Селективные ингибиторы протеинкиназ

Селективные ингибиторы протеинкиназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, которые селективно модулируют, регулируют и/или ингибируют передачу сигнала, опосредуемую определенными нативными и/или мутантными протеинкиназами, вовлеченными в различные заболевания человека и животных, такие как заболевания, связанные с пролиферацией клеток, метаболические, аллергические и дегенеративные заболевания. Более конкретно, данные соединения являются мощными и селективными ингибиторами нативной и/или мутантной протеинкиназы c-kit.

Уровень техники

Протеинкиназы представляют собой белки рецепторного типа или нерецепторного типа, которые переносят терминальный остаток фосфата от АТФ к остаткам аминокислот в белках, таким как остатки тирозина, треонина, серина, обеспечивая, таким образом, активацию или инактивацию путей передачи сигнала. Известно, что эти белки вовлечены во многие клеточные механизмы, в случае нарушения которых возникают заболевания, такие как ненормальная клеточная пролиферация и миграция, а также воспаление.

На настоящий момент известно более 500 протеинкиназ. Это хорошо известные протеинкиназы Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, Axl, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, Cdk4, Cdk5, Cdk6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphAl, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, Fes, Fer, FGFR1, FGFR₂, FGFR₃, FGFR₄, Flt-3, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jakl, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mer, MNK1, MLK1, mTOR, p38, PDGFRα, PDGFRβ, PDPK1, PI3Kα, PI3Kβ PDKγ, PI3Kδ, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, RON, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Tyk2, VEGFR1/Flt-1, VEGFR₂/Kdr, VEGFR₃/Flt-4, Yes и Zap70.

Абнормальные клеточные ответы, запускаемые через опосредуемые протеинкиназами события, вызывают множество заболеваний. Эти заболевания включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и гормональные заболевания.

Тирозиновые киназы (тирозинкиназы) представляют собой белки рецепторного или нерецепторного типа, которые переносят терминальный остаток фосфата от АТФ к остаткам тирозина в белках, обеспечивая, таким образом, активацию или инактивацию путей передачи сигнала. Известно, что эти белки вовлечены во многие клеточные механизмы, в случае нарушения которых возникают заболевания, такие как абнормальная клеточная пролиферация и миграция, а также воспаление.

На настоящий момент известно около 58 рецепторных тирозинкиназ. Это хорошо известные рецепторы фактора роста эндотелия сосудов VEGF (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993), рецепторы фактора роста тромбоцитов PDGF, c-kit, Flt-3 и семейство FLK. Эти рецепторы могут передавать сигналы другим тирозинкиназам, включая Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, и т.д.

Среди рецепторов, обладающих тирозинкиназной активностью, c-kit представляет особенный интерес. Действительно, c-kit является ключевым рецептором, активирующим тучные клетки, которые, как доказано, являются прямо или косвенно вовлеченными во множество патологий, для которых Заявителями зарегистрированы WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, US 60/359,652, US 60/359651 и US 60/449861, WO 04/080462, WO 05/039586, WO 06/135721, WO 07/089069, WO 07/124369, WO 08/137794, WO 08/063888, WO 08/011080, WO 09/109071, WO 10/096395.

Было установлено, что тучные клетки, присутствующие в тканях пациентов, вовлечены или вносят определенный вклад в генезис таких заболеваний, как аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (inflammatory bowel diseases, IBD)), аллергические заболевания, остеопороз, раковые заболевания, такие как твердые опухоли, лейкемия и гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST), опухолевый ангиогенез, воспалительные заболевания, интерстициальный цистит, мастоцитоз, заболевания «трансплантат против хозяина», инфекционные заболевания, метаболические заболевания, фиброз, диабет и заболевания ЦНС. Было показано, что при таких заболеваниях тучные клетки участвуют в деструкции тканей путем высвобождения коктейля различных протеаз и медиаторов, таких как гистамин, нейтральные протеазы, медиаторы, образуемые из липидов (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены) и различные цитокины (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 и IFN-γ).

Рецептор c-kit также может быть конститутивно активирован за счет мутаций, приводящих к ненормальной пролиферации клеток и развитию заболеваний, таких как мастоцитоз (мутация D816V) и различные виды рака, такие как GIST (c-kitΔ27, делеция в примембранном участке).

