Пропеноатные производные бетулина

Пропеноатные производные бетулина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТЫ И ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ

Данный документ представляет собой заявку, поданную в соответствии с Договором о патентной кооперации, и заявляет приоритет по заявке, поданной в соответствии с Договором о патентной кооперации в патентное ведомство Китая 14 декабря 2011 г., № PCT/CN 2011/002105 и по заявке, поданной в соответствии с Договором о патентной кооперации в патентное ведомство Китая 21 декабря 2011 г., № PCT/CN 2011/002159, которые тем самым включены посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся пропеноатными производными, фармацевтическим композициям и способам их применения для (1) ингибирования репликации ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) у субъекта, инфицированного ВИЧ, или (2) лечения субъекта, инфицированного ВИЧ, путем введения таких соединений.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время длительное подавление вирусной репликации антиретровирусными лекарственными средствами представляет собой единственную возможность для лечения ВИЧ-1-инфекции. На сегодняшний день для ряда одобренных к применению лекарственных средств было продемонстрировано значительное повышение выживаемости пациентов. Однако применение схем лечения, известных как высокоактивная антиретровирусная терапия (HAART), зачастую осложняется тем, что для того, чтобы избежать быстрого возникновения лекарственно-устойчивых вариантов ВИЧ-1, пациенту должна быть введена комбинация разных лекарственных средств. Несмотря на положительное влияние HAART на выживаемость пациентов, все еще может иметь место лекарственная устойчивость.

Появление изолятов ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) имеет серьезные клинические последствия и должно быть подавлено благодаря применению новой схемы лекарственного лечения, известной как терапия спасения. Современные руководства рекомендуют включать в терапию спасения по меньшей мере два и предпочтительно три в полной мере активных лекарственных средства. Обычно, терапии первой линии объединяют три-четыре лекарственных средства, направленных на вирусные ферменты RT (обратная транскриптаза) и протеазу (PR). Одна из возможностей терапии спасения заключается во введении различных комбинаций лекарственных средств, принадлежащих одному классу по механизму действия, которые остаются активными против резистентных изолятов. Однако возможности такого подхода часто имеют ограничения, поскольку вызывающие резистентность мутации зачастую обуславливают широкую перекрестную устойчивость к разным лекарственным средствам одного и того же класса. Альтернативные терапевтические стратегии стали доступны в последнее время благодаря разработке ингибиторов слияния, проникновения и интегразы (IN). Однако уже сейчас имеются сообщения относительно устойчивости ко всем трем новым классам лекарственных средств как in vitro, так и in vivo. Поэтому для длительного успешного лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов антиретровирусными лекарственными средствами требуется дальнейшая разработка новых и улучшенных лекарственных средств с новыми мишенями и механизмами действия.

Полипротеин-предшественник Gag (Pr55Gag) ВИЧ, который состоит из четырех белковых доменов - матриксного (МА), капсидного (СА), нуклеокапсидного (NC) и р6, и двух спейсерных пептидов, SP1 и SP2, представляет собой новую терапевтическую мишень. Несмотря на то, что расщепление полипротеина Gag играет центральную роль в процессе продуцирования инфекционных вирусных частиц, на сегодняшний день ни одно из антиретровирусных лекарственных средств, воздействующих на этот механизм, не одобрено к применению.

В клетках большинства типов сборка осуществляется на плазматической мембране, и связывание с мембраной опосредуется МА-доменом Gag. Сборка завершается отпочковыванием незрелой частицы от клетки. Одновременно с высвобождением частицы кодируемая вирусом PR расщепляет Gag на четыре зрелых белковых домена, MA, CA, NC и р6, и два спейсерных пептида, SP1 и SP2. Gag-Pol также расщепляется под действием PR с высвобождением вирусных ферментов PR, RT и IN. Протеолитический процессинг Gag индуцирует морфологическую перегруппировку внутри частицы, известную как созревание. В процессе созревания незрелая частица тороидальной формы превращается в зрелый вирион, который содержит сконденсированное коническое ядро, состоящее из CA оболочки, окружающей геномную РНК вируса, в комплексе с NC и вирусными ферментами RT и IN. Созревание готовит вирус для инфицирования новой клетки и является абсолютно необходимым для инфекционности частицы.

