PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Ингибиторы идо

Патент 2613579

Ингибиторы идо (патент 2613579)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Ингибиторы идо

Иллюстрации

Ингибиторы идо (патент 2613579)
Ингибиторы идо (патент 2613579)
Ингибиторы идо (патент 2613579)
Ингибиторы идо (патент 2613579)
Показать все

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным имидазо[5,1-а]изоиндола указанной ниже структуры, или к его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где связь α является одиночной или двойной; n = 0 или 1; R1: галоген или -OR; R2: -С1-4алкил-RA или -С2-4алкенил-R3, если связь α является одиночной; и R2: =C(H)RA, если связь α является двойной; в котором RA: -CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC), или -C(=N-ORC)R3, где RB: водород, -C(O)R3, -C(O)N(H)R3, -C(O)(CH2)2COOR, -C(O)(CH2)1-4(NR)COOR, -C(O)CH(NH2)(RD), или -P(O)(OR3)2; где RD: метил или -СН(СН3)2; R3: водород, C1-6алкил, фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил, пиридинил, С5-6циклоалкил, С3-8циклоалкенил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, азетидинил или С6циклоалкилС1алкил-, где каждый алкил, циклоалкил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил и азетидинил необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31; каждый фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил и пиридинил необязательно замещен одной или двумя группами R31; где R31: галоген, нитро, C1-6алкил, -C1-6алкил-R33, C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R или -N(R)C(O)OR, где R33: -OR; R32: =O, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил), или =(спиродиоксаланил), где R34: водород, галоген, C1-6алкил или -С1алкил-OR; RC: водород или C1-6алкил; и R: водород или R10, где R10: C1-6алкил, фенил, тиофенил, С5-6циклоалкил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенилС1-6алкил, гетероарилС1-2алкил- (где гетероарильная группа представляет собой пиридин, пиримидин или имидазол) или тетрагидропиранС1алкил, где каждый из алкила, фенила, циклоалкила и фенилС1-2алкила необязательно замещен одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-6алкил, С1галоалкил, -OR11, -N(R11)2 или -N(R11)S(O)2R11, где R11: водород или C1-6алкил. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе заявленного производного имидазо[5,1-а]изоиндола и способу лечения опосредованной индоламин-2,3-диоксигеназой (ИДО) иммуносупрессии. Технический результат: получены новые производные имидазо[5,1-а]изоиндола, обладающие полезными биологическими свойствами. 10 н. и 32 з.п. ф-лы, 1 ил., 75 пр.

Реферат

Отсылки к родственным заявкам

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании даты подачи предварительной заявки США с регистрационным номером 61/475,788, от 15 апреля 2011 г., которая включена в настоящий документ путем указания ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения

[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям и способам ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы; также изобретение относится к способу лечения заболеваний и расстройств, вызванных индоламин-2,3-диоксигеназой.

Краткое описание известного уровня техники

[0003] Триптофан (Trp) является незаменимой аминокислотой, необходимой для биосинтеза белков, ниацина и нейромедиатора 5-гидрокситриптамина (серотонин). Фермент индоламин-2,3-диоксигеназа (также известный как ИНДО или ИДО) катализирует первую и лимитирующую скорость стадии разложения L-триптофана до N-формил-кинуренина. В клетках человека стимуляция ИФН-y вызывает активацию ИДО, что приводит к уменьшению уровня Trp, а, следовательно, и остановку роста Trp-зависимых внутриклеточных патогенов, таких как Toxoplasma gondii и Chlamydia trachomatis. Активность ИДО также оказывает антипролиферативный эффект на различные опухолевые клетки, а индукция ИДО наблюдалась в условиях in vivo при отторжении аллогенных опухолей, что указывает на возможную роль этого фермента в процессе отторжения опухоли.

[0004] Было обнаружено, что клетки HeLa, культивируемые одновременно с лимфоцитами периферической крови (ЛПК), приобретают иммуноингибирующий фенотип через повышающую регуляцию активности ИДО. Предполагалось, что уменьшение пролиферации ЛПК при обработке интерлейкином-2 (IL-2) происходит в результате выброса ИДО опухолевыми клетками в ответ на IFN-y секрецию ЛПК. Данный эффект устранялся при обработке 1-метил-триптофаном (1-МТ) - специфическим ингибитором ИДО. Предполагается, что активность ИДО в опухолевых клетках может нарушать противоопухолевый отклик (Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87).