От шестидесяти до семидесяти процентов пациентов с острым миелолейкозом (AML) имеют бластные клетки (клетки-предшественники), которые экспрессируют c-kit, рецептор для фактора стволовых клеток (stem cell factor, SCF) (Broudy, 1997). SCF стимулирует рост гематопоэтических клеток-предшественников и действует как фактор выживания для бластных клеток AML. В некоторых случаях (от 1 до 2%) AML была описана мутация консервативного остатка в киназном домене (Kit816), приводящая к конститутивной активации c-kit (Beghini et al., 2000; Longley et al., 2001). Эта мутация (замена Asp на Val/Tyr), при которой белковый продукт приобретает новые патологические функции (gain of function mutation), была идентифицирована в тучных клетках клеточных линий лейкемии и в образцах, полученных от пациентов с мастоцитозом (Longley et al., 1996). Предварительные результаты показывают, что эта мутация экспрессируется в большинстве случаев системного мастоцитоза ([~60%], Р Dubreuil, AFIRMM, исследование проводится в настоящее время на примерно 300 пациентах).

Цель настоящего изобретения

Таким образом, основной целью настоящего изобретения является поиск сильнодействующих и селективных соединений, способных ингибировать протеинкиназу дикого типа и/или мутантную протеинкиназу, в особенности тирозинкиназу дикого типа и/или мутантную тирозинкиназу, и более конкретно, киназу c-kit дикого типа и/или мутантную c-kit.

В связи с настоящим изобретением мы обнаружили, что соединения формулы I являются сильнодействующими и селективными ингибиторами определенных протеинкиназ, таких как c-kit дикого типа и/или мутантная c-kit. Данные соединения являются хорошими кандидатами для лечения заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, разные виды рака и мастоцитоз.

Раскрытие изобретения

Был проведен скрининг соединений настоящего изобретения на их способность ингибировать протеинкиназу и в особенности тирозинкиназу, и более конкретно c-Kit и/или мутантную c-Kit (в особенности c-Kit D816V).

В первом воплощении целью настоящего изобретения являются соединения формулы I, которые могут быть представлены либо в форме свободных оснований веществ, либо их фармацевтически приемлемых солей:

где

А представляет собой пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо;

R₁ это водород, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, тиоалкильная группа или алкокси группа;

R₂ это галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), арильная группа, галоалкильная или алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенная, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности серой, кислородом или азотом, необязательно замещенная галоалкильной или алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также алкокси группа, тиоалкильная группа или галоалкокси группа; а также -COOR, -NRR',

-NR-CO-R', -CONRR', -SO₂NRR' или -NR-SO₂-R', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, арильной группы, гетероарильной группы, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также гетероциклическая группа или солюбилизирующая группа;

R₃ это водород, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), циано, алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, или алкокси группа; а также CF₃, -NRR',

-NR-CO-R', -CONRR', -SO₂NRR', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности серой, кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также гетероциклическая группа или солюбилизирующая группа;

Q представляет собой О или S;

W представляет собой N или CR₄;

R₄ это водород, циано, CF₃, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), тиоалкильная группа, алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенная, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности серой, кислородом или азотом, необязательно замещенная алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также алкокси группа или галоалкокси группа, солюбилизирующая группа, гетероцикл, -CO-NRR', -SO₂-NRR',

-NRR', -NR-CO-R' или -NR-SO₂R', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой или гетероциклической группой;

X представляет собой N или CR₅;

R₅ это водород, циано, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, алкокси группа, -CO-OR, -CO-NRR', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности серой, кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой или гетероциклической группой.

В одном воплощении настоящее изобретение касается соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, где R₂ это галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), арильная группа, галоалкильная или алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенная, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности серой, кислородом или азотом, необязательно замещенная галоалкильной или алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также алкокси группа, тиоалкильная группа или галоалкокси группа; а также -NRR', -NR-CO-R', -CONRR', -SO₂NRR' или -NR-SO₂-R', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также гетероциклическая группа или солюбилизирующая группа.

Если не указано по-другому, приведенные ниже термины, используемые здесь, определяются следующим образом.

В используемом здесь значении термин "алкил" обозначает насыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Представители насыщенных линейных алкилов включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил,. 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилпентил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, 2-метил-4-этилпентил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2-метил-4-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил, 3,3-диэтилгексил и тому подобное. Алкильные группы, входящие в состав соединений настоящего изобретения, могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. Алкильные группы, входящие в состав соединений настоящего изобретения, могут быть необязательно замещены солюбилизирующей группой.

