Производные бензимидазола, полезные при лечении респираторно-синцитиальной вирусной инфекции

Производные бензимидазола, полезные при лечении респираторно-синцитиальной вирусной инфекции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям бензимидазола и к их применению для лечения или предотвращения респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции.

Уровень техники

РСВ представляет собой вирус семейства парамиксовирусов (Paramyxoviridae), содержащий отрицательно-полярную одноцепочечную РНК. РСВ легко передается через выделения от инфицированного человека через поверхности или при непосредственном контакте. В отличие от гриппа, он не передается через аэрозоли мелких частиц. После успешной инокуляции инкубационный период продолжается от четырех до шести дней, и за это время вирус распространяется от носоглотки до нижних дыхательных путей посредством слияния инфицированных клеток с неинфицированными и путем отторжения некротического эпителия. В сочетании с повышенной секрецией слизи и отеком у младенцев это может привести к закупорке слизью, что вызывает чрезмерное раздувание и коллапс дистальной легочной ткани, что указывает на бронхиолит. При этом обычно наблюдается гипоксия, и из-за нарушения дыхания часто затрудняется возможность кормления. При РСВ пневмонии воспалительная инфильтрация дыхательных путей состоит из одноядерных клеток и является более генерализованной с вовлечением в патологический процесс бронхиол, бронхов и альвеол. Было обнаружено, что продолжительность и степень выделения вируса в среду коррелируют с клиническими признаками и тяжестью заболевания.

РСВ является главной причиной тяжелых инфекций дыхательных путей у младенцев и детей младшего возраста во всем мире. Самая высокая заболеваемость и смертность наблюдается среди тех детей, кто родился раньше срока, и тех, кто страдает от хронической болезни легких или сердца, хотя многие младенцы, которых госпитализируют по поводу РСВ инфекции, не имеют других заболеваний. Тяжелая РСВ инфекция в младенческом возрасте может привести к возникновению рецидивирующей бронхиальной обструкции в течение нескольких лет и связана с развитием впоследствии астмы.

РСВ также является основной причиной заболеваемости и смертности у пожилых людей и у детей и взрослых с ослабленным иммунитетом, а также тех, кто страдает от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и застойной сердечной недостаточности (ЗСН).

Заболеваемость РСВ имеет сезонный характер; ее можно очень точно прогнозировать, и РСВ наблюдается зимой в обоих полушариях, с сентября по май в Европе и Северной Америке, при этом пик заболеваемости приходится на декабрь и январь, а в тропических странах РСВ может наблюдаться в течение всего года. РСВ поражает >90% младенцев и детей младшего возраста до двух лет, и, поскольку естественный иммунитет является нестойким, многие будут повторно инфицироваться каждый год. Как и в случае гриппа, у пожилых людей РСВ является причиной примерно 10% госпитализаций зимой, при этом связанная с ним смертность составляет 10%.

Существующее лечение, направленное против РСВ, включает применение моноклонального антитела к РСВ, называемого паливизумабом. Такое применение паливизумаба является профилактическим, а не терапевтическим лечением РСВ. Хотя данное антитело часто является эффективным, его применение ограничивается применением у недоношенных детей и младенцев группы высокого риска. Действительно, его ограниченная применимость означает, что оно недоступно для многих людей, нуждающихся в лечении РСВ. Соответственно, существует острая необходимость в разработке эффективных альтернатив существующему лечению РСВ.

Кроме того, в качестве ингибиторов РСВ были предложены некоторые соединения, включая соединения на основе бензимидазола. Например, в K D Combrink et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 4784-4790 описано соединение BMS-433771 и его варианты. Другие соединения на основе бензимидазола описаны в WO-02/062290, WO-03/053344 и WO-10/103306.

Краткое описание изобретения

Недавно было обнаружено, что новая группа бензимидазолов представляет собой соединения, проявляющие активность в качестве ингибиторов РСВ. Указанные соединения обладают уменьшенными липофильными свойствами, благоприятными фармакокинетическими и токсикологическими свойствами и могут быть легко приготовлены в виде составов для применения в фармацевтике.

