2-пиридилзамещенные имидазолы в качестве ингибиторов alk5 и/или alk4

2-пиридилзамещенные имидазолы в качестве ингибиторов alk5 и/или alk4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому производному 2-пиридилзамещенного имидазола или его фармацевтически приемлемой соли, которое избирательно ингибирует рецептор трансформирующего фактора роста β I типа (TGF-β) (ALK5) и/или рецептор активина I типа (ALK4); к фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента; и применению 2-пиридилзамещенного производного имидазола при получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4 у млекопитающего.

Предпосылки создания изобретения

TGF-β представляет собой прореагировавший белок, который существует по меньшей мере в трех изоформах, называемых TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3, и он участвует в клеточной пролиферации и клеточной дифференциации, заживлении ран, продукции внеклеточного матрикса и подавлении иммунного ответа. Другие члены суперсемейства трансформирующего фактора роста включают активины, ингибины, костные морфогенетические белки, факторы роста и дифференцировки и ингибирующее вещество Мюллера.

TGF-β1 передает сигналы через две высоко гомологичные одиночные трансмембранные серин/треонин киназы, рецепторы TGF-β I типа (ALK5) и II типа. После олигомеризации, индуцированной лигандом, рецептор II типа гиперфосфорилирует сериновые/треониновые остатки в области GS в ALK5, что приводит к активации ALK5 путем создания связывающего сайта для белков Smad. Активированный ALK5, в свою очередь, фосфорилирует белки Smad2 и Smad3 на C-концевом SSXS-мотиве, таким образом, вызывая их диссоциацию из рецептора и образование гетеромерного комплекса с Smad4. Комплексы Smad транслоцируются в ядро, ассоциируются со специфическими ДНК-связывающими кофакторами и комодуляторами, в конечном счете, активируя транскрипцию компонентов внеклеточного матрикса и ингибиторов разрушающих матрикс протеаз.

Активины передают сигналы способом, аналогичным способу TGF-β. Активины присоединяются к серин/треонин киназе, рецептору активина II типа (ActRIIB), и активированный рецептор II типа гиперфосфорилирует сериновые/треониновые остатки в области GS в ALK4. Активированный ALK4, в свою очередь, фосфорилирует Smad2 и Smad3. Последующее образование гетерокомплекса Smad с Smad4 приводит к индуцируемому активином контролю транскрипции генов.

Многочисленные экспериментальные исследования на животных показали, что гломерулярная экспрессия TGF-β связана с фиброзом. Такие исследования включают Thy-1 модель пролиферирующего гломерулонефрита на крысах, анти-GBM гломерулонефрита на кроликах и 5/6 модель нефректомии очагового сегментарного гломерулосклероза на крысах, как недавно было описано в обзоре (см., Bitzer, M. et al., Kidney Blood Press. Res. 21: 1-12 (1998)). Нейтрализация антител к TGF-β улучшает гломерулярную гистологию на Thy-1 модели нефрита (см., Border, W. A. et al., Nature 346: 371-374 (1990)).

Гипергликемические условия повышают количества мРНК TGF-β и усиливают синтез белка как в мышиных проксимальных трубочковидных клетках, так и человеческих мезангиальных клетках (см., Wahab, N. A. et al., Biochem. J. 316: 985-992 (1996); Rocco, M. V. et al., Kidney Int. 41: 107-114 (1992)). У больных диабетом с начальным расстройством почек обнаруживается повышенное накопление мРНК TGF-β и белка в клубочках (см., Yoshioka, K. et al., Lab. Invest. 68: 154-163 (1993)). В почках с хроническим почечным интерстициальным фиброзом характерными признаками являются утолщение базальной мембраны трубочек и увеличение итерстициальной составляющей, с интерстициальным фиброзом, характеризующимся повышением концентрации коллагенов I, III, V, VII и фибронектина (см., Eddy, A. A, J. Am. Soc. Nephrol. 7: 2495-2508 (1996)).