В используемом здесь значении термин "арил" обозначает моноциклический или полициклический-ароматический радикал, включающий атомы углерода и водорода. Примеры подходящих арильных групп включают, но ими не ограничиваются, фенил, толил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и нафтил, а также бензо-слитые карбоциклические остатки, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями. Арильные группы, входящие в состав соединений настоящего изобретения, могут быть необязательно замещены солюбилизирующей группой.

В используемом здесь значении термин "алкокси" относится к алкильной группе, как определено выше, которая присоединена к другому остатку через атом кислорода. Примеры алкокси групп включают метокси, изопропокси, этокси, трет-бутокси, и тому подобное. Алкокси группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. Алкокси группы, входящие в состав соединений настоящего изобретения, могут быть необязательно замещены солюбилизирующей группой.

В используемом здесь значении термин "тиоалкил" относится к алкильной группе, как определено выше, которая присоединена к другому остатку через атом серы. Тиоалкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. Тиоалкильные группы, входящие в состав соединений настоящего изобретения, могут быть необязательно замещены солюбилизирующей группой.

В используемом здесь значении термин "гетероцикл" обозначает как гетероциклоалкильные группы, так и гетероарильные группы.

В используемом здесь значении термин "гетероциклоалкил" обозначает моноциклическую или полициклическую группу, имеющую, по меньшей мере, один гетероатом, выбираемый из О, N или S, и которая содержит от 2 до 11 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, но не является ароматической. Примеры гетероциклоалкильных групп включают (но ими не ограничиваются): пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиопиранил сульфон, тетрагидротиопиранил сульфоксид, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сульфоксид, тиоморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил-2-он, тетрагидротиенил и тетрагидро-1,1-диоксотиенил. Как правило, моноциклические гетероциклоалкильные группы содержат от 3 до 7 атомов. Предпочтительными от 3- до 7-членными моноциклическими гетероциклоалкильными группами являются таковые, которые содержат в кольце 5 или 6 атомов. Гетероатом может быть замещен защитной группой, известной специалисту средней квалификации в данной области техники, например, водород при атоме азота может быть замещен трет-бутоксикарбонильной группой. Кроме того, гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. Кроме того, точкой присоединения гетероциклического кольца к другой группе может быть либо атом углерода, либо гетероатом гетероциклического кольца. Под это определение подпадают только стабильные изомеры таких замещенных гетероциклических групп.

В используемом здесь значении термин "гетероарил" и подобные термины обозначают моноциклическое или полициклическое гетероароматическое кольцо, включающее атомы углерода в качестве членов кольца и один или более гетероатом в качестве членов кольца (такой, как например, кислород, сера или азот). Как правило, гетероарильная группа имеет от 1 до примерно 5 гетероатомов в качестве членов кольца и от 1 до примерно 14 атомов углерода в качестве членов кольца. Типичные гетероарильные группы включают пиридил, 1-оксо-пиридил, фуранил, бензо[1,3]диоксолил, бензо[1,4]диоксинил, тиенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, тиадиазолил, изохинолинил, индазолил, бензоксазолил, бензофурил, индолизинил, имидазопиридил, тетразолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, индолил, тетрагидроиндолил, азаиндолил, имидазопиридил, хиназолинил, пуринил, пирроло[2,3]пиримидинил, пиразоло[3,4]пиримидинил, имидазо[1,2-а]пиридил и бензо(b)тиенил. Гетероатом может быть замещен защитной группой, известной специалисту средней квалификации в данной области техники, например, водород при атоме азота может быть замещен трет-бутоксикарбонильной группой. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. Кроме того, входящие в состав кольца атомы азота или серы могут быть окислены. В одном воплощении гетероароматическое кольцо выбирается из 5-8-членных моноциклических гетероарильных колец. Точкой присоединения гетероароматического или гетероарильного кольца к другой группе может быть либо атом углерода, либо гетероатом гетероароматического или гетероарильного кольца.

В используемом здесь значении термин "галоалкильная" обозначает алкильную группу, как определено выше, в которой один или более (включая все) радикалы водорода замещены на гало группы, где каждая гало группа независимо выбирается из -F, -Cl, -Br и -I. Термин "галометил" обозначает метил, в котором от одного до трех радикалов водорода заменено на гало группу. Типичные галоалкильные группы включают трифторметил, бромметйл, 1,2-дихлорэтил, 4-йодбутил, 2-фторпентил, и тому подобное. Галоалкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. Галоалкильные группы, входящие в состав соединений настоящего изобретения, могут быть необязательно замещены солюбилизирующей группой.