Соответственно, согласно настоящему изобретению предложено соединение, представляющее собой бензимидазол формулы (I):

где:

- А представляет собой 5-12-членный арил или 5-12-членный гетероарил, каждый из которых является не содержит заместителей или содержит заместители;

- Y представляет собой одинарную связь, -(СН₂)_p-, -Х-, -СН₂-Х- или -Х-СН₂-;

- X представляет собой -О-, -S-, -N(R²)-, >С=O, >S(=O)₂, >S(=O)₂, -O-С(=O)-, -С(=O)-O-, -N(R²)-C(=O)- или -C(=O)-N(R²)-;

- каждый L независимо представляет собой одинарную связь, С_1-3алкилен, С_2-3алкенилен или С_2-3алкинилен;

- R¹ представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, каждый из которых не содержит заместителей или содержит заместители;

- каждый Z независимо представляет собой -N(R²)₂, -OR², -SR², -S(=O)R², -S(=O)₂R²;

- каждый R² независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, при этом указанная алкильная, алкенильная и алкинильная группы не содержат заместителей или содержат заместители;

- m равен 0, 1, 2 или 3;

- n равен 1, 2 или 3; и

- p равен 1, 2 или 3;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Подробное описание изобретения

Когда какая-либо группа, кольцо, заместитель или фрагмент, определенные в настоящем описании, содержат заместители, они, как правило, содержат в качестве заместителя Q, как определено ниже.

С_1-6 алкильная группа или фрагмент является линейной или разветвленной. С_1-6 алкильная группа, как правило, представляет собой С_1-4 алкильную группу или С_4-6 алкильную группу. Примеры C_1-6 алкильных групп и фрагментов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил (т.е. 3-метилбут-1-ил), трет-пентил (т.е. 2-метилбут-2-ил), неопентил (т.е. 2,2-диметилпропан-1-ил), н-гексил, изогексил (т.е. 4-метилпентан-1-ил), трет-гексил (т.е. 3-метилпентан-3-ил) и неопентил (т.е. 3,3-диметилбутан-1-ил). Во избежание неопределенности, в случае когда два алкильных фрагмента присутствуют в группе, данные алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными. C_1-6 алкильная группа не содержит заместителей или содержит в качестве заместителей, как правило, одну или более групп Q, определенных ниже. Например, C_1-6 алкильная группа не содержит заместителей или содержит в качестве заместителей 1, 2 или 3 группы Q, определенные ниже.

Q представляет собой галоген, нитро, -CN, ОН, C_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкил, C_1-6алкилтио, C_1-6галогеналкил, С_1-4галогеналкокси, -CO₂R''', -NR'''₂, -SR''', -S(=O)R''', -S(=O)₂R''', С₃-С₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероциклил, 5-12-членный арил или 5-12-членный гетероарил, где каждый R''' независимо выбран из Н, С_1-6алкила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, 5-12-членного арила и 5-12-членного гетероарила.

С_1-3 алкиленовая группа или фрагмент представляет собой не содержащую заместителей или содержащую заместители, линейную или разветвленную насыщенную двухвалентную алифатическую углеводородную группу или фрагмент, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Примеры включают метиленовые, этиленовые, н-пропиленовые и изопропиленовые группы и фрагменты. Когда алкиленовая группа содержит заместители, она, как правило, содержит в качестве заместителей группу Q, определенную выше.

С_2-6 алкенильная группа представляет собой не содержащий заместителей или содержащий заместители, линейный или разветвленный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода с по меньшей мере одним ненасыщенным участком, т.е. двойной связью углерод-углерод sp². Алкенильная группа может иметь «цис»- или «транс»-ориентацию, или в качестве альтернативы «Е»- или «Z»-ориентацию. Как правило, она представляет собой С_2-4алкенильную группу или С_4-6алкенильную группу. Примеры включают этиленил или винил (-СН=СН₂) и аллил (-СН₂СН=СН₂). Когда алкенильная группа содержит заместители, она, как правило, содержит в качестве заместителей группу Q, определенную выше.

С_2-3 алкениленовая группа или фрагмент представляет собой линейную или разветвленную, ненасыщенную двухвалентную алифатическую углеводородную группу или фрагмент, содержащий два или три атома углерода, с по меньшей мере одной двойной связью углерод-углерод sp². Алкениленовая группа может иметь «цис»- или «транс»-ориентацию, или в качестве альтернативы «Е»- или «Z»-ориентацию. Примеры включают группы и фрагменты -СН=СН-, -СН=СНСН₂- и -СН₂СН=СН-.