Бевиримат (РА-457) представляет собой ингибитор созревания, который ингибирует конечную стадию в процессинге Gag, превращение капсид-SP1 (р25) в капсид, необходимое для образования инфекционных вирусных частиц. Бевиримат активен против резистентного к ART (антиретровирусная терапия) ВИЧ и ВИЧ дикого типа и демонстрирует синергизм с антиретровирусными средствами всех классов. Бевиримат снижал вирусную нагрузку ВИЧ в среднем на 1,3 log₁₀/мл у тех пациентов, у которых минимальные уровни достигали не менее 20 мкг/мл, и которые не имели никаких ключевых исходных полиморфизмов Gag в положениях Q369, V370 или Т371. Однако принимавшие бевиримат пациенты с полиморфизмами Gag в положениях Q369, V370 или Т371 демонстрировали существенно более низкое снижение нагрузки, чем пациенты без полиморфизмов Gag в этих сайтах.

Поэтому было бы достижением в данной области техники обнаружить альтернативные соединения, эффективные с точки зрения предупреждения и/или лечения ВИЧ-инфекций.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

W выбран из -CH₂- или -C(=O)-;

X выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₂-C₆)алкинила, NH₂, -CN, -C(O)R⁶, -(Q)_nR³, -(C₁-C₆)aлкил-N(R³)₂, -(C₁-C₆)алкил-OR³-(C₁-C₆)алкокси и группы амино-(C₁-C₆)алкил;

Y выбран из -NR¹R² или -OR⁵;

Z представляет собой ;

R¹ выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₁₂)алкила, (C₂-C₁₂)алкенила, (C₂-C₁₂)алкинила, -(C₁-C₆)aлкил-N(R³)₂, -(C₁-C₆)алкил-OR³;

R² выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₁₂)алкила, (C₂-C₁₂)алкенила, (C₂-C₁₂)алкинила и -(Q)_nR³;

R¹ и R² могут возможно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-12-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, каждое из которых независимо содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из -NR⁵-, -O-, -S-, -S(O)- или -SO₂-, и где указанное гетероциклильное или гетероарильное кольцо может быть также возможно и независимо замещено 1-3 группами R¹⁰;

R³ независимо выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила, -R⁴, -C(O)R⁴, -CO₂R⁴, , и , где:

A представляет собой (C₅-C₁₄)арил,

B выбран из (C₂-C₉)гетероцикла или (C₂-C₉)гетероарила, каждый из которых имеет от одного до трех гетероатомов, выбранных из S, N или O, и

C представляет собой (C₃-C₈)циклоалкил;

R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₃-C₈)циклоалкила, -CF₃, -OCF₃, -N(R⁵)₂, -(CH₂)_r-гетероцикла, -C(O)OH, -C(O)NH₂ и -NO₂;

R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, (C₁-C₆)алкила и (C₃-C₈)циклоалкила;

R⁶ независимо представляет собой H, (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, (C₁-C₆)алкокси, галогеналкил, -OCF₃, -NR⁷R⁸, гетероцикл, -(CH₂)_rNR⁷R⁸, -C(O)OH, -C(O)NH₂, где две группы R⁶ могут возможно быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-8-членного циклоалкильного кольца, где указанное циклоалкильное кольцо может быть возможно замещено 1-3 группами R¹⁰;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, -Q-арил-(R⁴)_n, -NR¹⁴R¹⁵, -C(O)CH₃, где R⁷ и R⁸ могут возможно быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из -NR⁵-, -O-, -S-, -S(O)- или -SO₂-, где указанное гетероциклильное или гетероарильное кольцо может быть возможно замещено 1-3 группами R¹⁰;