Наблюдалось, что экспрессия гена TGF-β и продукция белка TGF-β увеличиваются в случае различных животных моделей пневмофиброза, вызванного блеомицином, силикагелем, асбестом и радиацией (см., Phan, S. H. and Kunkel, S. L, Exp. Lung Res. 18: 29-43 (1992); Williams, A. O. et al., Am. J. Pathol. 142: 1831-1840 (1993); Rube, C. E. et al., Int. J. Radial Oncol. Biol. Phys. 47: 1033-1042 (2000)). При легочных фиброзных заболеваниях человека наблюдалось сопутствующее увеличение белка TGF-β1 и повышение экспрессии гена коллагена в ткани, прилегающей к идиопатическому пневмофиброзу (см., Broekelmann, T. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 6642-6646 (1991)). Повышенная продукция TGF-β наблюдалась у пациентов с саркоидозом, пневмокониозом, асбестозом и радиационно-индуцированным фиброзом (см., Khalil, N. et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 14: 131-138 (1996); Jagirdar, J. et al., Environ. Health Perspect. 105: 1197-1203 (1997)). Антитела к TGF-β и растворимым рецепторам TGF-β могли частично ингибировать фиброз в блеомицин-индуцированном легочном фиброзе на моделях грызунов (см., Giri, S. N. et al., Thorax 48: 959-966 (1993); Wang, Q. et al., Thorax 54: 805-812 (1999)). Полагают, что табачный дым является одним из наиболее важных факторов, которые могут вызывать небольшое заболевание дыхательных путей, с последующим развитием хронического обструктивного заболевания легких (COPD) (см., Wright, J. M. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146: 240-262 (1992)). COPD является медленно прогрессирующим и необратимым заболеванием, характеризующимся функциональной аномальностью обструкции дыхательных путей. По одной из гипотез TGF-β участвует в перестройке дыхательных путей, обнаруживаемой при хронических воспалительных расстройствах дыхательных путей, таких как COPD (см., Takizawa, H. Int. J. Mol. Med. 1: 367-378 (1998); Ning, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 14895-14900 (2004)).

Звездчатые клетки печени (HSC) являются основным источником белков внеклеточного матрикса при печеночном фиброзе. Продукция внеклеточного матрикса активированными печеночными звездчатыми клетками значительно увеличивается при действии TGF-β1 (см., Friedman, S. L, Prog. Liver Dis. 14: 101-130 (1996); Pietrangelo, A, Semin. Liver Dis. 16: 13-30 (1996)). У трансгенных мышей, которые сверхэкспрессируют TGF-β1 в печени, печеночный фиброз развивается так же, как и внепеченочные патологии, такие как почечный фиброз (см., Sanderson, N. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 2572-2576 (1995)).

TGF-β1 и его рецепторы сверхэкспрессированы в травмированных кровяных сосудах и в фибропролиферирующих сосудистых повреждениях, что приводит к сверхпродукции внеклеточного матрикса (см., Saltis, J. et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 23: 193-200 (1996); McCaffrey, T. A. et al., J. Clin. Invest. 96: 2667-2675 (1995)).

Антитела к TGF-β уменьшают образование шрамов и улучшают клеточную архитектуру новых слоев кожи у крыс (см., Shah, M, J. Cell. Sci. 108: 985-1002(1995)), улучшают заживление роговичных ран у кроликов (см., Moller-Pedersen, T, Curr. Eye Res. 17: 736-747 (1998)) и ускоряют процесс заживления раны желудочных язв у крыс (см., Ernst, H, Gut 39: 172-175 (1996)).

Радиационный фиброз является частым следствием терапевтического или случайного радиационного переоблучения в нормальных человеческих тканях. TGF-β1 играет центральную роль в инициации, развитии и устойчивости радиационного фиброза, как недавно было описано в обзоре (см., Martin, M. et al., Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. 47: 277-290 (2000)).

Трансплантация органов осложняется во многих случаях хроническим отторжением, которое для некоторых органов, таких как почка, является основной формой потери пересаженного органа. В случае больных людей, хроническое отторжение трансплантатов легкого и почки связано с увеличенной экспрессией TGF-β в ткани (см., El-Gamel, A. et al., Eur. J. Cardiothorac. Surg. 13: 424-430 (1998); Shihab, F. S. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 6: 286-294 (1995)).