С_2-6 алкинильная группа представляет собой не содержащий заместителей или содержащий заместители, линейный или разветвленный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода с по меньшей мере одним ненасыщенным участком, т.е. тройной связью углерод-углерод sp. Как правило, она представляет собой С_2-4алкинильную группу или С_4-6алкинильную группу. Алкинильная группа может иметь «цис»- или «транс»-ориентацию, или в качестве альтернативы «Е»- или «Z»-ориентацию. Примеры включают этинил (-C≡СН) или пропинил (пропаргил, -СН₂С≡СН). Когда алкинильная группа содержит заместители, она, как правило, содержит в качестве заместителей одну или более групп Q, определенных выше.

С_2-3 алкиниленовая группа представляет собой линейную ненасыщенную двухвалентную алифатическую углеводородную группу или фрагмент, содержащий два или три атома углерода, с одной тройной связью углерод-углерод sp. Алкиниленовая группа может иметь «цис»- или «транс»-ориентацию, или в качестве альтернативы «Е»- или «Z»-ориентацию. Примеры включают группы и фрагменты -С≡С-, -С≡ССН₂- и -СН₂С≡С-.

C_1-6 алкоксигруппа является линейной или разветвленной. Как правило, она представляет собой С_1-4 алкоксигруппу, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, н-пропокси-, н-бутокси-, втор-бутокси- или трет-бутоксигруппу. C_1-6 алкоксигруппа не содержит заместителей или содержит в качестве заместителей, как правило, одну или более групп Q, как определено.

C_1-6 алкилтиогруппа является линейной или разветвленной. Как правило, она представляет собой С_1-4 алкилтиогруппу, например, метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, н-пропилтио-, н-бутилтио-, втор-бутилтио- или трет-бутилтиогруппу. C_1-6 алкилтиогруппа не содержит заместителей или содержит в качестве заместителей, как правило, одну или более групп Q, как определено.

Галоген или галогеногруппа представляет собой F, Cl, Br или I. Предпочтительно, она представляет собой F, Cl или Br. C_1-6 алкильная группа, содержащая в качестве заместителей галоген, может быть обозначена «C_1-6галогеналкил», что означает C_1-6 алкильную группу, определенную выше, в которой один или более атомов водорода замещены на галоген. Подобным образом, C_1-6 алкоксигруппа, содержащая в качестве заместителей галоген, может быть обозначена «C_1-6галогеналкокси», что означает C_1-6 алкоксигруппу, определенную выше, в которой один или более атомов водорода замещены на галоген. Как правило, C_1-6 галогеналкил или С_1-6галогеналкокси содержит в качестве заместителей 1, 2 или 3 указанных атома галогена. Галогеналкильные и галогеналкоксигруппы включают пергалогеналкильные и пергалогеналкоксигруппы, такие как -СХ₃ и -OCX₃, где X представляет собой галоген, например, -CF₃ -CCl₃ -OCF₃ и -OCCl₃.

C_1-6 гидроксиалкильная группа представляет собой C_1-6 алкильную группу, определенную выше, которая содержит в качестве заместителей одну или более ОН-групп. Как правило, она содержит в качестве заместителей одну, две или три ОН-группы. Предпочтительно, она содержит в качестве заместителей одну ОН-группу.

5-12-членная арильная группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 5 до 12 атомов углерода, например, от 6 до 10 атомов углерода, например, 6 или 10 атомов углерода. Она представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую кольцевую систему, в которой ароматическое кольцо конденсировано с другим ароматическим карбоциклическим кольцом. Примеры 5-12-членной арильной группы включают фенил и нафталенил. Когда арильная группа содержит заместители, она, как правило, содержит в качестве заместителей С_1-4алкил или группу Q, определенную выше, например, 1, 2 или 3 группы, выбранные из С_1-4 алкильной группы и группы Q, определенной выше.

Аралкильная группа представляет собой арильную группу, определенную выше, присоединенную к алкильной группе, определенной выше. Примеры включают бензил.

С_3-10 циклоалкильная группа представляет собой насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода. С_3-10 циклоалкильная группа может представлять собой, например, С₃-С₇циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, или циклогептил. Как правило, он представляет собой С₃-С₆циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил или циклопентил. В одном из вариантов реализации она представляет собой циклопропил. С_3-10 циклоалкильная группа не содержит заместителей или содержит в качестве заместителей, как правило, одну или более групп Q, определенных выше.