В используемом здесь значении термин "галоалкокси" обозначает алкокси группу, как определено выше, в которой один или более (включая все) радикалы водорода замещены на гало группы, где каждая гало группа независимо выбирается из -F, -Cl, -Br и -I. Типичные галоалкокси группы включают трифторметокси, бромметокси, 1,2-дихлорэтокси, 4-йодбутокси, 2-фторпентокси, и тому подобное. Галоалкокси группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. Галоалкокси группы, входящие в состав соединений настоящего изобретения, могут быть необязательно замещены солюбилизирующей группой.

В используемом здесь значении термин «заместитель» или «замещенный» означает, что радикал водорода в соединении или в группе замещен на любую желаемую группу, которая является достаточно стабильной в реакционных условиях в незащищенной форме, или когда она защищена с использованием защитной группы. Примерами предпочтительных заместителей являются таковые, которые можно найти в представленных здесь иллюстративных соединениях и воплощениях, а также галоген; алкил, как определено выше; гидрокси; алкокси, как определено выше; нитро; тиол; тиоалкил, как определено выше; циано; галоалкил, как определено выше; галоалкокси, как определено выше; циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или солюбилизирующая группа.

В используемом здесь значении термин "солюбилизирующая" группа обозначает группу, которая обладает гидрофильными свойствами, достаточными для того, чтобы улучшить или увеличить растворимость в воде того соединения, в которое она введена, по сравнению с аналогичным соединением, в котором нет данной группы. Гидрофильные свойства могут быть достигнуты любым способом, таким как включение функциональных групп, которые ионизируются в условиях применения с образованием заряженных остатков (например, карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты, фосфорные кислоты, амины, и т.д.); групп, которые несут постоянные заряды (например, четвертичные аммонийные группы); и/или гетероатомов или гетероатомных групп (например, О, S, N, NH, N-(CH₂)_zR, N-(CH₂)_z-C(O)R, N-(CH₂)_z-C(O)OR, N-(CH₂)_z-S(O)₂R, N-(CH₂)_z-S(O)₂OR, N-(CH₂)_z-C(O)NRR', где z представляет собой целое число от 0 до 6, R и R' каждый независимо выбирается из водорода, алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, и необязательно замещенной одним или более гетероатомами, такими как галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), кислород и азот; а также алкокси группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода; а также арильной и гетероарильной групп.

В некоторых воплощениях солюбилизирующая группа представляет собой гетероциклоалкил, который необязательно включает от 1 до 5 заместителей, которые могут сами по себе быть солюбилизирующими группами.

В конкретном воплощении солюбилизирующая группа имеет формулу:

где L выбирается из группы, состоящей из CH и N, М выбирается из группы, состоящей из -CH(R)-, -CH₂-, -О-, -S-, -NH-, -N(-(CH₂)_z-R)-, -N(-(CH₂)_z-C(O)R)-, -N(-(CH₂)_z-C(O)OR)-, -N(-(CH₂)_z-S(O)₂R)- -N(-(CH₂)_z-S(O)₂OR)- и -N(-(CH₂)_z-C(O)NRR')-, где z представляет собой целое число от 0 до 6, R и R' каждый независимо выбираются из водорода, алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, и необязательно замещенной одним или более гетероатомами, такими как галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), кислород и азот; а также алкокси группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, NRR' группы, где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, как определено выше, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной; а также арильной и гетероарильной групп, при условии, что L и М не являются обе одновременно группами CH и CH₂, соответственно.

В другом конкретном воплощении солюбилизирующая группа выбирается из группы, в которую входят морфолинил, пиперидинил, N-(C₁-C₆)алкилпиперидинил, в частности, N-метилпиперидинил и N-этилпиперидинил, N-(4-пиперидинил)пиперидинил, 4-(l-пиперидинил)пиперидинил, 1-пирролидинилпиперидинил, 4-морфолинопиперидинил, 4-(N-метил-1-пиперазинил)пиперидинил, пиперазинил, N-(C₁-C₆)алкилпиперазинил, в частности, N-метилпиперазинил и N-этилпиперазинил, N-(C₃-C₆)циклоалкилпиперазинил, в частности, N-циклогексилшгаеразинил, пирролидинил, N-(C₁-C₆)алкилпирролидинил, в частности, N-метилпирролидинил и N-этилпирролидинил, диазепинил, N-(C₁-C₆)алкилазепинил, в частности, N-метил азепинил и N-этилазепинил, гомопиперазинил, N-метилгомопиперазинил, N-этилгомопиперазинил, имидазолил, и тому подобное.