TGF-β участвует в образовании перитонеальных спаек (см., Saed, G. M. et al., Wound Repair Regeneration 7: 504-510 (1999)). Перитонеальные и подкожные фибротические спайки могут быть предотвращены ингибиторами ALK5 и/или ALK4.

Опухолевые клетки и стромальные клетки в опухолях на последних стадиях различных видов рака обычно сверхэкспрессируют TGF-β. Это ведет к стимуляции ангиогенеза и клеточной подвижности, подавлению иммунной системы и к повышенному взаимодействию опухолевых клеток с внеклеточным матриксом (см., Hojo, M. et al., Nature 397: 530-534 (1999)). Следовательно, опухолевые клетки становятся более инвазивными и метастазируют в отдаленные органы (см., Maehara, Y. et al., J. Clin. Oncol. 17: 607-614 (1999); Picon, A. et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7: 497-504 (1998)).

Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) является основным физиологическим ингибитором как в качестве активатора плазминогена тканевого типа, так и в качестве активатора плазминогена урокиназного типа. Повышенные уровни PAI-1 связаны с тромбообразованием и сосудистыми расстройствами, предполагающими, что высокий уровень PAI-1 в плазме может вызывать состояние гиперкоагуляции путем нарушения естественного баланса между фибринолизом и коагуляцией (см., Vaughan, D. E., J. Invest. Med. 46: 370-376 (1998)). Известно, что TGF-β стимулирует экспрессию PAI-1 (см., Dennler, S. et al., EMBO J. 17: 3091-3100 (1998)). Соответственно, ингибирование продукции PAI-1 с помощью ингибитора пути передачи сигнала TGF-β может привести к новой фибринолитической терапии.

Передача сигнала активина и сверхэкспрессия активина связаны с патологическими расстройствами, которые включают аккумуляцию внеклеточного матрикса и фиброз (см., Matsuse, T. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 441-448 (1994); Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148: 707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26: 905-912 (1997); Pawlowski, J.E., et al., J. Clin. Invest. 100: 639-648 (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18: 5205-5215 (1999)), воспалительный отклик (см., Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25: 60-68 (2001), кахексию или истощение (см., Matzuk, M.M. et al., Proc. Natl. Acd. Sci. USA 91: 8817-8821 (1994); Coerver, K.A. et al., Mol. Endocrinol. 10: 534-543 (1996); Cipriano, S.C. et al., Endocrinology 141: 2319-2327 (2000)), заболевания или патологические ответы центральной нервной системы (см., Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11: 2367-2374 (1999); Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159: 504-510 (1999); Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39: 393-400 (2001); De Groot, C.J.A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58: 174-187 (1999); John, G.R. et al., Nat. Med. 8: 1115-1121 (2002)) и гипертензию (см., Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002)). Исследования показали, что TGF-β и активин вместе могут действовать синергично, усиливая продукцию внеклеточного матрикса (см., Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998)).

Таким образом, становится очевидно, что ингибирование ALK5 и/или ALK4-зависимого фосфорилирования Smad2 и Smad3 соединениями по настоящему изобретению может быть использовано для лечения и профилактики вышеуказанных нарушений, относящихся к указанным путям передачи сигнала.

В международной публикации № WO 00/61576 и публикации патентной заявки США № 2003/0149277 A1 описаны производные триарилимидазола и их применение в качестве ингибиторов ALK5. В международной публикации № WO 01/62756 описаны производные пиридинилимидазола и их применение в качестве ингибиторов ALK5. В международной публикации № WO 02/055077 описано применение производных имидазолил циклического ацеталя в качестве ингибиторов ALK5. Кроме того, в международной публикации № WO 03/087304 описаны тризамещенные гетероарилы и их применение в качестве ингибиторов ALK5 и/или ALK4.

Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что класс 2-пиридилзамещенных имидазолов действуют как мощные и селективные ингибиторы рецепторов ALK5 и/или ALK4, и, следовательно, они могут быть использованы при лечении и профилактике различных заболеваний, опосредованных рецепторами ALK5 и/или ALK4.

Сущность изобретения

Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которое селективно и эффективно ингибирует рецепторы ALK5 и/или ALK4.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4, которая содержит указанное 2-пиридилзамещенное производное имидазола в качестве активного ингредиента.

Следующей задачей настоящего изобретения является обеспечение применения указанного 2-пиридилзамещенного производного имидазола при получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4, у млекопитающего.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 или ALK4 или обоими рецепторами ALK5 и ALK4, у млекопитающего, который включает введение указанного 2-пиридилзамещенного производного имидазола нуждающемуся в этом млекопитающему.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

,

где

R₁ представляет собой фенил, пиридил или тиенил, конденсированный со структурным фрагментом, который вместе с двумя членами кольца указанного фенила, пиридила или тиенила образует 5-7-членное ароматическое или неароматические кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и конденсированное фенильное, пиридильное или тиенильное кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, CN, -(CH₂)_p-OR₄, -O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -NHCO-O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -NHCO-(CH₂)_p-NR₄R₅ или -C_5-15гетероарила, содержащего до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; или R₁ представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -CN, -(CH₂)_p-OR₄, -O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -NH-(CH₂)_q-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NHCOR₄, -(CH₂)_p-NHCO₂R₄, -(CH₂)_p-NHSO₂R₄ или -C_5-15гетероцикла, где указанный -C_5-15гетероцикл содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно замещен C_1-6алкилом;

R₂ представляет собой H, галоген, -O-C_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -C_1-6алкил, -C_3-7циклоалкил, -C_5-15гетероарил, -C_1-6галогеналкил, -(CH₂)_p-OR₄, -O-(CH₂)_p-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NR₄R₅, CN, -CONHR₄ или -SO₂NHR₄;

R₃ представляет собой H, -O-C_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -C_1-6алкил, -C_3-7циклоалкил, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -(CH₂)_p-CONHOH, -(CH₂)_p-CN, -(CH₂)_p-CO₂R₄, -(CH₂)_p-CONR₄R₅, -(CH₂)_p-тетразол, -(CH₂)_p-COR₄, -(CH₂)_q-(OR₆)₂, -(CH₂)_p-OR₄, -(CH₂)_p-CH=CH-CN, -(CH₂)_p-CH=CH-CO₂R₄, -(CH₂)_p-CH=CH-CONR₄R₅, -(CH₂)_p-NHCOR₄, -(CH₂)_p-NHCO₂R₄, -(CH₂)_p-NHSO₂R₄ или -(CH₂)_p-CH=CH-тетразол;

R₄ и R₅ независимо представляют собой H или -C_1-6алкил; или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S;

R₆ представляет собой -C_1-6алкил;

p обозначает целое число в интервале от 0 до 4;

q обозначает целое число в интервале от 2 до 5;

n обозначает целое число в интервале от 1 до 3;

X представляет собой NR₇, O или S; и

R₇ представляет собой H, OH, -C_1-6алкил, -C_3-7циклоалкил или -CO-C_1-6алкил.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4, у млекопитающего.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложен способ профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 или ALK4 или обоими рецепторами ALK5 и ALK4, у млекопитающего, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемуся в этом млекопитающему.

Подробное описание изобретения

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

,

где

R₁ представляет собой фенил, пиридил или тиенил, конденсированный со структурным фрагментом, который вместе с двумя членами кольца указанного фенила, пиридила или тиенила образует 5-7-членное ароматическое или неароматические кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и конденсированное фенильное, пиридильное или тиенильное кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, CN, -(CH₂)_p-OR₄, -O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -NHCO-O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -NHCO-(CH₂)_p-NR₄R₅ или -C_5-15гетероарила, содержащего до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; или R₁ представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -CN, -(CH₂)_p-OR₄, -O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -NH-(CH₂)_q-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NHCOR₄, -(CH₂)_p-NHCO₂R₄; -(CH₂)_p-NHSO₂R₄ или -C_5-15гетероцикла, где указанный -C_5-15гетероцикл содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S и необязательно замещен C_1-6алкилом;

R₂ представляет собой H, галоген, -O-C_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -C_1-6алкил, -C_3-7циклоалкил, -C_5-15гетероарил, -C_1-6галогеналкил, -(CH₂)_p-OR₄, -O-(CH₂)_p-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NR₄R₅, CN, -CONHR₄ или -SO₂NHR₄;