5-12-членная гетероарильная группа или фрагмент представляет собой 5-12-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N и S. Она является моноциклической или бициклической. Как правило, она содержит один атом N и 0, 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S и N. Она может представлять собой, например, 5-7-членную гетероарильную группу, например, 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу. Примеры включают пиридильную, пиразинильную, пиримидинильную, пиридазинильную, фуранильную, тиенильную, пиразолидинильную, пирролильную, оксадиазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, тиадиазолильную, имидазолильную и пиразолильную группы. Фуранильная, тиенильная, пиридильная и пиримидильная группы являются предпочтительными. Когда гетероарильная группа содержит заместители, она, как правило, содержит в качестве заместителей одну или более, например, 1, 2 или 3 группы, выбранные из С_1-4 алкила и группы Q, определенной выше.

5-10-членный гетероциклильный фрагмент представляет собой моноциклическое или бициклическое неароматическое насыщенное или ненасыщенное С_5-10 карбоциклическое кольцо, в котором по меньшей мере один, например, 1, 2 или 3 атома углерода в кольце замещены на атом или группу, выбранную из О, S, SO, SO₂, СО и N. Как правило, он представляет собой насыщенное С_5-10 кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода в кольце замещены на атом или группу, выбранную из О, S, SO₂, СО и NH. Чаще он представляет собой моноциклическое кольцо, предпочтительно моноциклическое C₅-С₆ кольцо. Примеры включают пиперидильный, пиперидин-2,6-дионильный, пиперидин-2-онильный, пиперазинильный, морфолинильный, тиоморфолинильный, S,S-диоксотиоморфолинильный, 1,3-диоксоланильный, пирролидинильный, имидазол-2-онильный, пирролидин-2-онильный, тетрагидрофуранильный и тетрагидропиранильный фрагменты.

Во избежание неопределенности, хотя приведенные выше определения гетероарильных и гетероциклильных групп относятся к атому «N», который может присутствовать в кольце, как будет понятно специалисту в области химии, указанный атом N будет протонированным (или будет иметь заместитель, определенный выше), если он присоединен к каждому из смежных атомов кольца через одинарную связь. Такие протонированные формы включены в определения гетероарильных групп и гетероциклильных групп, приведенные в настоящем описании.

В формуле (I), определенной выше, А, как правило, не содержит заместителей. В одном из вариантов реализации А представляет собой фенил или 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу. Например, А представляет собой фенил или пиридил.

В формуле (I), определенной выше, Y, как правило, представляет собой одинарную связь, -О-, -C(=O)-N(R²)- или -(СН₂)_p-. Предпочтительно, Y представляет собой одинарную связь, -О-, -C(=O)-NH или -СН₂-. Во избежание неопределенности, левая часть двухвалентных фрагментов Y, изображенных в настоящем описании, присоединена к кольцу А, а правая часть присоединена к атому углерода в «голове» мостикового фрагмента спиро-фрагмента.

В формуле (I) каждый L, как правило, представляет собой С_1-3алкилен. В одном из вариантов реализации каждый L представляет собой -СН₂-.

R¹, как правило, не содержит заместителей. В одном из вариантов реализации R¹ представляет собой C_1-6алкил. В другом варианте реализации R¹ представляет собой разветвленный С_3-6алкил, разветвленный С_3-6алкенил или разветвленный С_4-6алкинил. Как правило, R¹ представляет собой разветвленный С_4-6алкил. Предпочтительно, R¹ представляет собой изопентил.

Каждый R², как правило, представляет собой Н или С_1-4алкил. Чаще каждый R² представляет собой Н или метил. Предпочтительно, каждый R² представляет собой Н.

Каждый Z, как правило, представляет собой -N(R²)₂ или -OR². Чаще каждый Z представляет собой -N(R²)₂. В одном из вариантов реализации каждый Z независимо представляет собой -NHCH₃, -N(CH₃)₂ или -NH₂. Более предпочтительно, каждый Z представляет собой -NH₂.

Когда m равен 1, 2 или 3, фрагмент -L-Z, как правило, присутствует в положении 5 бензимидазольного фрагмента. В одном из вариантов реализации m равен 0 или 1. Когда m равен 1, фрагмент -L-Z, как правило, присутствует в положении 5 бензимидазольного фрагмента. Предпочтительно, в данном варианте реализации -L-Z представляет собой фрагмент -CH₂NH₂.

В формуле (I) n равен 1, 2 или 3. Например, он равен 1 или 2, или он равен 2 или 3.

В формуле (I) p равен 1, 2 или 3. Например, он равен 1 или 2. Как правило, p равен 1.

В одном из вариантов формулы (I):

- А представляет собой не содержащую заместителей фенильную группу или не содержащую заместителей пиридильную группу;

- Y представляет собой одинарную связь, -О-, -C(=O)-NH- или -СН₂-;

- L представляет собой -СН₂-;

- R¹ представляет собой разветвленную не содержащую заместителей С_4-6 алкильную группу;

- Z представляет собой -NH₂; и

- m равен 0 или 1; и

- n равен 1, 2 или 3.

В предпочтительном варианте реализации бензимидазол формулы (I) имеет следующую формулу (Ia):

где

- G представляет собой N или СН

- Y представляет собой одинарную связь, -О-, -C(=O)-NH- или -СН₂-;

- n равен 1, 2 или 3; и

- R³ представляет собой Н или -CH₂NH₂.

Конкретные примеры соединений согласно настоящему изобретению включают:

1'-((5-(аминометил)-1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[циклопентан-1,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-2'(1'H)-он;

1'-((5-(аминометил)-1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он;

1'-((1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он;

1'-((5-(аминометил)-1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[циклопентан-1,3'-индолин]-2'-он;

1'-((1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[циклопентан-1,3'-индолин]-2'-он;

1'-((5-(аминометил)-1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[циклобутан-1,3'-индолин]-2'-он;

1'-((1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[циклобутан-1,3'-индолин]-2'-он;

4-((5-(аминометил)-1-изопентил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[бензо[b][1,4]-оксазин-2,1'-циклопропан]-3(4Н)-он;

4-((1-изопентил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[бензо[b][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]-3(4Н)-он;

1'-((5-(аминометил)-1-изопентил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-1'H-спиро[циклопропан-1,3'-хинолин]-2'(4'Н)-он;

1'-((1-изопентил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-1'H-спиро[циклопропан-1,3'-хинолин]-2'(4'H)-он;

1'-((5-(аминометил)-1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-1'H-спиро[цикло-пентан-1,3'-хинолин]-2'(4'Н)-он;

1'-((1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-1'H-спиро[циклопентан-1,3'-хинолин]-2'(4'H)-он; и

1-((1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[бензо[е][1,4]диазепин-3,1'-цикло-пропан]-2,5(1Н,4Н)-дион;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают:

1'-((5-(аминометил)-1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[циклопентан-1,3'-пирроло[2,3-с]пиридин]-2'(1'H)-он;

1'-((5-(аминометил)-1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он;

1'-((5-(аминометил)-1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[циклопентан-1,3'-индолин]-2'-он; и

1'-((5-(аминометил)-1-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)спиро[циклобутан-1,3'-индолин]-2'-он.

Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существовать в разных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений согласно настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Соединения Формулы (I), содержащие один или более хиральных центров, можно использовать в энантиомерно или диастереоизомерно чистой форме, или в виде смеси изомеров.

Настоящее изобретение включает все геометрические и позиционные изомеры соединений согласно настоящему изобретению, определенных выше. Например, если соединение согласно настоящему изобретению содержит двойную связь или конденсированное кольцо, цис- и транс-формы, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения также включены как отдельные позиционные изомеры, так и смеси позиционных изомеров.

Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этиловый спирт и т.п., и предполагается, что настоящее изобретение включает как сольватированные, так и несольватированные формы.

Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с разной энергией, которые подвергаются взаимным превращениям через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения за счет миграции протона, такие как кето-енольная таутомеризация. Валентные таутомеры включают взаимопревращения путем перестройки некоторых связывающих электронов.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими схемами реакций 1 и 2, на которых A, Y, L, R¹, m и n в формулах (I^Pro), (II) и (III) являются такими, как определено выше для формулы (I).

Соединения Формулы (I), в которых m равен 1, 2 или 3, могут быть получены в виде соединения Формулы (I^Pro), в котором Z^Pro представляет собой Z, или через соединение Формулы (I^Pro), в котором Z^Pro представляет собой защищенное производное Z, определенного выше. Подходящее защищенное производное Z для любого конкретного Z хорошо известно в данной области техники и может быть выбрано специалистом в области химии, например, Z^Pro может представлять собой BOC-защищенную аминогруппу, когда Z представляет собой -NH₂. Соединение Формулы (I^Pro) может быть получено путем проведения реакции соединения Формулы (III) с соединением Формулы (II) в соответствующих условиях, например, условиях, используемых в Примерах 1 и 3 ниже.