R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, состоящей из оксо, галогена, (C₁-C₆)алкокси, -R³(R⁶)_q, -OR³(R⁶)_q, нитро, -NR¹⁴R¹⁵, -SO₂R³, (C₁-C₆)алкила, -C(O)R⁷, -R¹YR³ и -CO(O)R², где любые две группы из R⁹, R¹⁰ или R¹¹ могут возможно соединяться с образованием 3-8-членного циклоалкильного, арильного, гетероциклильного или гетероарильного кольца, где указанное гетероциклильное или гетероарильное кольцо может содержать от одного до трех гетероатомов, выбранных из -NR⁵-, -O-, -S-, -S(O)- или -SO₂-, и где указанное циклоалкильное, арильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо может быть возможно замещено 1-3 группами R⁴;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₁-C₆)алкокси, -[C(R⁶)₂]_r-, -O[C(R⁶)₂]_r-, оксо, галогена, -C(O)R⁷, -NR¹R² и -CO(O)R², где R¹² и R¹³ могут возможно быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-8-членного циклоалкильного кольца или 4-8-членного гетероциклильного кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из -NR⁵-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, где указанное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо может быть возможно замещено 1-3 группами R¹⁰;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₁-C₆)алкокси, -R³(R⁶)_q и -OR³(R⁶)_q, где R¹⁴ или R¹⁵ могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца, возможно содержащего один или три гетероатома, выбранных из -NR⁵-, -O-, -S-, -S(O)- или -SO₂-, где указанное гетероциклильное или гетероарильное кольцо может быть возможно замещено 1-3 группами R¹⁰;

Q представляет собой -[C(R⁶)₂]_r-;

m и n независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

p независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и

r и q независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и б) фармацевтически приемлемый эксципиент.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения ВИЧ-инфекции, включающему введение страдающему от нее пациенту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ РЕПРЕЗЕНТАТИВНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ

По всему тексту данной заявки приведены ссылки на различные воплощения, относящиеся к соединениям, композициям и способам. Различные описанные воплощения предназначены для представления ряда иллюстративных примеров, и их не следует истолковывать как описания альтернативных разновидностей изобретения. Скорее следует отметить, что описания различных воплощений, предложенных в данном изобретении, могут перекрываться. Воплощения, рассмотренные в данном описании, являются главным образом иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Следует понимать, что использованная в данном описании терминология применена только для описания конкретных воплощений и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения. В этом описании и в следующей далее формуле изобретения будет сделана ссылка на ряд терминов, которые будут определены как имеющие приведенные ниже значения.

При использовании в данном описании, если не указано иное, ʺалкилʺ относится к моновалентной насыщенной алифатической гидрокарбильной группе, имеющей от 1 до 14 атомов углерода и, в некоторых воплощениях, от 1 до 6 атомов углерода. ʺ(C_x-C_y)алкилʺ относится к алкильным группам, имеющим от x до y атомов углерода. Термин ʺалкилʺ включает, в качестве примера, линейные и разветвленные гидрокарбильные группы, такие как метил (CH₃-), этил (CH₃CH₂-), н-пропил (CH₃CH₂CH₂-), изопропил ((CH₃)₂CH-), н-бутил (CH₃CH₂CH₂CH₂-), изобутил ((CH₃)₂CHCH₂-), втор-бутил ((CH₃)(CH₃CH₂)CH-), трет-бутил ((CH₃)₃C-), н-пентил (CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-) и неопентил ((CH₃)₃CCH₂-).

ʺАлкиленʺ или ʺалкенилʺ относится к двухвалентным насыщенным алифатическим гидрокарбильным группам, имеющим от 1 до 10 атомов углерода и, в некоторых воплощениях, от 1 до 6 атомов углерода. ʺ(C_u-C_v)алкиленʺ относится к алкиленовым группам, имеющим от u до v атомов углерода. Алкиленовые группы включают гидрокарбильные группы с разветвленной и прямой цепью. Например, подразумевается, что ʺ(C₁-C₆)алкиленʺ включает в себя метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, диметилэтилен, пентилен и так далее. Собственно, примером термина ʺпропиленʺ могла бы быть следующая структура: . Аналогичным образом, примером термина ʺдиметилбутиленʺ могла бы быть любая из следующих трех или более структур: , p или . Кроме того, подразумевается, что термин ʺ(C₁-C₆)алкиленʺ включает в себя такие гидрокарбильные группы с разветвленной цепью, как циклопропилметилен, примером чего могла бы быть следующая структура: .

ʺАлкенилʺ относится к линейной или разветвленной гидрокарбильной группе, имеющей от 2 до 10 атомов углерода и, в некоторых воплощениях, от 2 до 6 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода и имеющей по меньшей мере 1 сайт винил-ненасыщения (>C=C<). Например, ʺ(C_x-C_y)алкенилʺ относится к алкенильным группам, имеющим от x до y атомов углерода, и подразумевается, что он включает, например, этенил, пропенил, изопропилен, 1,3-бутадиенил и им подобные.

ʺАлкинилʺ относится к линейному моновалентному углеводородному радикалу или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь. Также подразумевается, что термин ʺалкинилʺ включает такие гидрокарбильные группы, имеющие одну тройную связь и одну двойную связь. Например, подразумевается, что (C₂-C₆)алкинил включает этинил, пропинил и им подобные.

ʺАлкоксиʺ относится к группе -O-алкил, где алкил определен в данном описании. Алкокси включает, в качестве примера, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси и н-пентокси.

ʺАцилʺ относится к группам H-C(O)-, алкил-C(O)-, алкенил-C(O)-, алкинил-C(O)-, циклоалкил-C(O)-, арил-C(O)-, гетероарил-C(O)- и гетероциклил-C(O)-. Ацил включает ʺацетильнуюʺ группу CH₃C(O)-.

ʺАциламиноʺ относится к группам -NR²⁰C(O)алкил, -NR²⁰C(O)циклоалкил, -NR²⁰C(O)алкенил, -NR²⁰C(O)алкинил, -NR²⁰C(O)арил, -NR²⁰C(O)гетероарил и -NR²⁰C(O)гeтepoциклил, где R²⁰ представляет собой водород или алкил.

ʺАцилоксиʺ относится к группам алкил-C(O)O-, алкенил-C(O)O-, алкинил-C(O)O-, арил-C(O)O-, циклоалкил-C(O)O-, гетероарил-C(O)O- и гетероциклил-C(O)O-.

ʺАминоʺ относится к группе -NR²¹R²², где R²¹ и R²² независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклила, групп -SO₂-алкил, -SO₂-алкенил, -SO₂-циклоалкил, -SO₂-арил, -SO₂-гетероарил и -SO₂-гетероциклил, и где R²¹ и R²² возможно соединены вместе с атомом азота, связанным с ними, с образованием гетероциклической группы. Когда R²¹ представляет собой водород, и R²² представляет собой алкил, аминогруппу иногда обозначают в данном описании как алкиламино. Когда R²¹ и R²² представляют собой алкил, аминогруппу иногда обозначают в данном описании как диалкиламино. Когда приводится ссылка на монозамещенный амино, то понимают, что или R²¹, или R²² представляет собой водород, но не оба. Когда приводится ссылка на дизамещенный амино, то понимают, что ни R²¹, ни R²² не представляют собой водород.

ʺГидроксиаминоʺ относится к группе -NHOH.

ʺАлкоксиаминоʺ относится к группе -NHO-алкил, где алкил определен в данном описании.

ʺАминокарбонилʺ относится к группе -C(O)NR²⁶R²⁷, где R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, алкокси, амино и ациламино, и где R²⁶ и R²⁷ возможно соединены вместе с атомом азота, связанным с ними, с образованием гетероциклической группы.

ʺАрилʺ относится к ароматической группе из 6-14 атомов углерода, не имеющей никаких гетероатомов в кольце и имеющей единственное кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или антрил). Для систем, состоящих из нескольких колец, включая конденсированные, соединенные мостиковой связью и спиро-кольцевые системы, имеющие ароматические и неароматические кольца, в которых нет никаких кольцевых гетероатомов, термин ʺарилʺ или ʺArʺ применяют, когда место присоединения находится на ароматическом атоме углерода (например, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил представляет собой арильную группу, поскольку место ее присоединения находится в положении 2 ароматического фенильного кольца).

ʺЦианоʺ или ʺнитрилʺ относится к группе -CN.

ʺЦиклоалкилʺ относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе из 3-14 атомов углерода, не имеющей никаких гетероатомов в кольце и имеющей единственное кольцо или несколько колец, включая конденсированные, соединенные мостиковой связью и спиро-кольцевые системы. Для систем, состоящих из нескольких колец, имеющих ароматические и неароматические кольца, в которых нет никаких кольцевых гетероатомов, термин ʺциклоалкилʺ применяют, когда место присоединения находится на неароматическом атоме углерода (например, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-5-ил). Термин ʺциклоалкилʺ включает в себя циклоалкенильные группы, такие как циклогексенил. Примеры циклоалкильных групп включают, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклооктил, циклопентенил и циклогексенил. Примерами циклоалкильных групп, которые включают множественные бициклоалкильные кольцевые системы, являются бициклогексил, бициклопентил, бициклооктил и им подобные. Ниже приведены в качестве примера вместе со своим названием две такие бициклоалкильные множественные кольцевые структуры: бициклогексил и бициклогексил.

ʺ(C_u-C_v)циклоалкилʺ относится к циклоалкильным группам, имеющим от u до v атомов углерода.

ʺСпиро-циклоалкилʺ относится к 3-10 членному циклическому заместителю, образованному путем замены двух атомов водорода при одном атоме углерода в циклической кольцевой структуре или в алкиленовой группе, имеющей 2-9 атомов углерода, и примером является приведенная ниже структура, где показанная там группа, присоединенная к связям, отмеченным волнистыми линиями, замещена спиро-циклоалкильной группой:

.

ʺКонденсированный циклоалкилʺ относится к 3-10 членному циклическому заместителю, образованному путем замены двух атомов водорода при разных атомах углерода в циклоалкильной кольцевой структуре, и примером является приведенная ниже структура, где показанная там циклоалкильная группа содержит связи, отмеченные волнистыми линиями, присоединенные к атомам углерода, которые замещены конденсированной циклоалкильной группой:

.

ʺКарбоксиʺ или ʺкарбоксилʺ взаимозаменяемо обозначает группы , , -C(O)O или -CO₂.

ʺГалогеноʺ или ʺгалогенʺ относится к атому фтора, хлора, брома и иода.

ʺГалогеналкоксиʺ относится к замещению алкоксигрупп 1-5 (например, когда алкоксигруппа имеет по меньшей мере 2 атома углерода) или в некоторых воплощениях 1-3 группами галогено (например, трифторметокси).

ʺГидроксиʺ или ʺгидроксилʺ относится к группе -OH.

ʺГетероарилʺ относится к ароматической группе из 1-14 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и включает в себя системы, состоящие из одного кольца (например, имидазолил) и нескольких колец (например, бензимидазол-2-ил и бензимидазол-6-ил). Для систем, состоящих из нескольких колец, включая конденсированные, соединенные мостиковой связью и спиро-кольцевые системы, имеющие ароматические и неароматические кольца, термин ʺгетероарилʺ применяют, если имеется по меньшей мере один кольцевой гетероатом, и местом присоединения является атом ароматического кольца (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил). В некоторых воплощениях кольцевой(ые) атом(ы) азота и/или серы в гетероарильной группе возможно окислен(ы) с получением группировок N-оксида (N→O), сульфинила или сульфонила. Более конкретно термин ʺгетероарилʺ включает в себя, но не ограничивается этим, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, имидазолинил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, пуринил, фталазинил, нафтилпиридил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, дигидроиндолил, индазолил, индолинил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, хинолизинил, хиназолинил, хиноксалинил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, хиназолинонил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензотиенил, бензопиридазинил, птеридинил, карбазолил, карболинил, фенантридинил, акридинил, фенантролинил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил и фталимидил.

Термин ʺгетероциклическийʺ, или ʺгетероциклʺ, или ʺгетероциклоалкилʺ, или ʺгетероциклилʺ относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе, имеющей от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора или кислорода, и включает в себя кольцевые системы, состоящие из одного кольца или нескольких колец, в том числе конденсированные, соединенные мостиковой связью и спиро-кольцевые системы. Для систем, состоящих из нескольких колец, имеющих ароматические и/или неароматические кольца, термины ʺгетероциклическийʺ, ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклоалкилʺ или ʺгетероциклилʺ применяют, когда имеется по меньшей мере один кольцевой гетероатом, и местом присоединения является атом неароматического кольца (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-6-ил и декагидрохинолин-6-ил). В одном из воплощений атом(ы) азота, фосфора и/или серы в гетероциклической группе возможно окислены с получением группировок N-оксида, фосфинан оксида, сульфинила, сульфонила. Более конкретно гетероциклил включает, но не ограничивается этим, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, 3-пирролидинил, 2-пирролидон-1-ил, морфолинил и пирролидинил. Префикс, указывающий количество атомов углерода (например, C₃-C₁₀), относится к общему числу атомов углерода в части гетероциклильной группы без учета числа гетероатомов.

Примеры гетероциклильных и гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, группы азетидина, пиррола, имидазола, пиразола, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, пиридона, индолизина, изоиндола, индола, дигидроиндола, индазола, пурина, хинолизина, изохинолина, хинолина, фталазина, нафтилпиридина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, птеридина, карбазола, карболина, фенантридина, акридина, батофенантролина, изотиазола, феназина, изоксазола, феноксазина, фенотиазина, имидазолидина, имидазолина, пиперидина, пиперазина, индолина, фталимида, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофена, тиазола, тиазолидина, тиофена, бензо[b]тиофена, морфолина, тиоморфолина (также обозначаемого как тиаморфолин), пиперидина, пирролидина и тетрагидрофуранила.

ʺКонденсированный гетероциклилʺ относится к 3-10-членному циклическому заместителю, образованному путем замены двух атомов водорода у разных атомов углерода в циклоалкильной кольцевой структуре, и примером является приведенная ниже структура, где показанная там циклоалкильная группа содержит связи, отмеченные волнистыми линиями, присоединенные к атомам углерода, которые замещены конденсированной гетероциклической группой:

.

Термины ʺсоединениеʺ, ʺсоединенияʺ, ʺхимическое соединениеʺ и ʺхимические соединенияʺ, использованные в данном описании, относятся к соединению, охваченному общими формулами, приведенными в данном описании, любой подгруппой этих общих формул, и к любым формам соединений в пределах таких общих формул и их подгрупп, включая рацематы, стереоизомеры и таутомеры соединения или соединений.

Термин ʺгетероатомʺ означает атом азота, кислорода или серы и включает в себя любую окисленную форму азота, такую как N(O) {N⁺-O^-}, и серы, такую как S(O) и S(O)₂, и кватернизованную форму любого основного азота.

ʺОксазолидинонʺ относится к 5-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один атом азота и один атом кислорода в качестве гетероатомов, и он также содержит два атома углерода и замещен по одному из этих двух атомов углерода карбонильной группой, и примером является любая из следующих структур, при этом показанные здесь оксазолидиноновые группы присоединены к родительской молекуле, что указывается волнистой линией, изображенной на связи с родительской молекулой:

или .