[0005] Некоторые данные позволяют сделать вывод, что ИДО участвует в индукции иммунной толерантности. Исследования протекания беременности у млекопитающих, устойчивости опухолей, хронических инфекций и аутоиммунных заболеваний показали, что клетки, экспрессирующие ИДО, могут подавлять отклики Т-клеток и усиливать толерантность. Ускоренный катаболизм Trp наблюдался при заболеваниях и расстройствах, связанных с иммунной активацией клеток, например, при инфекциях, злокачественных опухолях, аутоиммунных заболеваниях и СПИДе, а также во время беременности. Сделано предположение о том, что ИДО постоянно образуется при ВИЧ-инфекции, а затем ее выброс увеличивается в результате оппортунистических инфекций, а также о том, что хроническая потеря Trp запускает механизмы, ответственные за развитие кахексии, деменции, диареи и, возможно, подавления иммунитета у больных СПИДом (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). Для подтверждения данного предположения в проведенных недавно исследованиях было показано, что ингибирование ИДО может повышать уровни специфических к вирусу Т-клеток и, одновременно, уменьшать количество инфицированных вирусом макрофагов в модели ВИЧ на мышах (Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90).

[0006] Предполагается, что ИДО играет определенную роль в иммуносупрессивных процессах, которые предотвращают внутриутробное отторжение плода. Более 40 лет назад было обнаружено, что во время беременности млекопитающих генетически разнородный зародыш выживает, несмотря на предположения, которые можно было бы сделать на основании законов иммунологии трансплантации тканей (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38). Анатомическое разделение матери и плода и антигенная незрелость плода не могут полностью объяснить выживание аллотрансплантата плода. В последнее время внимание уделяется иммунологической толерантности матери. Поскольку ИДО экспрессируется синцитиотрофобластами человека и системная концентрация триптофана при беременности уменьшается, была выдвинута гипотеза, что экспрессия ИДО в области взаимодействия мать-плод необходима для предотвращения иммунологического отторжения аллотрансплантатов плода. Для проверки данной гипотезы беременные мыши (вынашивающие сингенные или аллогенные плоды) подвергались обработке 1-МТ, в результате чего наблюдалось быстрое, индуцированное Т-клетками отторжение всех аллогенных зародышей. Таким образом, оказывается, что, катаболизируя триптофан, зародыш млекопитающего подавляет активность Т-клеток и защищает себя от отторжения, а блокирование катаболизма триптофана во время беременности у мышей позволяет Т-клеткам матери вызывать отторжение аллотрансплантата плода (Munn, et al., 1998, Science 281: 1191-3).

[0007] Еще одно подтверждение механизма иммунной устойчивости опухоли, основанного на разложении триптофана ИДО, получено из наблюдения, указывающего на то, что большинство человеческих опухолей конститутивно экспрессируют ИДО и что экспрессия ИДО иммуногенными опухолевыми клетками мышей предотвращает их отторжение у предварительно иммунизированных мышей. Данный эффект сопровождается отсутствием накопления специфических Т-клеток в опухоли и может быть частично скомпенсирован системным воздействием на мышей ингибитором ИДО при отсутствии заметной токсичности. Таким образом, высказано предположение, что эффективность терапевтической вакцинации онкологических больных может быть улучшена путем одновременного введения ингибитора ИДО (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74). Кроме того, было показано, что ингибитор ИДО 1-МТ может вступать в синергистическое действие с химиотерапевтическими агентами в плане уменьшения роста опухоли у мышей, указывая на то, что ингибирование ИДО также может повышать противоопухолевую активность обычных режимов цитотоксической терапии (Muller et al., 2005, Nature Med., 11: 312-9).

