Аминосодержащие полимеры для применения в качестве секвестрантов желчных кислот

Аминосодержащие полимеры для применения в качестве секвестрантов желчных кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение в общем относится к аминосодержащим полимерам, полезным для связывания желчных кислот в желудочно-кишечном тракте пациента, которому необходимо выведение желчных кислот. Эти полимеры и их фармацевтические композиции полезны для снижения уровня холестерина, в частности, в составе липопротеинов, не относящихся к липопротеинам высокой плотности (не-ЛВП), более конкретно - холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) у пациентов, которым это необходимо.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Холестерин используется организмом в качестве структурного компонента клеточных мембран. Кроме того, он является основным строительным компонентом для получения многих гормонов, адреностероидов, витамина D и желчных кислот. Повышенные уровни холестерина, переносимого в частицах холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП-Х) или, менее конкретно, холестерина, не переносимого в частицах холестерина липопротеинов высокой плотности (не-ЛВП-Х), связаны с повышенным риском коронарной болезни сердца. Прямая связь между высоким уровнем холестерина в крови и сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) была подтверждена в исследованиях как без использования статинов, так и с использованием статинов. Эти, а также многие другие исследования позволили органам здравоохранения сформулировать рекомендации по снижению повышенных уровней суммарного холестерина и ЛНП-Х.

[0003] Желчные кислоты являются амфипатичными детергентами, обладающими мицеллообразующими свойствами, которые синтезируются в печени из холестерина и солюбилизируют липиды с целью их поглощения из полости желудочно-кишечного тракта. Обычные желчные кислоты, обнаруженные у человека, включают неконъюгированные желчные кислоты (например, холевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, литохолевую кислоту) и конъюгированные желчные кислоты (например, таурохолевую кислоту, гликохолевую кислоту, гликохенодезоксихолевую кислоту, таурохенодезоксихолевую кислоту, гликодезоксихолевую кислоту, тауродезоксихолевую кислоту, гликолитохолевую кислоту и тауролитохолевую кислоту). После приема пищи желчные кислоты высвобождаются из желчного пузыря. При значении pH, наблюдающемся в подвздошной кишке, желчные кислоты преимущественно депротонированы и находятся в форме солей. Большая часть желчных кислот повторно всасывается, в основном посредством активного транспорта в дистальных областях подвздошной кишки, при этом основным путем экскреции холестерина является выведение с экскрементами.

[0004] Секвестрант желчных кислот способен связывать желчные кислоты, предотвращая повторное всасывание желчных кислот и приводя к тому, что большее количество желчных кислот выводится с калом. Секвестрант снижает количество желчных кислот, повторно всасываемых кишкой и, следовательно, переносимых в печень. Для того чтобы компенсировать это нарушение функционирования энтерогепатической циркуляции и последующее снижение пула эндогенных желчных кислот, активируется печеночная холестерин-7-альфа-гидроксилаза. Это приводит к дополнительному превращению холестерина в желчные кислоты, посредством чего восстанавливается пул желчных кислот. Активация превращения холестерина в желчные кислоты, наряду с другими эффектами, также включает в себя сигнальный каскад, который приводит к активации печеночных ЛНП-рецепторов и последующему снижению уровней ЛНП-Х в сыворотке.

[0005] Существующие секвестранты желчных кислот не способны в достаточной степени снижать концентрацию холестерина ЛНП в сыворотке, если при этом пациент не принимает либо большие количества секвестранта, либо еще один лекарственный препарат, сочетаемый с секвестрантом (например, статины). Это снижает приверженность пациентов терапии и переносимость лекарств. Таким образом, необходимы секвестранты желчных кислот, способные более эффективно удалять соли желчных кислот из желудочно-кишечного тракта при таких же или более низких дозировках.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Настоящее изобретение направлено на создание аминосодержащего полимера, который способен эффективно связывать и удалять соли желчных кислот из желудочно-кишечного тракта.

[0007] Одной особенностью изобретения является аминосодержащий полимер, который содержит повторяющиеся единицы, полученные полимеризацией аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, имеющего два или три возможных реакционных центра, при этом молярное соотношение аминосодержащего мономера и мономера для поперечной сшивки находится в диапазоне от 1:3 до примерно 1:1,1, и аминосодержащий полимер обладает аффинностью связывания желчных кислот по меньшей мере 0,46 ммоль/г при измерении с применением теста A in vitro.