R₃ представляет собой H, -O-C_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -C_1-6алкил, -C_3-7циклоалкил, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -(CH₂)_p-CONHOH, -(CH₂)_p-CN, -(CH₂)_p-CO₂R₄, -(CH₂)_p-CONR₄R₅, -(CH₂)_p-тетразол, -(CH₂)_p-COR₄, -(CH₂)_q-(OR₆)₂, -(CH₂)_p-OR₄, -(CH₂)_p-CH=CH-CN, -(CH₂)_p-CH=CH-CO₂R₄, -(CH₂)_p-CH=CH-CONR₄R₅, -(CH₂)_p-NHCOR₄, -(CH₂)_p-NHCO₂R₄, -(CH₂)_p-NHSO₂R₄ или -(CH₂)_p-CH=CH-тетразол;

R₄ и R₅ независимо представляют собой H или -C_1-6алкил; или R₄ и R₅, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S;

R₆ представляет собой -C_1-6алкил;

p обозначает целое число в интервале от 0 до 4;

q обозначает целое число в интервале от 2 до 5;

n обозначает целое число в интервале от 1 до 3;

X представляет собой NR₇, O или S; и

R₇ представляет собой H, OH, -C_1-6алкил, -C_3-7циклоалкил или -CO-C_1-6алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R₁ представляет собой фенил, пиридил или тиенил, конденсированный со структурным фрагментом, который вместе с двумя членами кольца указанного фенила, пиридила или тиенила образует 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, и конденсированное фенильное, пиридильное или тиенильное кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -CN, -(CH₂)_p-OR₄, -O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -NHCO-O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -NHCO-(CH₂)_p-NR₄R₅ или -C_5-15гетероарила, содержащего до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; или R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, CN, -NH-(CH₂)_q-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NHCOR₄, -(CH₂)_p-NHCO₂R₄, -(CH₂)_p-NHSO₂R₄ или -C_5-15гетероцикла, где указанный -C_5-15гетероцикл содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно замещен C_1-6алкилом.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R₁ представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из группы, состоящей из хиноксалинила, хинолинила, тиенопиридинила, бензотиазолила, бензотиофенила, триазолопиридинила, бензоксазолила, хинолинила, бензодиоксолила и бензодиоксинила, где указанное конденсированное кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, CN, -(CH₂)_p-OR₄, -O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NR₄R₅ или -C_5-15гетероарила, где указанный гетероарил содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; или R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -CN, -(CH₂)_p-OR₄, -O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -NH-(CH₂)_q-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -(CH₂)p-NHCOR₄, -(CH₂)_p-NHCO₂R₄; -(CH₂)_p-NHSO₂R₄ или -C_5-15гетероцикла, где указанный гетероцикл содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно замещен C_1-6алкилом.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R₁ представляет собой бензо[1,3]диоксолил, бензо[b]тиофенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксил, бензоксазолил, бензотиазолил, хиноксалинил, хинолинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридил, тиено[3,2-c]пиридинил, 2-пиразол-1-илхиноксалинил, диметиламиноэтил-2-илоксихиноксалинил, 2-метоксихиноксалинил, 3,5-диметоксифенил, 4-диметиламинофенил, 4-бензонитрил, 2-метилхинолинил, 4-анилин, 4-ацетаминофенил, метилсульфониламинофенил, трет-бутилфенилкарбамат, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, морфолинофенил, м-толил, 4-метоксифенил, 4-(трифторметил)фенил, 4-(метилтио)фенил, 3-фтор-4-метоксифенил или 4-фторфенил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой галоген, -O-C_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -C_1-6алкил, -C_3-7циклоалкил, -C_5-15гетероарил, -C_1-6галогеналкил, -(CH₂)_p-OR₄, -O-(CH₂)_p-NR₄R₅, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -CN, -CONHR₄ или -SO₂NHR₄.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой галоген, -C_1-6алкил, -C_1-6галогеналкил или -NH₂ и расположен в положении орто по отношению к азоту пиридильного кольца; предпочтительно, R₂ представляет собой -C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой H, -O-C_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -C_1-6алкил, -C_3-7циклоалкил, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -O-(CH₂)_q-NR₄R₅, -(CH₂)_p-CONHOH, -(CH₂)_p-CN, -(CH₂)_p-CO₂R₄, -(CH₂)_p-CONR₄R₅, -(CH₂)_p-тетразол, -(CH₂)_p-OR₄, -(CH₂)_p-NHCOR₄, -(CH₂)_p-NHCO₂R₄ или -(CH₂)_p-NHSO₂R₄.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой H, -O-C_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -C_1-6алкил, -(CH₂)_p-NR₄R₅, -(CH₂)_p-CN, -(CH₂)_p-CO₂R₄, -(CH₂)_p-CONR₄R₅, -(CH₂)_p-COR₄, -(CH₂)_p-OR₄ или -(CH₂)_p-NHCOR₄.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₄ и R₅ независимо представляют собой H или -C_1-4алкил; или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, предпочтительно, R₄ и R₅ независимо представляют собой H или -C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения p обозначает целое число в интервале от 0 до 2.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения q обозначает целое число в интервале от 2 до 4.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения n обозначает целое число от 1 до 3; предпочтительно, n обозначает целое число 1 или 2.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой NR₇, O или S; предпочтительно, X представляет собой NR₇.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₇ представляет собой H, OH, -C_1-6алкил или -CO-C_1-6алкил; предпочтительно, H или -CO-C_1-6алкил.