Соединения Формулы (I), в которых m равен нулю, могут быть получены в соответствии с процедурой, описанной на схеме 1, без какого-либо дополнительного этапа удаления защитных групп. Подобным образом, соединения формулы (I^Pro), в которых m равен 1, 2 или 3, и Z^Pro представляет собой Z, соответствуют соединению Формулы (I), и удаление защитных групп не требуется.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединения согласно настоящему изобретению, определенного выше, который включает обработку соединения формулы (III) соединением Формулы (II):

где A, Y, L, R¹, m и n являются такими, как определено выше, и Z^Pro представляет собой Z, определенный выше, или защищенное производное Z; и, когда m равен 1, 2 или 3, и Z^Pro представляет собой защищенное производное Z, удаление защитных групп из полученного продукта.

Бензимидазол формулы (I) может быть получен путем удаления защитных групп из соединения формулы (I^Pro), определенного выше, в котором m равен 1, 2 или 3, и Z^Pro представляет собой защищенное производное Z, с использованием соответствующих реагентов и условий, которые могут быть легко определены специалистом в данной области техники в соответствии с природой Z^Pro. Например, когда Z^Pro представляет собой BOC-защищенную аминогруппу, защитная группа может быть удалена из соединения Формулы (I^Pro) с помощью концентрированной HCl.

A, Y, L, R¹, m и n в Формулах (I^Pro), (II) и (III) являются такими, как определено выше для соединений Формулы (I). Соединения Формул (II) и (III) представляют собой известные соединения или могут быть получены по аналогии с известными способами.

Бензимидазол формулы (I) может быть переведен в его фармацевтически приемлемую соль, и соль может быть переведен в свободное соединение обычными способами. Например, бензимидазол формулы (I) может быть приведен в контакт с фармацевтически приемлемой кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль, образованную фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Фармацевтически приемлемые кислоты включают как неорганические кислоты, такие как хлороводородная, серная, фосфорная, дифосфорная, бромистоводородная или азотная кислота, так и органические кислоты, такие как лимонная, фумаровая, малеиновая, яблочная, аскорбиновая, янтарная, винная, бензойная, уксусная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая или п-толуолсульфоновая кислота. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, натрия или калия) и щелочноземельных металлов (например, кальция или магния), и органические основания, такие как алкиламины, аралкиламины и гетероциклические амины.

В биологических тестах было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами респираторно-синцитиального вируса (РСВ). Следовательно, данные соединения являются терапевтически полезными. Соответственно, согласно настоящему изобретению также предложено соединение, которое представляет собой бензимидазол формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии. В соответствии с настоящим изобретением также предложено соединение согласно настоящему изобретению, определенное выше, для применения в способе лечения или предотвращения РСВ инфекции. В соответствии с настоящим изобретением также предложено применение соединения согласно настоящему изобретению, определенного выше, для изготовления лекарственного средства для применения для лечения или предотвращения РСВ инфекции. Таким образом, субъекта, страдающего от или подверженного РСВ инфекции, можно лечить с помощью способа, включающего введение указанному субъекту соединения согласно настоящему изобретению, определенного выше. Тем самым можно улучшать или облегчать состояние субъекта.

РСВ инфекция, как правило, представляет собой инфекцию дыхательных путей. РСВ инфекция может представлять собой инфекцию у ребенка, например ребенка в возрасте до десяти лет или младенца в возрасте до двух лет. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение, определенное выше, для применения для лечения или предотвращения РСВ инфекции у пациентов детского возраста. В качестве альтернативы указанная инфекция может представлять собой инфекцию у взрослого зрелого возраста или пожилого взрослого, например, взрослого старше 60 лет, взрослого старше 70 лет или взрослого старше 80 лет. Согласно настоящему изобретению также предложено соединение для применения для лечения или предотвращения РСВ инфекции у пожилых пациентов.

РСВ инфекция может представлять собой инфекцию у индивидуума с ослабленным иммунитетом или индивидуума, страдающего от ХОБЛ или ЗСН. В другом варианте реализации РСВ инфекция представляет собой инфекцию у индивидуума без нарушений функций организма, например, индивидуума, который не имеет других заболеваний.

Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в различных лекарственных формах, например, перорально, как например, в форме таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий, или парентерально, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Следовательно, соединение может быть введено путем инъекции, инфузии или путем ингаляции или распыления.

Доза зависит от различных факторов, включая возраст, массу тела и состояние пациента, и путь введения. Суточные дозы могут варьироваться в широких пределах и будут корректироваться в соответствии с потребностями индивидуума в каждом конкретном случае. Однако, как правило, доза, принятая для каждого пути введения, когда соединение вводят отдельно взрослым людям, составляет от 0,0001 до 650 мг/кг, чаще всего находится в диапазоне от 0,001 до 10 мг/кг массы тела, например, от 0,01 до 1 мг/кг. Такая доза может быть введена, например, от 1 до 5 раз в сутки. Для внутривенной инъекции подходящая суточная доза составляет от 0,0001 до 1 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,0001 до 0,1 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена в виде однократной дозы или в соответствии с режимом введения разделенной дозы.

Единичная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно будет содержать 1-250 мг активного ингредиента. Например, соединение формулы (I) может быть введено пациенту, представляющему собой человека, в дозе, составляющей 100-250 мг, либо один раз в сутки, два раза, либо три раза в сутки. Например, соединение формулы (I) может быть введено пациенту, представляющему собой человека, в дозе, составляющей 100-250 мг, либо один раз в сутки, два раза, либо три раза в сутки.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы сами по себе. В качестве альтернативы, они могут быть введены в форме фармацевтической композиции. Следовательно, согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, определенную выше, совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Традиционные процедуры выбора и получения подходящих фармацевтических составов описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 масс. % (массовых процентов), более предпочтительно от 0,05 до 80 масс. %, более предпочтительно от 0,10 до 70 масс. % и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 масс. % активного ингредиента; все массовые проценты приведены из расчета на общую массу композиции.

В соответствии с настоящим изобретением также предложен способ получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, определенной выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в различных лекарственных формах. Таким образом, они могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, лепешек, пастилок, водных или масляных суспензий, растворов, диспергируемых порошков или гранул. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены парентерально либо подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутригрудинно, трансдермально, способами инфузии, либо путем ингаляции или распыления. Соединения также могут быть введены в виде суппозиториев.

Твердые пероральные формы фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению могут содержать наряду с активным соединением разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связующие вещества, например, крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмалгликолят натрия; вспенивающиеся смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в целом, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах. Такие фармацевтические препараты могут быть изготовлены известным способом, например, способами смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или нанесения пленочного покрытия.

Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит, и/или сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль и при необходимости подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Другие подходящие носители для суспензий включают стерильную воду, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), полисорбат 80, поливинилпирролидон (ПВП), аэрозоль АОТ (т.е. натрия 1,2-бис(2-этилгексоксикарбонил)этансульфонат), плюроник F127 и/или каптизол (т.е. простой сульфобутиловый эфир-бета-циклодекстрин).

Соединения согласно настоящему изобретению могут, например, быть приготовлены в виде водных суспензий в носителе, выбранном из:

(i) 0,5% масс./об. гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ)/0,1% масс./об. полисорбата 80;

(ii) 0,67% масс./об. поливинилпирролидона (ПВП)/0,33% масс./об. аэрозоля АОТ (натрия 1,2-бис(2-этилгексоксикарбонил)этансульфоната);

(iii) 1% масс./об. плюроника F 127; и

(iv) 0,5% масс./об. полисорбата 80.

Носители могут быть получены с использованием стандартных процедур, известных специалисту в данной области техники. Например, каждый из носителей (i)-(iv) может быть получен путем взвешивания необходимого количества вспомогательного вещества в подходящий сосуд, добавления приблизительно 80% от конечного объема воды и перемешивания с помощью магнитной мешалки до образования раствора. Затем носитель доводят до объема водой. Водные суспензии соединений формулы I могут быть получены путем взвешивания необходимого количества соединения формулы I в подходящий сосуд, добавления 100% от необходимого объема носителя и перемешивания с помощью магнитной мешалки.

Растворы для инъекции или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или предпочтительно они могут находиться в форме стерильных водных изотонических солевых растворов.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в сочетании с другими соединениями, применяемыми для лечен