Среди соединений формулы I, в которых кольцо А определено выше, настоящее изобретение направлено на соединения следующей формулы II:

где:

кольцо А представляет собой пятичленное гетероциклическое кольцо;

R₁ это водород, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, или алкокси группа;

R₂ это галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), арильная группа, галоалкильная или алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенная, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенная галоалкильной или алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также алкокси группа или галоалкокси группа; а также -COOR, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR' или -NR-SO₂-R', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, арильной группы, гетероарильной группы, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также гетероциклическая группа или солюбилизирующая группа;

R₃ это водород, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), циано, алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, или алкокси группа; а также CF₃, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR' группа, где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также гетероциклическая группа или солюбилизирующая группа;

Q представляет собой О или S;

W представляет собой N или CR₄;

R₄ это водород, циано, CF₃, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенная, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенная алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также алкокси группа или галоалкокси группа, солюбилизирующая группа, гетероцикл, -CO-NRR', SO₂-NRR', -NRR', -NR-CO-R' или -NR-SO₂R', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой или гетероциклической группой;

X представляет собой N или CR₅;

R₅ это водород, циано, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, алкокси группа, -CO-OR, -CO-NRR', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой или гетероциклической группой;

М представляет собой С или N;

V представляет собой CH₂, CR₇ или NR₇;

R₇ это водород или алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенная солюбилизирующей группой или гетероциклической группой;

Y представляет собой N, CR₈ или CR₈R₉;

Z представляет собой N, NR₈, CR₈ или CR₈R₉;

R₈ это водород, алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, или алкокси группа;

R₉ это водород или алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода.

В одном воплощении настоящее изобретение касается соединений формулы II или их фармацевтически приемлемых солей, где R₂ это галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), арильная группа, галоалкильная или алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенная, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенная галоалкильной или алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также алкокси группа или галоалкокси группа; а также -NRR', -NR-CO-R', -CONRR' или -NR-SO₂-R', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также гетероциклическая группа или солюбилизирующая группа.

Примеры предпочтительных соединений приведенной выше формулы представлены ниже в таблице 1:

Среди соединений формулы I, в которых кольцо А определено выше, настоящее изобретение направлено на соединения следующей формулы III:

где:

кольцо А представляет собой шестичленное гетероциклическое кольцо;

R₁ это водород, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, или алкокси группа;

R₂ это галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), арильная группа, галоалкильная или алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенная, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенная галоалкильной или алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также алкокси группа или галоалкокси группа; а также -COOR, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR' или -NR-SO₂-R', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, арильной группы, гетероарильной группы, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также гетероциклическая группа или солюбилизирующая группа;

R₃ это водород, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), циано, алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, или алкокси группа; а также CF₃, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также гетероциклическая группа или солюбилизирующая группа;

Q представляет собой О или S;

W представляет собой N или CR₄;

R₄ это водород, циано, CF₃, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенная, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенная алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также алкокси группа или галоалкокси группа, солюбилизирующая группа, гетероцикл, -CO-NRR', SO₂-NRR', -NRR', NR-CO-R' или NR-SO₂R', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой или гетероциклической группой;

X представляет собой N или CR₅;

R₅ это водород, циано, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, алкокси группа, -CO-OR, -CO-NRR', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой или гетероциклической группой;

М представляет собой С или N;

V представляет собой N, CH₂, CR₇ или NR₇;

R₇ это водород, циано или алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенная солюбилизирующей группой или гетероциклической группой;

Y представляет собой N, CR₈ или CR₈R₉;

Z представляет собой N, CR₈ или CR₈R₉;

Т представляет собой N, С=O, CR₈ или CR₈R₉;

R₈ это водород, галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), гидроксильная группа, алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, или алкокси группа;

R₉ это водород или алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода.

В одном воплощении настоящее изобретение касается соединений с формулой III или их фармацевтически приемлемых солей, где

R₂ это галоген (выбираемый из F, Cl, Br или I), арильная группа, галоалкильная или алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенная, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенная галоалкильной или алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также алкокси группа или галоалкокси группа; а также -NRR', -NR-CO-R', -CONRR' или -NR-SO₂-R', где R и R' каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, алкильной группы, необязательно замещенной, по меньшей мере, одним гетероатомом, в особенности кислородом или азотом, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенной солюбилизирующей группой; а также гетероциклическая группа или солюбилизирующая группа.

Примеры предпочтительных соединений приведенной выше формулы представлены ниже в таблице 2: