Офтальмологическая композиция с высокой концентрацией олопатадина

Офтальмологическая композиция с высокой концентрацией олопатадина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основе предварительной заявки на патент США с серийным № 61/487789, поданной 19 мая 2011, и предварительной заявки на патент США с серийным № 61/548957, поданной 19 октября 2011.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей относительно высокую концентрацию олопатадина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к офтальмологическому водному раствору, содержащему относительно высокую концентрацию растворимого олопатадина, где раствор позволяет обеспечить более эффективное уменьшение симптомов аллергических заболеваний глаз (например, конъюнктивита) при ранней фазе, поздней фазе или предпочтительно во время обеих фаз.

Предпосылки создания изобретения

Субъекты, страдающие аллергическим конъюнктивитом, испытывают симптомы, такие как раздражение слизистой оболочки глаз, зуд, покраснение и т.п. Было обнаружено, что указанные симптомы существенно снижаются при местном использовании офтальмологических растворов, содержащих олопатадин. Такие растворы продаются под торговыми названиями PATANOL® и PATADAY®, которые коммерчески доступны от Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX.

Указанные представленные на рынке растворы, как правило, считаются наиболее эффективными продуктами для устранения симптомов аллергического конъюнктивита. Неожиданно, и как обсуждается ниже, было обнаружено, что растворы с относительно высокой концентрацией олопатадина позволяют обеспечить существенно более эффективное уменьшение симптомов поздней фазы аллергического конъюнктивита глаз в дополнение к облегчению симптомов ранней фазы. Еще с большим удивлением было обнаружено, что такие высокие концентрации олопатадина также позволяют обеспечить значительно более эффективное уменьшение покраснения во время ранней фазы. Кроме того, было обнаружено, что более эффективное уменьшение указанных симптомов ранней и поздней фазы можно достичь путем введения один раз в день дозы раствора с относительно высокой концентрацией олопатадина, по сравнению с более высокими показателями частоты дозирования лекарственного средства.

Раскрытие более эффективного уменьшения симптомов ранней и поздней фазы является очень важным и востребованным среди субъектов, страдающих аллергическим конъюнктивитом. Как правило, указанные раскрытия могут предоставить пациентам более эффективное уменьшение зуда глаз и улучшить эстетический вид. Кроме того, устранение необходимости частого дозирования более удобно для пациентов и способствует лучшему соблюдению режима терапии. Кроме того, более эффективное ранее предотвращение и/или уменьшение покраснения является особенно желательным, поскольку пациенты обычно стремятся насколько возможно избежать покраснения глаз.

Обнаружение того, что растворы с относительно высокой концентрацией олопатадина могут устранять симптомы поздней фазы аллергического конъюнктивита глаз, позволяет надеяться пациентам с аллергическим конъюнктивитом глаз, что с помощью одной дозы олопатадина в день можно будет обеспечить уменьшение указанных симптомов в достаточной степени в течение целого дня. Однако создание многодозового офтальмологического раствора, который содержит высокие концентрации олопатадина, необходимые для постижения желаемых уровней эффективности, является крайне затруднительным и сложным.

Устойчивое растворение высоких концентраций олопатадина, как установлено, является сложным само по себе. Олопатадин сам по себе растворим только в воде (pH около 7,0) при комнатной температуре до концентрации приблизительно 0,18% масс./об. Однако желательно достичь растворения олопатадина в значительно более высоких концентрациях с целью лечения поздней фазы аллергического конъюнктивита.

Известно, что растворение таких более высоких концентраций олопатадина является затруднительным. Например, такие эксципиенты как полиэтиленгликоль (PEG) 400 и поливинилпирролидон (PVP), при использовании в допустимых желаемых концентрациях, как показано, являются непригодными, по отдельности или в комбинации, для растворения надлежащих концентраций олопатадина в композициях, имеющих приблизительно нейтральный pH. Таким образом, необходимо новшество для растворения надлежащей концентрации олопатадина.

При внедрении указанного новшества было обнаружено, что полиэтиленгликоли с более высокой молекулярной массой, такие как PEG 6000, могут существенно повысить растворимость олопатадина. Однако указанные полиэтиленгликоли (PEG) вызывают риск развития дискомфорта при введении человеку. Также было обнаружено, что циклодекстрины, такие как гидроксипропил-γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и простой сульфоалкиловый эфир-β-циклодекстрина, обладают способностью растворять значительно более высокие концентрации олопатадина. Однако было обнаружено, что применение нежелательных высоких концентраций циклодекстринов уменьшает эффективность олопатадина и/или эффективность консервации растворов. Более того, новшество необходимо по существу для создания желаемого препарата олопатадина, который не только растворяет достаточные количества олопатадина, но также предусматривает получение препарата с другими желаемыми фармацевтическими характеристиками.

Таким образом, настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, которая позволяет обеспечить высокие концентрации олопатадина местно в глазу. Кроме того, настоящее изобретение относится к такой композиции, в которой олопатадин растворен в растворе стабильно, композиция проявляет устойчивую эффективность против симптомов поздней фазы аллергического конъюнктивита, композиция проявляет достаточную противомикробную активность для обеспечения желаемых уровней эффективности консервации или любую их комбинацию.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции для лечения аллергического конъюнктивита. Композиция будет содержать относительно высокую концентрацию олопатадина, предпочтительно по меньшей мере 0,67% масс./об. олопатадина, предпочтительно растворенного в растворе. Композиция, как правило, будет содержать циклодекстрин и, более конкретно, производное γ-циклодекстрина и/или производное β-циклодекстрина для облегчения растворения олопатадина. Производное циклодекстрина предпочтительно представляет собой гидроксипропил-γ-циклодекстрин (HP-γ-CD), гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD), простой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина (SAE-β-CDX), (например, простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (SBE-β-CD)) или их комбинацию. Композиция, как правило, будет включать полимер лактама (например, поливинилпирролидон (PVP)) для облегчения растворения олопатадина. Композиция обычно будет включать также полиэфир (например, полиэтиленгликоль (PEG)) для увеличения растворимости и/или облегчения достижения желаемой тоничности. В целом желательно, чтобы композиция, помещаемая в дозатор для глазных капель, имела pH 5,5-8,0, обладала осмоляльностью 200-450, имела вязкость 10-200 сП или обладала их комбинацией. Композиция обычно будет содержать также консервант, чтобы композиция могла соответствовать стандартам хранения Фармакопеи США и/или Европейской Фармакопеи. Предпочтительные консерванты включают полимерное соединение четвертичного аммония, такое как поликватерний-1 и бензалконийхлорид. Композиция также обычно содержит борат и/или полиол, чтобы способствовать достижению желаемой консервации.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения симптомов аллергии глаз. Способ включает местное нанесение композиции, обладающей определенной комбинацией характеристик, описанных выше, на глаз человека. Указанная стадия местного нанесения композиции предпочтительно включает дозирование глазной капли из капельного дозатора.

Краткое описание фигур

На Фиг.1 представлен график изменения среднего значения показателя конъюнктивального покраснения, определенного при конъюнктивальной провокационной пробе (CAC) в течение 27 минут.

На фиг.2 представлен график изменения среднего значения показателя конъюнктивального покраснения, определенного при конъюнктивальной провокационной пробе (CAC) в течение 16 часов.

На фиг.3 представлен график изменения среднего значения показателя общего покраснения, определенного при конъюнктивальной провокационной пробе (CAC) в течение 24 часов.

На фиг.4 представлен ой график изменения среднего значения показателя зуда глаз, определенного при конъюнктивальной провокационной пробе (CAC) в течение 24 часов.

На фиг.5 представлен график изменения среднего значения показателя конъюнктивального покраснения, определенного при конъюнктивальной провокационной пробе (CAC) в течение 24 часов.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение основано на предоставлении офтальмологической композиции для лечения аллергического конъюнктивита. Офтальмологическая композиция предпочтительно представляет собой водный раствор. Офтальмологическая композиция включает относительно высокую концентрацию олопатадина, растворенного в водном растворе. Офтальмологическая композиция также включает уникальный набор эксципиентов для растворения олопатадина при сохранении удобства применения композиции и/или эффективности композиции при лечении симптомов, ассоциированных с аллергическим конъюнктивитом, в особенности симптомов, ассоциированных с поздней фазой аллергического конъюнктивита. Предпочтительно, композиция проявляет повышенную эффективность во время поздней фазы в уменьшении зуда глаз, покраснения или оба свойства. Композиция также предпочтительно проявляет повышенную эффективность во время ранней фазы в уменьшении покраснения глаз по сравнению с носителем и/или по сравнению с более низкими концентрациями олопатадина. В предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая композиция представляет собой многодозовую офтальмологическую композицию, которая проявляет требуемую степень эффективности консервации.

Если не указано иное, все количества компонентов (т.е. концентрации) представлены на основе массово-объемного процента (% масс./об.), и все ссылки на концентрации олопатадина представляют собой ссылки на концентрацию свободного основания олопатадина.

Олопатадин является известным соединением, которое может быть получено способами, раскрытыми в патенте США 5116863, полное содержание которого включено посредством ссылки в настоящее описание для всех целей. Препарат настоящего изобретения содержит по меньшей мере 0,50%, обычно по меньшей мере 0,55%, конкретно по меньшей мере 0,6% или 0,65%, более конкретно по меньшей мере 0,67% или 0,68%, еще более конкретно по меньшей мере 0,7%, возможно по меньшей мере 0,75% и даже возможно по меньшей мере 0,85%, но обычно не больше чем 1,5%, более конкретно не больше чем 1,0%, еще более конкретно не больше чем 0,8%, возможно не больше чем 0,75% и даже возможно не больше чем 0,72% олопатадина, где концентрации олопатадина обычно представляют собой концентрации олопатадина в форме свободного основания, если олопатадин добавляют в композицию в виде соли. Указанные нижние пределы концентраций олопатадина являются особенно важными, поскольку было обнаружено, что эффективность олопатадина в водных офтальмологических растворах в уменьшении симптомов поздней фазы аллергии и более эффективное уменьшение покраснения во время ранней фазы начинает возрастать при концентрациях выше чем 0,5% масс./об. олопатадина и начинает проявлять статистически значимые улучшения в уменьшении симптомов поздней фазы аллергии при концентрациях приблизительно 0,7% масс./об. олопатадина и выше (например, по меньшей мере 0,65% масс./об., по меньшей мере 0,67% масс./об. или по меньшей мере 0,68% масс./об.). Наиболее предпочтительно, концентрация олопатадина в композиции составляет 0,7% масс./об.

Как правило, олопатадин добавляют в форме фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей олопатадина включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат и цитрат; соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; соли металлов, такие как соль алюминия и соль цинка; и органические соли присоединения амина, такие как аддитивная соль триэтиламина (также известная как трометамин), аддитивная соль морфолина и аддитивная соль пиперидина. Наиболее предпочтительная форма олопатадина для применения в композициях растворов настоящего изобретения представляет собой гидрохлоридную соль (Z)-11-(3-диметиламинопропилиден)-6,11-дигидродибензо[b,e]оксепин-2-уксусной кислоты. Если олопатадин добавляют в композиции настоящего изобретения в форме указанной соли, 0,77% гидрохлорида олопатадина эквивалентны 0,7% свободного основания олопатадина, 0,88% гидрохлорида олопатадина эквивалентны 0,8% свободного основания олопатадина, и 0,99% гидрохлорида олопатадина эквивалентны 0,9% свободного основания олопатадина.

Как правило, предпочтительно, чтобы полная концентрация олопатадина растворялась в композиции в виде водного раствора или раствора на водной основе. Однако предполагается, что олопатадин может быть растворен только частично. Например, часть олопатадина может находиться в растворе, при этом остаток может находиться в суспензии.

Композиция настоящего изобретения также предпочтительно содержит производное циклодекстрина и более предпочтительно производное β-циклодекстрина, производное γ-циклодекстрина или оба производных для облегчения растворения олопатадина (т.е. в качестве солюбилизатора). Производное γ-циклодекстрина, производное γ-циклодекстрина или их комбинация обычно представлены в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,5% масс./об., более конкретно по меньшей мере 1,0% масс./об. и даже возможно по меньшей мере 1,3% масс./об., но обычно составляет не больше чем 4,0% масс./об., обычно не больше чем 3,2% масс./об. и даже возможно не больше чем 2,8% масс./об. Предпочтительно, общая концентрация циклодекстрина составляет от 0,9% масс./об. до 3,2% масс./об.

Конкретное количество производного β-циклодекстрина, производного γ-циклодекстрина или их комбинации в определенной композиции обычно зависит от типа или от комбинации типов использованных производных. Одно особенно желаемое производное β-циклодекстрина представляет собой гидроксиалкил-β-циклодекстрина, такой как гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD). Одно особенно желаемое производное γ-циклодекстрина представляет собой гидроксиалкил-γ-циклодекстрин, такой как гидроксипропил-γ-циклодекстрин (HP-γ-CD). Другое особенно желаемое производное β-циклодекстрина представляет собой простой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина (SAE-β-CD), в особенности простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (SBE-β-CD). Предполагается, что комбинацию гидроксипропил-β-циклодекстрина, гидроксипропил-γ-циклодекстрина и/или простого сульфоалкилового эфира производного β-циклодекстрина можно использовать в одной композиции, но обычно желательно использовать только одно из трех производных в качестве единственного или по существу единственного (т.е. по меньшей мере 90% по массе компонента циклодекстрина) производного циклодекстрина.

Если HP-β-CD используют в качестве единственного или по существу единственного производного β-циклодекстрина, обычно он представлен в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,5% масс./об., более конкретно по меньшей мере 1,0% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 1,3% масс./об., но обычно не больше чем 3,0% масс./об., обычно не больше чем 2,2% масс./об. и обычно составляет не больше чем 1,7% масс./об. Если HP-γ-CD используют в качестве единственного или по существу единственного производного γ-циклодекстрина, обычно он представлен в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,5% масс./об., более конкретно по меньшей мере 1,0% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 1,3% масс./об., но обычно составляет не больше чем 3,0% масс./об., обычно не больше чем 2,2% масс./об. и обычно составляет не больше чем 1,7% масс./об. Если SAE-β-CD используют в качестве единственного или по существу единственного производного β-циклодекстрина, обычно он представлен в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,3% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,7% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 0,9% масс./об., но обычно составляет не больше чем 2,4% масс./об., обычно не больше чем 1,5% масс./об. и обычно составляет не больше чем 1,1% масс./об.

HP-β-CD представляет собой товарный продукт, и HP-β-CD фармацевтической степени чистоты можно приобрести из различных источников, например, у SIGMA ALDICH, центральный офис которой находится в St. Louis, Missouri, или у ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS со штаб-квартирой в Wayne, New Jersey. HP-γ-CD представляет собой товарный продукт, и HP-γ-CD фармацевтической степени чистоты можно приобрести из различных источников, например, у SIGMA ALDRICH, центральный офис которой находится в St. Louis, Missouri, или у ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS со штаб-квартирой Wayne, New Jersey. SAE-β-можно получить на основе сведений, представленных в патентах США 5134127 и 5376645, которые включены в данное описание посредством ссылки для любых целей. Как правило, однако, предпочтительно применение очищенного SAE-β-CD. Очищенный SAE-β-CD предпочтительно получают в соответствии со сведениями, представленными в патентах США 6153746 и 7635773. Очищенный SAE-β-CD коммерчески доступен под торговым названием CAPTISOL®в CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS.

Что касается производного γ-циклодекстрина и производного β-циклодекстрина в композиции настоящего изобретения, обнаружено, что нежелательные высокие концентрации производного γ-циклодекстрина и/или производного γ-циклодекстрина могут существенно повлиять на эффективность консервации композиций, особенно когда в качестве консервантов используют бензалконийхлорид и/или полимерное соединение четвертичного аммония. Таким образом, более низкие концентрации производного γ-циклодекстрина и/или производного β-циклодекстрина обычно предпочтительны. Успешно было обнаружено, однако, что способность производного γ-циклодекстрина и производного β-циклодекстрина повышать растворимость олопатадина является очень сильной, и относительно низкие концентрации производного γ-циклодекстрина и/или производного β-циклодекстрина могут повышать растворимость значительных концентраций олопатадина в водном растворе. Соответственно, более желательные и подходящие концентрации дополнительного солюбилизирующего компонента можно использовать для облегчения растворения желаемых количеств олопатадина.

Кроме того, было обнаружено, что композиция, созданная с использованием комбинации солюбилизирующих компонентов, таких как поливинилпирролидон, тилоксапол, полиэтиленгликоль и других, для повышения растворимости относительно высоких концентраций олопатадина при отсутствии производного γ-циклодекстрина и/или производного β-циклодекстрина, обычно характеризуются недостатком долгосрочной стабильности или срока хранения. Было обнаружено, что такая композиция обычно начинает выпадать в осадок после неприемлемо коротких периодов времени. Таким образом, важно использовать производное γ-циклодекстрина и/или производное β-циклодекстрина в комбинации с одним или более дополнительными солюбилизаторами.

Соответственно, офтальмологическая композиция настоящего изобретения содержит по меньшей мере один солюбилизирующий компонент (т.е. солюбилизатор), но возможно два или более солюбилизирующих компонентов, в дополнение к циклодекстрину. Дополнительные солюбилизирующие компоненты могут включать поверхностно-активные вещества, такие как касторовое масло, полисорбат или другие. Предпочтительно, дополнительный солюбилизирующий компонент[ы] включает один или более полимеров. Один предпочтительный полимер, способствующий растворению олопатадина, представляет собой полимер лактама. Другой предпочтительный полимер,способствующий растворению олопатадина, представляет собой простой полиэфир.

Как использовано в данном описании, фраза "полимер лактама" означает любой полимер, образованный из больше, чем одного мономера лактама. Полимер лактама обычно представлен в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 1,0% масс./об., более конкретно по меньшей мере 3,0% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 3,7% масс./об., но обычно не больше чем 8,0% масс./об., обычно не больше чем 5,0% масс./об. и обычно составляет не больше чем 4,3% масс./об. Поливинилпирролидон (PVP) является наиболее предпочтительным полимером лактама и может быть единственным или по существу единственным полимером лактама. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления полимер лактама состоит или по существу состоит только из PVP. Средняя молекулярная масса полимера лактама, в особенности, если он представляет собой PVP, составляет по меньшей мере 20000, более конкретно по меньшей мере 46000 и еще более конкретно по меньшей мере 54000, но обычно не больше, чем 90000, более конкретно не больше, чем 70000 и еще более конкретно не больше, чем 62000. Один предпочтительный PVP продается под торговыми названиями PLASDONE®K29/32 или 30, имеет среднюю молекулярную массу приблизительно 50000 и коммерчески доступен от ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS со штаб-квартирой в Wayne, NJ, USA.

Полиэфир может способствовать растворимости олопатадина в композиции и/или может придать тоничность композиции (т.е. действовать в качестве вещества, регулирующего тоничность). Полиэфир обычно представлен в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 1,0% масс./об., более конкретно по меньшей мере 3,0% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 3,7% масс./об., но обычно составляет не больше чем 8,0% масс./об., обычно не больше чем 5,0% масс./об. и обычно составляет не больше чем 4,3% масс./об. Полиэтиленгликоль (PEG) представляет собой наиболее предпочтительный полиэфир и может быть единственным или по существу единственным полиэфирным полимером. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления полиэфир состоит или по существу состоит только из PEG. Средняя молекулярная масса PEG, как правило, зависит от конкретных значений растворимости и тоничности, желательных для композиции. В предпочтительном варианте осуществления средняя молекулярная масса полиэфира, в особенности, если он представляет собой PEG, составляет по меньшей мере 200, более конкретно по меньшей мере 320 и еще более конкретно по меньшей мере 380, но обычно составляет не больше, чем 800, более конкретно не больше, чем 580 и еще более конкретно не больше, чем 420. Один предпочтительный PEG представляет собой PEG400.

Также может быть желательным, чтобы офтальмологическая композиция настоящего изобретения содержала усилитель вязкости с целью увеличения времени удерживания композиции в роговице при топическом применении композиции. Примеры потенциально подходящего усилителя вязкости включают, но без ограничения, карбоксивиниловый полимер, галактоманнан, гиалуроновую кислоту, целлюлозный полимер, любую их комбинацию и т.п. В предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая композиция содержит гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) или оба соединения. Одна предпочтительная HEC продается под торговым названием NASTROSOL® 250HX и коммерчески доступна от Hercules Incorporated, Aqualon Division, Argyle, TX. Одна предпочтительная HPMC продается под торговым названием E4M 2910 и коммерчески доступна от Dow Chemical, Midland, MI.

Количества и молекулярные массы HPMC и/или HEC, используемых в композиции, будут зависеть от вязкости, осмоляльности и других свойств, которые нужно придать композиции. Как использовано в данном описании, вязкость измеряют вискозиметром Brookfield (LVDVI+, CP-42, 12 RPM и при температуре 25°C). В предпочтительном варианте осуществления вязкость композиции составляет по меньшей мере 2,0 сантипуаз (сП), более конкретно по меньшей мере 15 сП, еще более конкретно по меньшей мере 21 сП и даже возможно по меньшей мере 27 сП, но обычно составляет не больше, чем 65 сП, обычно не больше, чем 40 сП, более конкретно не больше, чем 33 сП и даже возможно не больше, чем 30 сП. Предпочтительно и как обсуждается ниже, обнаружено, что значение вязкости в указанных диапазонах является более подходящим для получения капель желаемых размеров при местном нанесении композиции настоящего изобретения из глазной пипетки.

Предпочтительная средняя молекулярная масса HEC при использовании обычно находится в диапазоне от 90000 до 1300000 (например, приблизительно 1000000). Предпочтительная средняя молекулярная масса HPMC обычно находится в диапазоне от 10000 до 1500000 и более конкретно в диапазоне от 189000 до 688000.

Если используют только одну HPMC, обычно она представлена в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,15% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,3% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 0,5% масс./об., но обычно составляет не больше чем 1,5% масс./об., обычно не больше чем 1,0% масс./об. и обычно составляет не больше чем 0,7% масс./об. Если используют только одну HEC, обычно она представлена в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,1% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,25% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 0,45% масс./об., но обычно составляет не больше чем 1,4% масс./об., обычно не больше чем 0,9% масс./об. и обычно составляет не больше чем 0,65% масс./об. Предпочтительно, если HPMC и HEC используют совместно, они могут производить синергический эффект повышения вязкости, который позволяет использовать низкие концентрации указанных эксципиентов для получения желаемой вязкости композиций. Если HPMC и HEC используют в комбинации, HPMC обычно представлена в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,05% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,1% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 0,2% масс./об., но обычно составляет не больше чем 1,0% масс./об., обычно не больше чем 0,55% масс./об. и обычно составляет не больше чем 0,4% масс./об. Если HPMC и HEC используют в комбинации, HEC обычно представлена в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,02% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,06% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 0,09% масс./об., но обычно не больше чем 0,6% масс./об., обычно не больше чем 0,3% масс./об., и обычно составляет не больше чем 0,17% масс./об. Причем, по меньшей мере, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения HPMC представляет собой предпочтительный усилитель вязкости, поскольку результаты, представленные ниже, показывают, что HPMC также может способствовать солюбилизации олопатадина.

Композиция также может содержать буферирующие агенты и/или агенты, регулирующие тоничность. Подходящие агенты, регулирующие тоничность, и/или буферирующие вещества включают, но без ограничения, маннит, хлорид натрия, глицерин, сорбит, фосфаты, бораты, ацетаты и т.п.

Борат является особенно предпочтительным буферирующим агентом и обычно входит в состав композиций настоящего изобретения. Как использовано в данном описании, термин "борат" относится к борной кислоте, солям борной кислоты, производным бората и другим фармацевтически приемлемым боратам или их комбинациям. Наиболее подходящими являются борная кислота, борат натрия, борат калия, борат кальция, борат магния, борат марганца и другие подобные соли бората. Обычно при использовании борат составляет по меньшей мере приблизительно 0,05% масс./об., более конкретно по меньшей мере приблизительно 0,18% масс./об. и даже возможно по меньшей мере приблизительно 0,27% масс./об. офтальмологической композиции и обычно менее чем приблизительно 1,0% масс./об., более конкретно менее чем приблизительно 0,75% масс./об. и еще более конкретно менее чем приблизительно 0,4% масс./об. и даже возможно менее чем приблизительно 0,35% масс./об. офтальмологической композиции.

Композиция настоящего изобретения также может содержать полиол. Как использовано в данном описании, термин "полиол" включает любое соединение, содержащее по меньшей мере одну гидроксильную группу на каждом из двух соседних атомов углерода, которые не находятся в транс-конфигурации относительно друг друга. Полиол может быть линейным или циклическим, замещенным или незамещенным, или может представлять собой их смеси, при условии, что образующийся комплекс растворим в воде и фармацевтически приемлем. Примеры таких соединений включают: сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты и уроновые кислоты. Предпочтительные полиолы представляют собой сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты, включая, но без ограничения: маннит, глицерин, ксилит, сорбит и пропиленгликоль. Предполагается, что полиол может состоять из двух или более различных полиолов.

Если в композиции представлены борат и полиол, борат обычно взаимодействует с полиолом, таким как глицерин, пропиленгликоль, сорбит и маннит, или с любой их комбинацией с образованием борат-полиольных комплексов. Тип и содержание таких комплексов зависят от числа OH-групп полиола на соседних атомах углерода, которые не находятся в транс-положении относительно друг друга. Следует понимать, что процентное содержание, выраженное как масса/объем, полиольного и боратного компонентов включает их количества, когда они являются частями комплекса или без образования комплекса. Преимущественно, борат и полиол могут действовать в качестве буфера и/или агента, регулирующего тоничность, а также могут способствовать увеличению эффективности консервации композиции.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция содержит пропиленгликоль, глицерин или оба вещества. Обнаружено, что производные γ-циклодекстрина и/или производные β-циклодекстрина проявляют тенденцию к ингибированию эффективности консервации препаратов настоящего изобретения, однако, пропиленгликоль в присутствии бората, по-видимому, существенно ограничивает указанное ингибирование. Кроме того, обнаружено, что часто действие глицерина очень похоже на действие пропиленгликоля, когда его используют, чтобы способствовать консервации композиции. При использовании пропиленгликоль, глицерин или их комбинация обычно представлены в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,4% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,65% масс./об. и даже возможно по меньшей мере 0,85% масс./об., но обычно не больше чем 5,0% масс./об., более конкретно не больше чем 2,2% масс./об. и еще более конкретно не больше чем 1,7% масс./об.

В таком же или в альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция содержит маннит, сорбит или оба вещества. Маннит также может способствовать сохранению композиции настоящего изобретения, при использовании в присутствии бората. Кроме того, обнаружено, что часто действие сорбита очень похоже на действие маннита, когда его используют в целях обеспечения консервации композиции. При использовании маннит, сорбит или их комбинация обычно представлены в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,05% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,2% масс./об. и даже возможно по меньшей мере 0,4% масс./об., но обычно не больше чем 3,0% масс./об., более конкретно не больше чем 1,0% масс./об. и еще более конкретно не больше чем 0,5% масс./об.

Композиция настоящего изобретения обычно содержит консервант. Возможные консерванты включают, но без ограничения, перекись водорода, бензалконийхлорид (BAK), полимерное соединение четвертичного аммония (PQAM), бигуаниды, сорбиновую кислоту, хлоргексидин или другие. Из них бензалконийхлорид и полимерное соединение четвертичного аммония, такое как поликватерний-1, зарекомендовали себя как наиболее подходящие.

Полимерные соединения четвертичного аммония, полезные в композициях настоящего изобретения, представляют собой соединения, которые обладают антибактериальным эффектом и которые являются офтальмологически приемлемыми. Предпочтительные соединения указанного типа описаны в патентах США 3931319; 4027020; 4407791; 4525346; 4836986; 5037647 и 5300287; и в патентной заявке PCX WO 91/09523 (Dziabo et al.). Наиболее предпочтительное полимерное соединение аммония представляет собой поликватерний-1, также известный как POLYQUAD®, со средней молекулярной массой от 2000 до 30000. Предпочтительно, средняя молекулярная масса составляет от 3000 до 14000.

При использовании полимерное соединение четвертичного аммония обычно применяют в композиции настоящего изобретения в количестве, которое больше чем приблизительно 0,00001% масс./об., более конкретно больше чем приблизительно 0,0003% масс./об. и еще более конкретно больше чем приблизительно 0,0007% масс./об. офтальмологической композиции. Кроме того, полимерное соединение четвертичного аммония обычно применяют в композиции настоящего изобретения в количестве, которое меньше, чем приблизительно 0,01% масс./об., более конкретно меньше чем приблизительно 0,007% масс./об., еще более конкретно меньше чем 0,003% масс./об., еще более конкретно меньше чем 0,0022% масс./об. и даже возможно меньше чем приблизительно 0,0015% масс./об. офтальмологической композиции.

BAK обычно применяют в композиции настоящего изобретения в количестве, которое больше чем приблизительно 0,001% масс./об., более конкретно больше чем приблизительно 0,003% масс./об. и еще более конкретно больше чем приблизительно 0,007% масс./об. офтальмологической композиции. Кроме того, BAK обычно применяют в композиции настоящего изобретения в количестве, которое меньше чем приблизительно 0,1% масс./об., более конкретно меньше чем приблизительно 0,03% масс./об. и еще более конкретно меньше чем приблизительно 0,020 или 0,015% масс./об. офтальмологической композиции.

Также подразумевается, что композиция настоящего изобретения может иметь преимущество в результате применения двух различных полиолов, бората и консерванта (например, BAK или полимерное соединение четвертичного аммония) для обеспечения повышенной эффективности консервации. Примеры таких систем раскрыты в патентных публикациях США № 2009/0232763 и № 2010/0324031, которые включены в данное описание во всей своей полноте во всех отношениях посредством ссылки.

В частности, обнаружено, что полимерное соединение аммония является особенно подходящим для консервации композиций, содержащих SAE-β-CD, тогда как BAK является особенно подходящим для консервации композиций, содержащих производные гидроксипропил бета- или гамма-циклодекстрина. Было обнаружено, что фильтрация (например, микронная фильтрация) консерванта с последующим асептическим добавлением консерванта к стерильной композиции может способствовать эффективности консервации.

Предполагается, что композиция настоящего изобретения может содержать ряд дополнительных ингредиентов. Такие ингредиенты включают, но без ограничения, дополнительные терапевтические агенты, дополнительные или альтернативные противомикробные агенты, суспендирующие агенты, поверхностно-активные вещества, дополнительные или альтернативные вещества, регулирующие тоничность, дополнительные или альтернативные буферирующие агенты, антиоксиданты, дополнительные или альтернативные реагенты, изменяющие вязкость, хелатирующие агенты, любые их комбинации или т.п.

Композиции настоящего изобретения в основном будут созданы в виде стерильных водных растворов. Композиции настоящего изобретения также создают таким образом, чтобы они были совместимы с глазом и/или другими тканями, которые лечат композициями. Офтальмологические композиции, предназначенные для непосредственного нанесения на глаз, создают таким образом, чтобы они имели pH и тоничность, которые совместимы с глазом. Также предусматривается, что композиции могут представлять собой суспензии или другие типы растворов.

Композиция настоящего изобретения обычно будет иметь pH в диапазоне от 4 до 9, предпочтительно от 5,5 до 8,5, и наиболее предпочтительно от 5,5 до 8,0. Особенно желательными являются диапазоны pH от 6,0 до 7,8 и более конкретно от 6,4 до 7,2. Композиции будут обладать осмоляльностью от 200 до 400 или 450 миллиосмолей на килограмм (мОсм/кг), более предпочтительно от 240 до 360 мОсм/кг.

Как правило предпочтительно, чтобы композиция настоящего изобретения п