[0008] Одним из механизмов, способствующих иммунологической невосприимчивости к опухоли, может быть воздействие толерогенных АПК хозяина. Также был описан подтип экспрессирующих ИДО антигенпредставляющих клеток (АПК) человека, которые также коэкспрессировали CD123 (IL3RA) и CCR6 и ингибировали пролиферацию Т-клеток. И зрелые, и незрелые CD123-положительные дендритные клетки подавляли активность Т-клеток, и подобное супрессорное действие ИДО блокировалось действием 1-МТ (Munn, et al., 2002, Science 297: 1867-70). Кроме того, было показано, что дренирующие опухоль лимфатические узлы мышей (ДОЛУ) содержат подтип плазмоцитоидных дендритных клеток (пДК), которые конститутивно экспрессируют иммуноподавляющие уровни ИДО. Несмотря на то, что in vitro эти пДК содержат только 0,5% клеток лимфатических узлов, они мощно подавляют реакцию Т-клеток на антигены, продуцируемые самими же пДК, а также доминирующим образом подавляют отклики Т-клеток на другие антигены, поставляемые АПК. В популяции пДК большая часть функциональной опосредованной ИДО супрессорной активности была обусловлена новым подтипом пДК, коэкспрессирующих маркер клеток линии В CD19. Следовательно, сделано предположение, что опосредованное ИДО подавление пДК в ДОЛУ создает локальную микросреду, которая мощно подавляет противоопухолевые отклики Т-клеток (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest., 114 (2): 280-90).

[0009] ИДО разрушает индольный остаток триптофана, серотонина и мелатонина и инициирует производство нейроактивных и иммунорегуляторных метаболитов, известных под названием кинуренинов. Локально снижая содержание триптофана и увеличивая уровень проапоптотических кинуренинов, экспрессирующие ИДО дендритные клетки (ДК) могут оказывать значительное влияние на пролиферацию и выживание Т-клеток. Индукция ИДО в ДК могла бы иметь схожий механизм уменьшения толерантности, обусловленного регуляторными Т-клетками. Поскольку ожидается, что подобные толерогенные отклики могут возникать при различных физиопатологических состояниях, метаболизм триптофана и производство кинуренина могут играть важную роль в совместной работе иммунной и нервной систем (Grohmann, et al., 2003, Trends Immunol., 24: 242-8).

[0010] Низкомолекулярные блокаторы ИДО разрабатываются для лечения или профилактики связанных с ИДО заболеваний, которые уже упоминались выше. Например, в публикации РСТ WO 99/29310 сообщается о методиках изменения опосредованного Т-клетками иммунитета, в том числе изменения локальных внеклеточных концентраций триптофана и его метаболитов при использовании ингибиторов ИДО, например, таких как 1-метил-DL-триптофан, р-(3-бензофуранил)-DL-аланин, р-[3-бензо-(b)-тиенил]-DL-аланин и 6-нитро-L-триптофан (Munn, 1999). Сообщаемая в WO 03/087347, а также опубликованная в Европейском патенте 1501918 информация касается методов получения антигенпредставляющих клеток с целью увеличения или снижения толерантности Т-клеток (Munn, 2003). Соединения, обладающие ингибирующей индоламин-2,3-диоксигеназу (ИДО) активностью, кроме того, описаны в WO 2004/094409, а патентная заявка США №2004/0234623 относится к способам лечения пациентов, больных раком или имеющих инфекции, путем использования ингибитора индоламина-2,3-диоксигеназы в сочетании с другими видами терапии.

[0011] Ввиду того, что экспериментальные данные указывают на роль ИДО в иммуносупрессии, развитии толерантности и (или) отторжения опухоли при хронических инфекциях, ВИЧ-инфекции, СПИДе (в том числе при его проявлениях, таких как кахексия, деменция и диарея), аутоиммунных заболеваниях или расстройствах (таких как ревматоидный артрит), а также в развитии иммунологической толерантности и профилактике отторжения плода в матке, желательным представляется разработка терапевтических агентов, действие которых направлено на подавление разложения триптофана путем подавления активности ИДО. Ингибиторы ИДО могут использоваться для активации Т-клеток, а, следовательно, и повышения активации Т-клеток в случае их подавления при беременности, присутствии злокачественных опухолей или вирусов, таких как ВИЧ. Использование ингибирования ИДО также может представлять собой важную стратегию лечения пациентов с неврологическими или психоневрологическими заболеваниями или расстройствами, например, депрессией. Описанные в настоящем документе соединения, композиции и методы помогают удовлетворить существующую в настоящее время потребность в модуляторах ИДО.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] В одном аспекте изобретение охватывает соединения, имеющие формулу (I),

пояснения в отношении R1, R2, n и α представлены в данном документе.

[0013] В другом аспекте изобретение охватывает соединения, имеющие формулу (II),

пояснения в отношении R1, R3, RC и n представлены в данном документе.

[0014] В другом аспекте представлены фармацевтические композиции, содержащие в составе фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, растворитель или носитель и соединение, имеющее формулу (I) или (II).

[0015] В другом аспекте представлены методы для (а) модулирования активности индоламин-2,3-диоксигеназы путем изменения оптимального содержания соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II); (b) воздействия на опосредованную индоламин-2,3-диоксигеназой (ИДО) иммуносупрессию у нуждающихся в этом пациентов, предусматривающего введение оптимального для ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы количества соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II); (с) лечения клинического состояния в результате ингибирования ферментативной активности индоламин-2,3-диоксигеназы, предусматривающего введение оптимального для ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы количества соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II); (d) повышения эффективности противоракового лечения, предусматривающего введение противоопухолевого агента и соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II); (е) лечения связанной с раком специфической для опухоли иммуносупрессии, предусматривающего введение оптимального для ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы количества соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II); и (f) лечения иммуносупрессии, опосредованной инфекционными заболеваниями, например инфекции ВИЧ-1, предусматривающего введение оптимального для ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы количества соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0016] На Рисунке 1 представлена абсолютная конфигурация диастереоизомера HBr соли соединения 1417, подтвержденная результатами рентгеноструктурной кристаллографии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0017] В одном аспекте изобретение относится к применению соединений формулы (I),

или их фармацевтически приемлемым солям, где

связь α является одиночной или двойной связью;

n - 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый из R1 независимым образом представляет собой галоген, циан, нитро,

C1-6алкил,

C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, или -N(R)C(O)N(R)2;

R2 представляет собой -C1-4алкил-RA или -C2-4алкенил-R3, когда связь α является одиночной связью; a

R2 представляет собой =C(H)RA, когда связь а является двойной связью;

где

RA представляет собой -CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC), или -C(=N-ORC)R3, где

RB RB представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -C1-6алкил-RB1, -C(O)R3, или -S(O)2R3, -C(O)(CH2)1-4COOR, -C(O)CH(NH2)(RD), -S(O)2OR3, -S(O)2N(R3)2, -CH2-OP(O)2(OR)2, или -P(O)(OR3)2, где

RB1 представляет собой циан, нитро, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, или -N(R)C(O)N(R)2;

RD представляет собой водород, метил, -СН(СН3)2, СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)(СН2СН3), бензил, 4-гидроксибензила, -CH2(3-indolyl), -CH2SH, -CH2CH2SCH3, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3-N(H)C(=NH)NH2, -CH2(4-imidazolyl), -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2;

каждый из R3 независимым образом представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6галоалкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арилС1-6алкил-, гетероарил С1-6алкил-, С3-8циклоалкилС1-6алкил-, С3-8циклоалкенилС1-6алкил- или (3-10-членный гетероциклил)С1-6алкил-, где

алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, С3-8циклоалкилС1-6алкил-, С3-8циклоалкенилС1-6алкил- и (3-10-членный гетероциклил)С1-6алкил- необязательным и независимым образом замещены одной группой =R32 или необязательным и независимым образом замещены одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31;

арил, гетероарил, арилС1-6алкил- и гетероарилС1-6алкил- группы, каждая из которых необязательным и независимым образом замещена одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31;

где

каждый из R31 независимым образом представляет собой галоген, циан, нитро, C1-6алкил, -C1-6алкил-R33, C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R,- -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, где

R33 представляет собой циан, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, или -N(R)C(O)N(R)2;

R32 представляет собой =O, =S, =N(R), =N(OR), =C(R34)2, =(spiro-С3-8циклоалкил), или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), где

каждый из R34 независимым образом представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, C1-6галоалкил, С3-8циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил;

или оба R34, соединенные через общий атом, образуют моноциклический С3-8циклоалкил или моноциклический 3-8-членный гетероциклил;

RC представляет собой водород или C1-6алкил;

и

каждый из R независимым образом представляет собой водород или R10, где

R10 - это C1-6алкил, C1-6галоалкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арилС1-6алкил, гетероарилС1-6алкил-, С3-8циклоалкилС1-6алкил-, С3-8циклоалкенилС1-6алкил- или (3-10-членный гетероциклил)С1-6алкил-, каждый из R10 необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, которые независимым образом представляют собой галоген, циан, нитро, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, где каждый из R11 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.

[0018] В одной модификации, соединения формулы (I) далее включают соединения, где

RB является дополнительной группой -C(O)N(H)R3 или -С(O)(СН2)1-4(NR)COOR;

R3 является дополнительной группой (гетероарил)-(3-10-членный гетероциклил)-,

R31 является дополнительной группой -C(O)N(OH)R, -C(N=R11)R или -C(N=R11)N(R11)R;

R34 является дополнительным цианом или -C1-6алкил-OR; и (или)

R10 представляет собой дополнительный необязательно замещенный -N(R11)S(O)2R11 или -С(О)-(3-10-членный гетероциклил);

такие соединения упоминаются как соединения формулы (I').

[0019] Изобретение также охватывает подтипы формулы (I) и формулы (I'), в которых заместители подобраны как любая возможная комбинация одного или более следующих элементов: структурная формула (I), n, R1, R2, R3, RA, RB и RC, согласно описанию, представленному в настоящем документе, но не ограничиваясь ими, например:

[0020] Структурная формула I является одной из формул (Ia)-(Ih):

(Ia) (Ib) (Ic)
(Id) (Ie) (If)
(Ig) (Ih)

[0021] n и R1 выбирают из одной из следующих групп (1a)-(1u):

(1a) n - 1, 2, 3 или 4, а каждый из R1 соответствует формуле (I).

(1b) n - 0, 1, 2 или 3, а каждый из R1 соответствует формуле (I).

(1c) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 соответствует формуле (I).

(1d) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 независимым образом представляет собой галоген, -OR, -N(R)2 или -SR.

(1e) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 независимым образом представляет собой галоген, -OR0, -N(R0)2 или -SR0, где в свою очередь каждый из R0 независимым образом представляет собой водород или С1-6алкил.

(1f) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 независимым образом представляет собой фтор, хлор, гидрокси или метокси-группу.

(1g) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 независимым образом представляет собой галоген.

(1h) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 независимым образом представляет собой фтор или хлор.

(1i) n - 0 или 1, a R1 соответствует формуле (I).

(1j) n - 0 или 1, а каждый из R1 представляет собой галоген, -OR, -N(R)2 или -SR.

(1k) n - 0 или 1, a R1 представляет собой галоген, -OR0, -N(R0)2 или -SR0; где в свою очередь каждый из R0 независимым образом представляет собой водород или С1-6алкил.

(1l) n - 0 или 1, a R1 представляет собой фтор, хлор, гидрокси или метокси-группу.

(1m) n - 0 или 1, a R1 представляет собой галоген.

(1n) n - 0 или 1, a R1 представляет собой фтор или хлор.

(1o) n - 1, a R1 соответствует формуле (I).

(1p) n - 1, a R1 представляет собой галоген, -OR, -N(R)2 или -SR;

(1q) n - 1, a R1 представляет собой галоген, -OR0, -N(R0)2 или -SR0; где в свою очередь каждый из R0 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.

(1r) n - 1, a R1 представляет собой фтор, хлор, гидрокси или метокси-группу.

(1s) n - 1, a R1 представляет собой галоген.

(1t) n - 1, a R1 представляет собой фтор или хлор.

(1u) n - 0.

[0022] R2 выбирают из одной из следующих групп (2а)-(2l):

(2а) R2 представляет собой -С1-4алкил-RA.

(2b) R2 представляет собой -С1-2алкил-RA.

(2с) R2 представляет собой -C(H)=C(H)R3.

(2d) R2 представляет собой -C(H)=C(H)R30, где R30 является фенилом, необязательно замещенным одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31.

(2е) R2 представляет собой -C(H)=C(H)R30, где R30 является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами R31.

(2f) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA, -C(H)(CH3)CH2-RA, или -C(H)=C(H)R3.

(2g) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA, или -C(H)(CH3)CH2-RA.

(2h) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA, или -C(H)=C(H)R3.

(2i) R2 представляет собой -CH2-RA.

(2j) R2 представляет собой -CH2CH2-RA.

(2k) R2 представляет собой -C(H)(CH3)CH2-RA.

(2l) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA, или -C(H)=C(H)R3.

[0023] RA выбирают из одной из следующих групп (3а)-(3n):

(3а) RA представляет собой -CN, -C(O)OR3, или -C(O)N(R3)(RC).

(3b) RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC).

(3с) RA представляет собой -C(NHRB)(R3)(RC), или -C(=N-ORC)R3.

(3d) RA является -C(NHRB)(R3)(RC), где RB представляет собой водород, C1-6алкил или -С(O)С1-6алкил.

(3е) RA представляет собой-C(NH2)(R3)(RC).

(3f) RA представляет собой -C(O)OR3.

(3g) RA представляет собой -C(O)N(R3)(RC).

(3h) RA представляет собой -C(O)R3.

(3i) RA представляет собой -C(ORB)(R3)(RC).

(3j) RA представляет собой -C(OH)(R3)(RC).

(3k) RA представляет собой -CH(OH)(R3).

(3l) RA представляет собой -CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC), или -C(=N-ORC)R3.

(3m) RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC), где RB представляет собой водород, a RC - водород или C1-6алкил.

(3n) RA является -C(ORB)(R3)(RC), где RB представляет собой водород, a RC - водород или C1-6алкил.

[0024] RB выбирают из одной из следующих групп (4а)-(4k):

(4а) RB представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -C1-6алкил-RB1, -C(O)(CH2)1-4COORB2, -C(O)C(NH2)RD, -P(O3)(RB2)2, -CH2-OP(O)2(OR)2, где RD представляет собой боковую цепь естественных альфа-аминокислот, -C(O)R3, или -S(O)2R3, где RB1 представляет собой циан, нитро, С1-6алкил, C1-6галоалкил, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2, или -N(RB2)C(O)N(RB2)2, где каждый из RB2 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.

(4b) RB представляет собой водород, С1-6алкил, C1-6галоалкил, -C1-6алкил-RB1, -C(O)R3, или -S(O)2R3, где RB1 представляет собой циан, нитро, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2, или -N(RB2)C(O)N(RB2)2, где каждый из RB2 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.

(4с) RB представляет собой водород, C1-6алкил, С1-6галоалкил, или -C1-6алкил-RB1, где RB1 представляет собой циан, нитро, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2, или -N(RB2)C(O)N(RB2)2, где каждый из RB2 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.

(4d) RB представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6галоалкил или -C1-6алкил-RB1, где RB1 - это циан, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2 или -S(O)2N(RB2)2, где каждый из RB2 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.

(4е) RB представляет собой -C1-6алкил-RB1, где RB1 - это циан, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2 или -S(O)2N(RB2)2, где каждый из RB2 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.

(4f) RB представляет собой водород, С1-6алкил, C1-6галоалкил, -C1-6алкил-RB1, -C(O)RB2 или -S(O)2RB2, где RB1 - это -C(O)ORB3, -C(O)N(RB3)2, -S(O)2ORB3 или -S(O)2N(R3)2, RB2 - это C1-6алкил; a RB3 представляет собой водород или C1-6алкил.

(4g) RB представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галоалкил.

(4h) RB представляет собой водород или C1-6алкил;

(4i) RB представляет собой водород.

(4j) RB представляет собой С1-6алкил.

(4k) RB представляет собой водород, -C(O)RB2, -C(O)(CH2)1-4COORB2, -C(O)C(NH2)RD, -P(O)(ORB2)2, -CH2-OP(O)2(OR)2, -S(O)2RB2, -C(O)N(RB2)2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(R3)2, где RB2 - это водород или C1-6алкил.

[0025] RC выбирают из одной из следующих групп (5а)-(5g):

(5а) RC представляет собой водород или С1-6алкил.

(5b) RC представляет собой водород или C1-6алкил.

(5с) RC представляет собой водород или метил.

(5d) RC представляет собой водород.

(5е) RC представляет собой C1-6алкил.

(5f) RC представляет собой C1-4алкил.

(5g) RC представляет собой метил.

[0026] R3 выбирают из одной из следующих групп (6а)-(6z):

(6а) R3 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или С3-8циклоалкилС1-6алкил-, в котором C1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6алкил- необязательным образом замещены одной группой =R32 и одной или двумя группами R31; а арильная и гетероарильная группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31.

(6b) R3 представляет собой арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или С3-8циклоалкилС1-6алкил-, в котором С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6алкил- необязательным и независимым образом замещены одной группой =R32 и каждый необязательным и независимым образом замещен одной или двумя группами R31; а арильная и гетероарильная группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R3l.