Термин ʺрацематыʺ относится к смеси энантиомеров. В одном из воплощений изобретения соединения формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли являются энантиомерно обогащенными по одному энантиомеру, у которого все хиральные атомы углерода находятся в одной конфигурации. В общем случае понимается, что ссылка на энантиомерно обогащенное соединение или соль указывает на то, что конкретный энантиомер будет составлять более 50% по массе от общей массы всех энантиомеров данного соединения или соли.

ʺСольватʺ или ʺсольватыʺ соединения относятся к таким определенным выше соединениям, которые находятся в связанном состоянии с растворителем в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Сольваты соединения включает сольваты всех форм соединения. В некоторых воплощениях растворители являются летучими, нетоксичными и/или приемлемыми для введения людям в следовых количествах. Подходящие сольваты включают воду.

Термин ʺстереоизомерʺ или ʺстереоизомерыʺ относится к соединениям, которые отличаются по хиральности одного или более стереоцентров. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры.

ʺТаутомерʺ относится к альтернативным формам соединения, которые отличаются по положению протона, таким как таутомеры, характеризующиеся кето-енольной и имин-енаминной таутомерией, или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащих кольцевой атом, присоединенный как к группировке -NH- кольца, так и к группировке =N- кольца, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.

Термин ʺатропоизомерʺ относится к стереоизомеру, возникающему вследствие наличия оси асимметрии. Это может быть результатом ограничения вращения вокруг одинарной связи, когда барьер вращения достаточно высок для того, чтобы иметь возможность разделения изомерных видов, вплоть до полного выделения стабильных не взаимопревращающихся диастереомерных или энантиомерных разновидностей [ссылка на Eliel]. Специалисту в данной области техники известно, что после введения несимметричного R^x в коровую часть молекулы возможно образование атропоизомеров. Кроме того, как только в заданную молекулу, содержащую атропоизомер, вводится второй хиральный центр, эти два хиральных элемента, взятые вместе, могут создавать диастереомерные и энантиомерные стереохимические разновидности. В зависимости от замещения вокруг оси Cx, между атропоизомерами возможно может происходить или не происходить взаимопревращение, и оно может зависеть от температуры. В некоторых случаях взаимопревращение атропоизомеров может происходить быстро при комнатной температуре, и их разделение в условиях окружающей среды невозможно. Имеются другие ситуации, которые могут способствовать разделению и выделению, но взаимопревращение может осуществляться в течение периода времени от нескольких секунд до нескольких часов или даже суток либо месяцев, таким образом оптическая чистота заметно ухудшается в зависимости от времени. При этом у других разновидностей может полностью отсутствовать взаимопревращение при температуре окружающей среды и/или повышенной температуре, вследствие чего процесс разделения и выделения становится возможным и приводит к получению стабильных разновидностей. Тогда, когда это было известно, разделенным атропоизомерам давали названия с использованием номенклатуры спиралей. Для такого обозначения самыми важными считаются только два лиганда впереди и позади оси. В том случае, когда приоритетным является поворот от ʺпереднегоʺ лиганда (front ligand) 1 к ʺзаднемуʺ лиганду (rear ligand) 1 осуществляется по часовой стрелке, конфигурация называется P-конфигурацией (от англ. plus), если против часовой стрелки, то M-конфигурацией (от англ. minus).

Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к фармацевтически приемлемые солям, происходящим из ряда органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области техники, и включающим только в качестве примера соли натрия, калия, кальция, магния, аммония и тетраалкиламмония, и, когда молекула содержит основные функциональные группы, соли органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат и оксалат. Подходящие соли включают соли, описанные в Р. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use, 2002.

Термин ʺпациентʺ относится к млекопитающим и включает в себя людей и млекопитающих, не являющихся людьми.

ʺПодвергание лечениюʺ или ʺлечениеʺ заболевания у пациента относится к 1) предупреждению возникновения заболевания у пациента, предрасположенного к данному заболеванию или еще не проявляющего симптомы данного заболевания; 2) подавлению заболевания или прекращению его развития; или 3) облегчению или вызыванию регрессии заболевания.