[0008] Еще одной особенностью является аминосодержащий полимер, включающий продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, при этом единицы полимера имеют структуру формулы 1:

где R₁₀ - производное мономера для поперечной сшивки и является C₂-C₁₆ алкиленом, -NH-C(NH)-NH-, -NH-C(NH2⁺)-NH- или C₂-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены гидроксилом; R₃₀ - производное аминосодержащего мономера и является C₂-C₁₂ алкиленом, ариленом, диформилгетероциклической группой или C₂-C₁₂ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; каждый R₂₀ независимо является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой; и по меньшей мере один из R₁₀ или R₃₀ является гидрофобной группой, имеющей расчетное значение log Р (cLog Р) более чем 4.

[0009] Дополнительной особенностью является аминосодержащий полимер, включающий продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, при этом единицы полимера имеют общую структуру формулы 1, при этом R₁₀ - производное мономера для поперечной сшивки и является C₂-C₁₆ алкиленом, -NH-C(NH)-NH-, -NH-C(NH₂⁺)-NH- или C₂-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены гидроксилом; R₃₀ - производное аминосодержащего мономера и является C₂-C₆ алкиленом; каждый из R₂₀ независимо является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой; и R₁₀ является гидрофобной группой, имеющей расчетное значение log P (cLog Р) более чем 4.

[0010] Еще одной особенностью является аминосодержащий полимер, включающий продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, при этом единицы полимера имеют общую структуру формулы 1, при этом R₁₀ - производное мономера для поперечной сшивки и является C₈-C₁₆ алкиленом или C₈-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂- алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; R₃₀ - производное аминосодержащего мономера и является C₂-C₁₂ алкиленом, ариленом, диформилгетероциклической группой, или C₂-C₁₂ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; и каждый R₂₀ независимо является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой.

[0011] Еще одной особенностью одной особенности является аминосодержащий полимер, включающий продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, при этом единицы полимера имеют общею структуру формулы 1, при этом R₁₀ - производное мономера для поперечной сшивки и является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂- алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько из групп -CH₂-алкиленовой группы замещены гидроксилом; R₃₀ - производное аминосодержащего мономера и является C₈-C₁₆ алкиленом, ариленом, диформилгетероциклической группой, или C₈-C₁₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько из групп -CH₂-алкиленовой группы замещены гидроксилом; и каждый R20 независимо является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой.

[0012] Дополнительной особенностью изобретения является аминосодержащий полимер, включающий продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, имеющего два или три возможных реакционных центра, при этом полимер нерастворим в воде, по меньшей мере некоторые из вторичных атомов азота указанных аминов являются частью сети поперечно сшитых полимеров, и мономер для поперечной сшивки является гидрофобной группой, имеющей расчетное значение log P (cLog Р) более чем 4; и мономер для поперечной сшивки является соединением, имеющим формулу X-R₁-X, где каждый X независимо является уходящей группой, и R₁ является C₈-C₅₀ алкиленом или С₈-С₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой.

[0013] Дополнительной особенностью изобретения является аминосодержащий полимер, включающий продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, имеющего два или три возможных реакционных центра, при этом полимер нерастворим в воде, по меньшей мере некоторые из вторичных атомов азота указанных аминов являются частью сети поперечно сшитых полимеров, и аминосодержащий мономер содержит по меньшей мере один сегмент, который является C₈-C₁₆ алкиленом, ариленом или C₈-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой, и этот сегмент имеет расчетное значение log P (cLog Р) более чем 4; и мономер для поперечной сшивки является соединением, имеющим формулу X-R₁-X, где каждый X независимо является уходящей группой, и R₁ является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -СН2 алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько групп -CH₂алкиленовой группы замещены гидроксилом.

[0014] Еще одной особенностью является аминосодержащий полимер, который содержит повторяющиеся единицы, полученные полимеризацией аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, имеющего два или три возможных реакционных центра, при этом молярное соотношение аминосодержащего мономера и мономера для поперечной сшивки находится в диапазоне от 1:3 до примерно 1:1, и при этом полимер связывает фосфат in vitro в количестве менее чем 0,3 ммоль/г полимера при измерении с применением теста B; и полимер связывает желчные кислоты с емкостью in vitro более чем примерно 3 ммоль/г полимера при измерении с применением теста В.

[0015] Еще одной особенностью является аминосодержащий полимер, включающий единицы полимера, имеющие положительно заряженные узлы, разделенные алифатическими сегментами, при этом положительно заряженные узлы обладают плотностью заряда по меньшей мере 19,0 мЭкв/г и молекулярную массу по меньшей мере 200,0 г/моль, и по меньшей мере один алифатический сегмент связан с каждым положительно заряженным узлом, при этом этот по меньшей мере один алифатический сегмент имеет расчетное значение log P (cLog Р) более чем 4, и при этом каждый из положительно заряженных узлов не содержит алифатический сегмент, имеющий расчетное значение log P (cLog Р) более чем 4.

[0016] Еще одной особенностью является аминосодержащий полимер, включающий единицы полимера, имеющие положительно заряженные узлы, разделенные алифатическими сегментами, при этом положительно заряженные узлы обладают плотностью заряда более 17,3 мЭкв/г и структурой формулы А:

где каждый R₂₀ независимо является C₃-C₈ алкиленом или C₃-C₈ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой; и где по меньшей мере один алифатический сегмент связан с каждым положительно заряженным узлом, при этом каждый алифатический сегмент имеет расчетное значение log Р (cLog Р) более чем 4.

[0017] Еще одной особенностью является аминосодержащий полимер, включающий единицы полимера, имеющие структуру формулы 1, где R₁₀ является С₂-С₁₆ алкиленом, ариленом, -NH-C(NH)-NH-, -NH-C(NH₁₂⁺)-NH-, диметилбифенилом или C₂-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены гидроксилом; R₃₀ является C₂-C₁₂ алкиленом, ариленом, диформилгетероциклической группой или C₂-C₁₂ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; и каждый R₂o независимо является C₂-C₈ алкиленом или C₂-C₈ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой; полимер связывает фосфат in vitro в количестве менее чем 0,3 ммоль/г полимера при измерении с применением теста B; и полимер связывает желчные кислоты с емкостью in vitro более чем примерно 3 ммоль/г полимера при измерении с применением теста В.

[0018] Еще одной особенностью является аминосодержащий полимер, который включает повторяющиеся единицы, полученные полимеризацией аминосодержащего мономера и мономера для поперечной сшивки, при этом аминосодержащий мономер является амином формулы 2, имеющим структуру:

где каждый R₂ независимо является C₂-C₈ алкиленом или C₂-C₈ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены по меньшей мере одной амидной функциональной группой, и R₃ является С₂-C₁₂ алкиленом, ариленом, диформилгетероциклической группой или С₂-С₈ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; и мономер для поперечной сшивки является гуанидином, солью гуанидиния, соединением, имеющим формулу X-R₁-X, или их сочетанием, где каждый X независимо является уходящей группой, R₁ является C₈-C₁₆ алкиленом или C₅-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой.

[0019] Еще одной особенностью является аминосодержащий полимер, полученный полимеризацией аминосодержащего мономера и мономера для поперечной сшивки, при этом аминосодержащий мономер является амином формулы 3, имеющим структуру:

где каждый R₂₁ независимо является C₂-C₈ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены по меньшей мере одним атомом серы, и R₃₁ является C₂-C₁₂ алкиленом, ариленом, диформилгетероциклической группой или C₂-C₁₂ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; и мономер для поперечной сшивки является гуанидином, солью гуанидиния, соединением, имеющим формулу X-R₁-X, или их сочетанием, где каждый X независимо является уходящей группой, и R₁ является C₂-C₁₆ алкиленом, ариленом или диметилбифенильной группой, или C₂-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены гидроксилом.

[0020] Дополнительной особенностью является аминосодержащий полимер, который включает повторяющиеся единицы, полученные полимеризацией аминосодержащего мономера формулы 2 и мономера для поперечной сшивки, где каждый R₂ независимо является C₂-C₈ алкиленом или C₂-C₈ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂-алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой; и R₃ является C₂-C₁₂ алкиленом, ариленом, диформилгетероциклической группой или C₂-C₁₂ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; и часть атомов азота аминосодержащего полимера замещены лигандом, выбранным из аминоалкила, арила, арилалкила, оксоалкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, гуанидина, гетероциклической группы, гетероциклоалкила, (триалкиламмонио)алкила, 2-(защищенная амино)-m-(гетероцикло)-1-оксоC_m-алкила, 2-(защищенная амино)-1-оксоС_m-алкила, 2-(защищенная амино)-3-метил-1-оксоC_m-алкила, 2-(защищенная амино)-4-метил-1-оксоC_m-алкила, 2-(защищенная амино)-1-оксо-m-арилС_m-алкила, 2-(защищенная амино)-m-(алкилтио)-1-оксоС_m-алкила, 2-(защищенная амино)-m-(арил)-1-оксоС_m-алкила, 2-(защищенная амино)-m-карбокси-1-оксоСm-алкила, 2-(защищенная амино)-m-гуанидино-1-оксоС_m-алкила, 2-(защищенная амино)-(m-1)-гидрокси-1-оксоС_m-алкила, 2-(защищенная амино)-m-гидрокси-1-оксоС_m-алкила, 2-(защищенная амино)-m-меркапто-1-оксоС_m-алкила, m-(алкиламино)-m-оксоС_m-алкила, m-(алкилгетероцикло)С_m-алкила, m-амино-2-(защищенная амино)-1-оксоСm-алкила, m-амино-2-(защищенная амино)-1, m-диоксоС_m-алкила, m-(x-аминоС_халкил)гетероциклоС_m-алкила, (m-1)-амино-m-(гетероцикло)-1-оксоС_m-алкила, m- (арилалкиламино)-m-оксоС_m-алкила, m-(x-(алкилтио)С_xалкиламино)-m-оксоС_тm-алкила, m-(x-аминоС_xалкиламино)-m-оксоС_m-алкила, m-(x-амино-x-оксоС_xалкиламино)-m-оксоС_m-алкила, m-(x-карбоксиС_халкиламино)-m-оксоС_m-алкила, m-(гетероциклоалкиламино)-m-оксоС_m-алкила, m-(x-гидроксиС_халкиламино)-m-оксоС_m-алкила, m-((х-1)-гидроксиС_халкиламино)-m-оксоС_m-алкила, m-(x-меркаптоС_халкиламино)-m-оксоС_m-алкила, m-(x-триалкиламмониоС_халкил)гетероциклоС_m-алкила, m-(m-(2-(алкокси)бензамидо)С_халкиламино)-m-оксоС_m-алкила, m-(x-(3(алкокси)бензамидо)С_xалкиламино)-m-оксоС_m-алкила, m-(x-(4-(алкокси)бензамидо)С_xалкиламино)-m-оксоС_m-алкила, лигандом формулы 4:

или их сочетанием, где R₄₆ является C₆-C₁₆ алкиленом, R₄₇ является 1,y-бис(1-метилпиперидин-4-ил)С_yалкиленом, R₄₈ является C₆-C₁₆ алкилом, m - целое число от 3 до 12, x - целое число от 1 до 12, y - целое число от 1 до 14 и z - целое число от 1 до 16.

[0021] Еще одной особенность изобретения является амин формулы 6, имеющий структуру:

где каждый R₂₅ независимо является C₂-C₈ алкиленом или C₂-C₈ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены по меньшей мере одной амидной функциональной группой, и R₃₅ является C₈-C₁₆ алкиленом или C₂-C₁₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой.

[0022] Еще одной особенностью является аминосодержащий полимер, полезный для применения в качестве секвестранта желчных кислот, при этом в буферном растворе при 37°C, содержащем менее 2,6 мМ таурохолевой кислоты, аминосодержащий полимер связывает большее количество кислоты, чем севеламер, и в буферном растворе при 37°C, содержащем более 5,0 мМ таурохолевой кислоты, аминосодержащий полимер связывает большее количество кислоты, чем колесевелам.

[0023] Другие объекты и особенности будут, в частности, очевидны и, в частности, указаны далее.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0024] На фигуре 1А представлен график зависимости концентрации несвязанной таурохолевой кислоты от концентрации связанной таурохолевой кислоты для различных соединений, связывающих желчные кислоты, при концентрациях таурохолевой кислоты до 20 мМ.

[0025] На фигуре 1B представлен тот же график, что и на фигуре 1А, при концентрациях таурохолевой кислоты до 5 мМ.

[0026] На фигуре 2А представлен график зависимости концентрации несвязанной гликодезоксихолевой кислоты от концентрации связанной таурохолевой кислоты для различных соединений, связывающих желчные кислоты, при концентрациях гликодезоксихолевой кислоты до 20 мМ.

[0027] На фигуре 2B представлен тот же график, что и на фигуре 2А, при концентрациях гликодезоксихолевой кислоты до 5 мМ.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ

[0028] В настоящем изобретении предложены аминосодержащий полимер, полезный для связывания солей желчных кислот, фармацевтические композиции, включающие аминосодержащий полимер, и способы лечения гиперхолестеринемии, диабета или других состояний, при которых может быть полезна задержка желчных кислот в желудочно-кишечном тракте и/или повышение выведения с экскрементами желчных кислот и/или метаболитов желчных кислот, путем введения аминосодержащего полимера являющемуся животным субъекту, которому это необходимо. Аминосодержащие полимеры демонстрируют повышенные аффинность и/или емкость связывания солей желчных кислот и/или время их удерживания, по сравнению с имеющимися в продаже секвестрантами желчных кислот. Полимеры имеют сочетание свойств, обеспечивающих образование водородных и электростатических связей, заряженные атомы азота, обладают гидрофобностью и/или архитектурой полимера, которые обеспечивают такие повышенные аффинность и/или емкость связывания солей желчных кислот. Термины "желчная кислота" и "соль желчной кислоты" используются в этом документе как взаимозаменяемые, и специалистам в данной области будет ясно, что желчная кислота будет присутствовать в желудочно-кишечном тракте в форме соли и, в меньшей степени, в протонированной форме.

[0029] Аминосодержащий полимер может содержать повторяющиеся единицы, полученные полимеризацией аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, имеющего два или три возможных реакционных центра, при этом молярное соотношение аминосодержащего мономера и мономера для поперечной сшивки находится в диапазоне от 1:3 до примерно 1:1,1, и аминосодержащий полимер обладает аффинностью связывания желчных кислот по меньшей мере 0,46 ммоль/г при измерении с применением теста A in vitro.

[0030] Кроме того, аминосодержащий полимер может включать продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, при этом единицы полимера имеют структуру формулы 1:

где R₁₀ - производное мономера для поперечной сшивки и является C₂-C₁₆ алкиленом, -NH-C(NH)-NH-, -NH-C(NH2⁺)-NH- или C₂-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены гидроксилом; R₃₀ - производное аминосодержащего мономера и является C₂-C₁₂ алкиленом, ариленом, диформилгетероциклической группой или C₂-C₁₂ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; каждый R₂₀ независимо является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой; и по меньшей мере один из R₁₀ или R₃₀ является гидрофобной группой, имеющей расчетное значение log Р (cLog Р) более чем 4.

[0031] Аминосодержащий полимер также может включать продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, при этом единицы полимера имеют общую структуру формулы 1, при этом R₁₀ - производное мономера для поперечной сшивки и является C₂-C₁₆ алкиленом, -NH-C(NH)-NH-, -NH-C(NH2⁺)-NH- или C₂-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены гидроксилом; R₃₀ - производное аминосодержащего мономера и является C₂-C₆ алкиленом; каждый из R₂o независимо является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой; и R₁₀ является гидрофобной группой, имеющей расчетное значение log Р (cLog Р) более чем 4.

[0032] Дополнительно, аминосодержащий полимер может включать продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, при этом единицы полимера имеют общую структуру формулы 1, при этом R₁₀ - производное мономера для поперечной сшивки и является C₈-C₁₆ алкиленом или C₈-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂- алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; R₃₀ - производное аминосодержащего мономера и является C₂-C₁₂ алкиленом, ариленом, диформилгетероциклической группой, или C₂-C₁₂ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; и каждый R₂₀ независимо является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой.

[0033]Аминосодержащий полимер также может включать продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, при этом единицы полимера имеют общую структуру формулы 1, при этом R₁₀ - производное мономера для поперечной сшивки и является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены гидроксилом; R₃₀ - производное аминосодержащего мономера и является C₈-C₁₆ алкиленом, ариленом, диформилгетероциклической группой, или C₈-C₁₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; и каждый R₂₀ независимо является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой.

[0034] Аминосодержащие полимеры, описанные в этом документе, могут иметь аффинность связывания с желчными кислотами по меньшей мере 0,46 ммоль/г при измерении в системе in vitro с применением теста A in vitro. Аминосодержащие полимеры, описанные в этом документе, также могут иметь молярное соотношение аминосодержащего мономера к мономеру для поперечной сшивки в диапазоне от 1:3 до примерно 1:1,1. В случае аминосодержащих полимеров, имеющих структуру формулы 1, атомы первичного и вторичного амина могут иметь расчетное соотношение от 1:1 до примерно 1:5.

[0035] Аминосодержащий полимер также может включать продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, имеющего два или три возможных реакционных центра, при этом полимер нерастворим в воде, по меньшей мере некоторые из вторичных атомов азота указанных аминов являются частью сети поперечно сшитых полимеров, и мономер для поперечной сшивки является соединением, имеющим формулу X-R₁-X, где каждый X независимо является уходящей группой, и R₁ является C₈-С₅₀ алкиленом или C₈-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой, и расчетное значение log P (cLog Р) мономера для поперечной сшивки равно более чем 4.

[0036] Аминосодержащий полимер также может включать продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, имеющего два или три возможных реакционных центра, при этом полимер нерастворим в воде, по меньшей мере некоторые из вторичных атомов азота указанных аминов являются частью сети поперечно сшитых полимеров, и аминосодержащий мономер содержит по меньшей мере один сегмент, который является C₈-C₁₆ алкиленом, ариленом или C₈-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой, и расчетное значение log P (cLog Р) по меньшей мере одного сегмента аминосодержащего мономера равно более чем 4; и мономер для поперечной сшивки является соединением, имеющим формулу X-R₁-X, где каждый X независимо является уходящей группой, и R₁ является C₂-C₆ алкиленом или C₂-C₆ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены гидроксилом.

[0037] Дополнительно, аминосодержащий полимер может содержать повторяющиеся единицы, полученные полимеризацией аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, имеющего два или три возможных реакционных центра, при этом молярное соотношение аминосодержащего мономера и мономера для поперечной сшивки находится в диапазоне от 1:3 до примерно 1:1,1, и при этом полимер связывает фосфат in vitro в количестве менее чем 0,3 ммоль/г полимера при измерении с применением теста В; и полимер связывает желчные кислоты с емкостью in vitro более чем примерно 3 ммоль/г полимера при измерении с применением теста В.

[0038] Аминосодержащий полимер может включать единицы полимера, имеющие структуру формулы 1, где R₁₀ является C₂-C₁₆ алкиленом, ариленом, -NH-С(NН)-NН-, -NH-C(NH₂⁺)-NH-, диметилбифенил ом или C₂-C₅₀ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой, или одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены гидроксилом; R₃₀ является C₂-C₁₂ алкиленом, ариленом, диформилгетероциклической группой или C₂-C₁₂ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидом, карбонилом, эфирной группой, сложноэфирной группой, циклоалкилом, арилом или гетероциклической функциональной группой; и каждый R₂₀ независимо является C₂-C₈ алкиленом или C₂-C₈ алкиленом, где одна или несколько групп -CH₂ алкиленовой группы замещены амидной функциональной группой; полимер связывает фосфат in vitro в количестве менее чем 0,3 ммоль/г полимера при измерении с применением теста В; и полимер связывает желчные кислоты с емкостью in vitro более чем примерно 3 ммоль/г полимера при измерении с применением теста В. В некоторых случаях аминосодержащий полимер включает продукт реакции аминосодержащего мономера, имеющего шесть, семь или восемь возможных реакционных центров, и мономера для поперечной сшивки, и R₁₀ - производное мономера для поперечной сшивки и R₃₀ - производное аминосодержащего мономера. В некоторых случаях аминосодержащий полимер связывает фосфат in vitro в количестве менее 0,2 ммоль/г полимера при измерении с применением теста B.

[0039] Некоторые аминосодержащие полимеры, имеющие единицы полимера формулы 1, могут содержать R₃₀ в виде этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена, децилена, ундецилена, додецилена, 3,3'-(1Н-пмидазоп-3-ий-1,3-диил)дипропила, 1,4-фенилендиметила, 1,6-диоксогексан-1,6-диила или 2,6-диформилпиридина. Дополнительно, в некоторых аминосодержащих полимерах, имеющих единицы полимера формулы 1, R₃₀ является С₃-С₁₂ алкиленом; в частности, R³⁰ является бутиленом; также R₃₀ может являться дециленом или додециленом. Дополнительно, в аминосодержащих полимерах, имеющих единицы полимера формулы 1, каждый R₂₀ может независимо являться C₂-C₆ алкиленом; каждый R₂₀ может независимо являться C₂-C₄ алкиленом; в частности, каждый R20 может являться пропиленом.

[0040] Кроме того, аминосодержащий полимер включает единицы полимера, имеющие положительно заряженные узлы, разделенные алифатическими сегментами. Эти положительно заряженные узлы обладают плотностью заряда по меньшей мере 19,0 мЭкв/г и молекулярную массу по меньшей мере 200,0 г/моль, и по меньшей м