(6с) R3 представляет собой фенил, пяти- или шестичленный гетероарил, моноциклический С5-8циклоалкил, моноциклический С5-8циклоалкенил, пятнили шестичленный моноциклический гетероциклил или (моноциклический С5-8циклоалкил)С1-6алкил-, в котором С5-8циклоалкил, С5-8циклоалкенил, 5-6-членный гетероциклил и С5-8циклоалкилС1-6алкил- необязательным и независимым образом замещены одной группой =R32 и каждый необязательным и независимым образом замещен одной или двумя группами R31; а фенильная и гетероарильная группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31.

(6d) R3 представляет собой фенил или пяти- или шестичленный гетероарил, каждый из которых необязательным образом замещен одной или двумя группами R31.

(6e) R3 представляет собой моноциклический С5-8циклоалкил, моноциклический С5-8циклоалкенил, пяти- или шестичленный моноциклический гетероциклил или (моноциклический С5-8циклоалкил)C1-6алкил-, каждый из которых необязательным образом замещен одной группой =R32 и одной или двумя группами R31.

(6f) R3 представляет собой , где связь а является одиночной или двойной связью; m - 0, 1 или 2; р - 0 или 1; в которой

если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -О-, где каждый из R36 независимым образом является водородом или R31;

R35 - это водород, С1-6алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или -S(O)2N(R)2;

а если связь а является двойной связью, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.

(6g) R3 представляет собой , где связь а является одиночной или двойной связью; m - 0, 1 или 2; р - 0 или 1; в которой

если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -О-, где каждый из R36 независимым образом является водородом или R31; и

R35 - это водород, С1-6алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или -S(O)2N(R)2;

а если связь а является двойной связью, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.

(6h) Как группа (6g), в которой если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-; а если связь а является двойной связью, то Z является -C(R36)= или -N=.

(6i) Как группа (6g), в которой m - 0; если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-; а если связь а является двойной связью, то Z является -C(R36)= или -N=.

(6j) Как группа (6g), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-.

(6k) Как группа (6g), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2-.

(6l) Как группа (6g), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(=R32)-.

(6m) Как группа (6g), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-.

(6n) Как группа (6g), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2-.

(6о) Как группа (6g), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(=R32)-.

(6р) Как группа (6g), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-, в котором каждый из R36 независимым образом является водородом, галогеном, С1-6алкилом, -C1-6алкил-ОН, С1-6галоалкилом или -ОН, а

R32 - это =O, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-8 членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом является водородом, галогеном, C1-6алкилом, С1-6галоалкилом, С3-8циклоалкилом или 3-8 членным гетероциклом.

(6q) Как группа (6g), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-, в котором каждый из R36 независимым образом является водородом, галогеном, C1-6алкилом, -C1-6алкил-ОН, C1-6галоалкилом или -ОН, а

R32 - это =O, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-8 членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом является водородом, галогеном, C1-6алкилом, С1-6галоалкилом, С3-8циклоалкилом или 3-8 членным гетероциклом.

(6r) Как группа (6g), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -N(R35)- или -О-.

(6s) R3 - это водород, C1-6алкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или С3-8циклоалкилС1-6алкил, где

C1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6алкил необязательным образом замещены одной группой =R32 и одной или двумя группами R31,

арильная и гетероарильные группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31; где

каждый из R31 независимым образом представляет собой галоген, циан, нитро, C1-6алкил, -С1-6алкил-R33, С1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, в котором R33 - это -OR, -N(R)2 или -SR; a

R32 - это оксо, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом представляет собой водород, галоген, С1-6алкил или С3-8циклоалкил.

(6t) R3 - это водород, C1-6алкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или С3-8циклоалкилС1-6алкил-, где

C1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6алкил- необязательным и независимым образом замещен одной группой =R32 и каждый из них необязательным и независимым образом замещен одной или двумя группами R31;

а арильная и гетероарильные группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31;

в которой

каждый из R31 независимым образом представляет собой галоген, циан, нитро, C1-6алкил, -C1-6алкил-R33, C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, где R33 - это -OR, -N(R)2 или -SR;

a

R32 - это оксо, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом представляет собой водород, галоген, C1-6алкил или С3-8циклоалкил.

(6u) R3 представляет собой арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил или 3-10-членный гетероциклил, в котором С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил и 3-10-членный гетероциклил необязательным образом замещены одной группой =R32 и одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31; а

арильная и гетероарильная группы необязательным образом замещены одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31.

(6v) RC представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, фуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, имидазолил, тиазолил, каждый из которых нео