Настоящее изобретение включает соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли. Соответственно, подразумевается, что слово ʺилиʺ в контексте ʺсоединения или его фармацевтически приемлемой солиʺ относится либо к: 1) самому соединению или его фармацевтически приемлемой соли (как альтернативы), либо к 2) соединению и его фармацевтически приемлемой соли (в комбинации).

Если не указано иное, обозначение заместителей, которые в явном виде не определены в данном описании, дается путем перечисления их названий, начиная от концевой функциональной группы, затем ближайшей к ней функциональной группы в направлении к месту присоединения. Например, заместитель ʺарилалкилоксикарбонилʺ относится к группе (арил)-(алкил)-O-C(O)-. Для такого выражения, как ʺ-C(R^x)₂ʺ, следует понимать, что две группы R^x могут быть одинаковыми или могут быть разными, если в определении R^x приводится более одного возможного значения. Кроме того, изображение некоторых заместителей приводится в виде -R^xR^y, где ʺ-ʺ указывает на связь, примыкающую к исходной молекуле, а R^y представляет собой концевую часть функциональной группы. Также очевидно, что упомянутые выше определения не предполагают включения недопустимых типов замещения (например, метила, замещенного 5 группами фтора). Такие недопустимые типы замещения хорошо известны специалисту в данной области.

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

W выбран из -CH₂- или -C(=O)-;

X выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₂-C₆)алкинила, NH₂, -CN, -C(O)R⁶, -(Q)_nR³, -(C₁-C₆)aлкил-N(R³)₂, -(C₁-C₆)алкил-OR³-(C₁-C₆)алкокси и группы амино-(C₁-C₆)алкил;

Y выбран из -NR¹R² или -OR⁵;

Z представляет собой ;

R¹ выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₁₂)алкила, (C₂-C₁₂)алкенила, (C₂-C₁₂)алкинила, -(C₁-C₆)aлкил-N(R³)₂, -(C₁-C₆)алкил-OR³;

R² выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₁₂)алкила, (C₂-C₁₂)алкенила, (C₂-C₁₂)алкинила и -(Q)_nR³;

R¹ и R² могут возможно, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-12-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, каждое из которых независимо содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из -NR⁵-, -O-, -S-, -S(O)- или -SO₂-, и где указанное гетероциклильное или гетероарильное кольцо может быть также возможно и независимо замещено 1-3 группами R¹⁰;

R³ независимо выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила, -R⁴, -C(O)R⁴, -CO₂R⁴, , и , где:

A представляет собой (C₅-C₁₄)арил,

B выбран из (C₂-C₉)гетероциклила или (C₂-C₉)гетероарила, каждый из которых имеет от одного до трех гетероатомов, выбранных из S, N или O, и

C представляет собой (C₃-C₈)циклоалкил;

R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₃-C₈)циклоалкила, -CF₃, -OCF₃, -N(R⁵)₂, -(CH₂)_r-гетероцикла, -C(O)OH, -C(O)NH₂ и -NO₂;

R⁵ выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила и (C₃-C₈)циклоалкила;

R⁶ независимо представляет собой H, (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, (C₁-C₆)алкокси, галогеналкил, -OCF₃, -NR⁷R⁸, гетероцикл, -(CH₂)_rNR⁷R⁸, -C(O)OH, -C(O)NH₂, где две группы R⁶ могут возможно быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-8-членного циклоалкильного кольца, где указанное циклоалкильное кольцо может быть возможно замещено 1-3 группами R¹⁰;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, -Q-арил-(R⁴)_n, -NR¹⁴R¹⁵, -C(O)CH₃, где R⁷ и R⁸ могут возможно быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из -NR⁵-, -O-, -S-, -S(O)- или -SO₂-, где указанное гетероциклильное или гетероарильное кольцо может быть возможно замещено 1-3 группами R¹⁰;

R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независ