-(тетрагидрофуран-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

144) S-(2-пирролидин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

145) S-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)]этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

146) S-([1,3]диоксолан-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

147) S-(2-[1,3]диоксюлан-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

148) S-(2-пиперидин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

149) S-(1-метилпиперидин-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

150) S-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

151) S-(2-морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

152) S-(тетрагидропиран-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

153) S-(2-[1,3]-диоксан-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

154) S-(2-азепан-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

155) S-(5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

156) S-бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

157) S-фенетил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

158) S-(2-метилбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

159) S-(3-метилбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

160) S-(3,4-диметилбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

161) S-(4-фторбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

162) S-(2,5-дифторбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

163) S-(3-хлорбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

164) S-(3,5-дибромбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

165) S-(3-цианобензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

166) S-(4-цианобензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

167) S-(3-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

168) S-(4-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

169) S-(3-феноксибензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

170) S-(3-метоксикарбонил)бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

171) S-(3-фенилоксикарбонил)бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

172) S-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этил]-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

173) S-(пиримидин-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

174) S-(пиримидин-3-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

175) S-(3-фенилаллил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

176) S-этокси-3-оксопропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

177) этил-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]ацетат;

178) [2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]уксусную кислоту;

179) этил-4-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]бутират;

180) этил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]-4-метилпентаноат;

181) этил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]-3-фенилпропионат;

182) этил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]-3-(1Н-индол-3-ил)пропионат;

183) диэтил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]пентан-1,5-диоат;

184) диэтил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]пентан-1,5-дикарбоновую кислоту;

185) 4-хлор-N-[1-[2-(3H-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)этил]бензамид;

186) 4-хлор-N-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-1-(2-пирролидин-1-илэтилкарбамоил)этил]бензамид; и

187) 4-хлор-N-[1-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)этил]бензамид.

Пролекарства ребамипида в соответствии с настоящим изобретением могут иметь форму солей и, предпочтительно, фармацевтически приемлемых солей. Соль, наиболее пригодная для настоящего изобретения, представляет собой кислотно-аддитивную соль, образованную с фармацевтически приемлемой свободной кислотой. Свободная кислота может быть неорганической кислотой или органической кислотой. Примеры органических кислот включают, без ограничений, лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, трифторуксусную кислоту, бензойную кислоту, глюконовую кислоту, метансульфоновую кислоту, гликолевую кислоту, янтарную кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую (asparatic) кислоту, салициловую кислоту, малоновую кислоту, яблочную кислоту и бензосульфоновую кислоту. Неорганическими кислотами могут быть хлористоводородная кислота, бромноватая (bromic) кислота, серная кислота и фосфорная кислота, без ограничения ими.

В объем настоящего изобретения также входят изомеры соединений химической формулы I. Например, соединения химической формулы I могут иметь асимметричный атом углерода (хиральный центр) и, таким образом, могут существовать в виде энантиомеров, принимающих R- или S-конфигурацию, рацематов, диастереомеров, диастереомерных рацематов или мезо-форм. Эти и другие оптические изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Кроме того, соединение химической формулы I может иметь форму сольвата или гидрата, которые также входят в объем настоящего изобретения.

В соответствии с другим его аспектом, настоящее изобретение касается способа получения соединения химической формулы I, включающий проведение реакции соединения, представленного следующей химической формулой II, с соединением, представленным следующей химической формулой III:

[Химическая формула II]

[Химическая формула III]

где

X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает гидроксильную группу, аминогруппу, группу амина, атом галогена или отходящую группу.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, Z представляет собой гидрокси, -NH₂, Cl, Br, алкилсульфонил или арилсульфонил.

Более детально, соединение по настоящему изобретению может быть получено, как изображено на следующей Схеме реакции 1, но без ограничения ею.

[Схема реакции 1]

(где X обозначает атом кислорода, атом азота или атом серы).

Соединение химической формулы II, которое служит исходным материалом в Схеме реакции 1, может быть синтезировано с использованием способа, раскрытого в патенте США №4578381. Неорганическая соль, используемая в Схеме реакции 1, может быть неорганическим основанием, таким как бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия или карбонат цезия. Реакция может быть проведена при температуре от 10 до 100°C в течение от 1 до 24 ч в растворителе, таком как ацетон, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил. В Схеме реакции 1, DCC обозначает дициклогексилкарбодиимид; DMAP обозначает 4-диметиламинопиридин; НОВТ - 1-гидроксибензотриазол; и EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида HCl. Y-OMs или Y-OTs представляет собой сульфонильную группу, такую как алкилсульфонильная группа, например, метансульфонил; или арилсульфонильную группу, такую как пара-толуолсульфонил, бензолсульфонил или 4-нитробензолсульфонил.

В Схеме реакции 1, если X обозначает серу, соединение химической формулы II может быть синтезировано в соответствии со следующей Схемой реакции 2:

[Схема реакции 2]

В Схеме реакции 2, гидросульфид натрия используется в количестве от 1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно в количестве от 4 до 5 эквивалентов, в то время как сульфид натрия используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, и предпочтительно в количестве от 2 до 5 эквивалентов. Эта реакция может быть проведена при температуре от 10 до 100°C в течение от 1 до 24 ч, с диметилформамидом, диметилсульфоксидом или ацетонитрилом в качестве растворителя. На схеме реакц