Конкретные соединения по изобретению, которые могут быть указаны, включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

1) 1-[6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанон;

2) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хиноксалин;

3) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]хиноксалин;

4) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хинолин;

5) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]хинолин;

6) 2-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]тиено[3,2-c]пиридин;

7) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]бензотиазол;

8) 5-бензо[b]тиофен-5-ил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;

9) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин;

10) 5-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]бензоксазол;

11) 4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хинолин;

12) 5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;

13) 5-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;

14) 7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]-2-пиразол-1-илхиноксалин;

15) диметил(2-{7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хиноксалин-2-илокси}этил)амин;

16) 2-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хиноксалин;

17) 5-(3,5-диметоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;

18) N,N-диметил-4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)анилин;

19) 4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)бензонитрил;

20) 2-метил-6-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)хинолин;

21) 4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)анилин;

22) N-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)ацетамид;

23) N-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)метансульфонамид;

24) трет-бутил (4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)карбамат;

25) 5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;

26) 4-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)морфолин;

27) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(м-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;

28) 5-(4-метоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;

29) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;

30) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(4-(метилтио)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;

31) 5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;

32) 5-(4-фторфенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;

33) этиловый эфир 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты;

34) этиловый эфир 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты;

35) [6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-ил]метанол;

36) 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрил;

37) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрил;

38) амид 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты;

39) (6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-ил)метанамин;

40) N-((6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-ил)метил)ацетамид и

41) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

Соединение по изобретению формулы (I) обычно представляет собой малые органические молекулы (непептидные малые молекулы), имеющие молекулярную массу менее чем около 1000 дальтон, предпочтительно, менее чем около 750 дальтон, более предпочтительно, менее чем около 500 дальтон, и, даже более предпочтительно, менее чем около 300 дальтон.

Соединение по изобретению формулы (I) также может быть представлено в виде «пролекарства», которое предназначено для высвобождения соединения формулы (I) при его введении субъекту. Строение пролекарств хорошо известно специалистам и в настоящем изобретении зависит от природы заместителей соединений формулы (I). Например, заместитель, содержащий гидроксильную группу, может быть связан с носителем, который делает соединение биологически неактивным до тех пор, пока носитель не отщепляется эндогенными ферментами или, например, ферментами, ориентированными на специальный рецептор или участок в организме больного.

Соединение по изобретению формулы (I), которое является кислотным по природе (например, имеющее карбоксильную или фенольную гидроксильную группу), может образовывать фармацевтически приемлемую соль, такую как натриевая, калиевая, кальциевая соль или соль с золотом. Также в объем настоящего изобретения входят соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины и N-метилглюкозамин. Соединение по изобретению формулы (I) может быть обработано кислотой с образованием кислотно-аддитивной соли. Примеры таких кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, н-бромфенилсульфоновую кислоту, угольную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, уксусную кислоту и другие неорганические и органические кислоты, хорошо известные специалистам в данной области. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки соединения формулы (I) в виде его свободного основания достаточным количеством кислоты (например, хлористоводородной кислоты) с образованием кислотно-аддитивной соли (например, гидрохлоридной соли). Кислотно-аддитивная соль может быть преобразована обратно в форму свободного основания обработкой соли соответствующим разбавленным раствором основания (например, гидроксида натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия или аммиака).

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть кристаллизованы или перекристаллизованы из растворителей, таких как водные и органические растворители. В таких случаях, могут образовываться сольваты. Настоящее изобретение включает в свой объем стехиометрические сольваты, включая гидраты, а также соединения, содержащие различные количества воды, которые могут образовываться при осуществлении процессов, таких как лиофилизация.

Соединение по изобретению формулы (I) может содержать один или более асимметрических центров и, таким образом, может существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные изомеры соединения формулы (I). Кроме того, некоторые соединения формулы (I), которые содержат алкенильные группы, могут существовать в виде цис- или транс-изомеров. В таком случае, настоящее изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные изомеры.

Соединение по изобретению формулы (I) может также существовать в таутомерных формах, и настоящее изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные таутомеры.

Также включены в настоящее изобретение радиоактивно-меченные производные соединения формулы (I), которые применимы для биологических исследований.

Как используется в настоящем описании, термин «алкильная» группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей от 1 до 10 (например, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примерами алкильной группы являются, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил и 2-этилгексил. Алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более группами, такими как алкокси, циклоалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо и меркапто.

Как используется в настоящем описании, термин «циклоалкильная» группа относится к алифатическому карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 10 (например, 4-8) атомов углерода. Примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил и бицикло[3.2.3]нонил.

Как используется в настоящем описании, термин «галогеналкильная» группа относится к алкильной группе, содержащей один или более атомов галогена. Примеры галогеналкильной группы включают фторметил, хлорметил, бромметил и трифторметил.

Как используется в настоящем описании, термин «галоген» или «галогеновая» группа относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Как используется в настоящем описании, термин «гетероарильная» группа относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой структуре, содержащей от 5 до 15 атомов кольца, по меньшей мере, один из которых является гетероатомом (например, N, O или S), и, по меньшей мере, одно кольцо структуры является ароматическим. Примером гетероарильной группы является пиразолил, пиридил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, тетразолил, бензофурил, бензотиазолил, ксантены, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол и бензо[1,3]диоксол.

Как используется в настоящем описании, термин «гетероцикл» относится к трех-семичленному кольцу, содержащему один или более гетероатомных фрагментов, выбранных из S, SO, SO₂, O, N или N-оксида, необязательно замещенному одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из замещенного C_1-6алкила, замещенного C_2-3алкенила, замещенного C_2-3алкинила, гетероарила, гетероциклической группы, арила, C_1-3алкокси, необязательно содержащого один-три фтор-заместителей, арилокси, аралкокси, ацила, ароила, гетероароила, ацилокси, ароилокси, гетероароилокси, сульфанила, сульфинила, сульфонила, аминосульфонила, сульфониламино, карбоксамида, аминокарбонила, карбокси, оксо, гидрокси, меркапто, амино, нитро, циано, галогена и уреидо. Такое кольцо может быть насыщенным или имеет одну или более степеней ненасыщенности. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или более «гетероциклическим(ими)» кольцом(ами), арильным(ми) кольцом(ами), гетероарильным(ми) кольцом(ами) или карбоциклическим(ми) кольцом(ами), каждое из которых необязательно имеет заместители.

Как используется в настоящем описании, термин «ингибитор ALK5 и/или ALK4» относится к соединению, иному, чем ингибитор различных видов Smad (например, Smad6 и Smad7), которое селективно ингибирует рецепторы ALK5 и/или ALK4, предпочтительно, по отношению к рецепторам p38 или рецепторам типа II.

Как используется в настоящем описании, термин «ALK5- и/или ALK4-зависимые заболевания» относится к любому заболеванию, которое опосредуется (или модулируется) посредством ALK5 и/или ALK4, например, заболевание, которое модулирует