Композиции тестостерона

Композиции тестостерона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рассматриваемое изобретение относится к области трансдермальных композиций тестостерона.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Системная доставка активных агентов через кожу или слизистую оболочку является удобной, безболезненной, неинвазивной и позволяет избежать проблем, связанных с ʺэффектом первого прохожденияʺ. Такая трансдермальная доставка лекарственного средства обычно ограничена низкомолекулярными лекарственными средствами и лекарственными средствами с определенным гидрофильно/липофильным балансом, способными проникать через роговой слой.

Трансдермальные системы доставки лекарственных средств делают возможной химическую модификацию барьерных свойств кожи для эффективного и рационального обеспечения возможности проникновения через нее. Известными недостатками трансдермальных систем доставки являются, например, продолжительность времени, необходимая для проникновения, частый режим введения и объем трансдермальной композиции, необходимый для трансдермальной доставки достаточного терапевтического количества активного агента. Вследствие, например, необходимости такого большого объема дозы, композиция, применяемая трансдермально, неизбежно сохраняется на обработанном участке кожи в течение длительного периода времени, в результате чего активный агент, подлежащий трансдермальной доставке, подвергается процессам разрушения, а также непосредственное окружение (например одежда, супруг и так далее) лечащегося пациента подвергается воздействию активного агента.

Тестостерон представляет собой андроген, анаболический стероид, который секретируется главным образом в яичках мужчин и яичниках женщин и в гораздо меньших количествах надпочечниками. У мужчин тестостерон играет ключевую роль в развитии мужских репродуктивных тканей, таких как яичко и предстательная железа, а также стимулирует вторичные половые признаки, такие как увеличенная мышечная, костная масса и рост волос. У женщин тестостерон играет роль в развитии волос лобка и подмышечных впадин, половом влечении, плотности костной ткани, мышечном тонусе и энергичности. Тестостерон необходим для здоровья и хорошего самочувствия, а также для предупреждения остеопороза как у мужчин, так и у женщин.

Примерами известных трансдермальных композиций тестостерона для лечения, например, гипогонадизма являются FORTESTA® (TOSTRAN®/ TOSTREX®/ ITNOGEN®) (ProStrakan Group pic), 2% тестостероновый гель, содержащий этанол, пропанол, пропиленгликоль, карбомер, триэтаноламин, очищенную воду, бутилгидрокситолуол и олеиновую кислоту, TESTIM® (Auxilium Pharmaceuticals), 1% тестостероновый гель, содержащий пентадекалактон, акрилат, карбомер, глицерин, полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, этанол, трометаноамин и воду, и ANDROGEL® (TESTOGEL®) 1% тестостероновый гель, содержащий этанол, изопропилмиристат, карбомер, гидроксид натрия и воду.

В US 7198801 раскрыты композиции для трансдермального или трансмукозального введения активных агентов, таких как тестостерон, содержащие алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля. Сообщается, что композиции, раскрытые в US 7198801, по существу не имеют запаха и не вызывают раздражение в результате отсутствия длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот в этих композициях.

Также как и любой технологический продукт во все времена, последние композиции не лишены своих собственных недостатков и могут быть дополнительно улучшены. По-прежнему существует необходимость в трансдермальной композиции, которая регулируемым образом доставляет терапевтически эффективные количества тестостерона субъектам, нуждающимся в этом, где такая композиция имеет хорошую кожную переносимость, эффективное и регулируемое всасывание через кожу, делает возможными суточные дозы с меньшими объемами и, тем самым, более короткие режимы введения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая:

- 2% масс. тестостерона и

- систему улучшения проникновения, содержащую: C₂-C₄алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля,

где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

Композиции по изобретению обеспечивают регулируемые уровни тестостерона в плазме, а также делают возможным меньший объем введения и, тем самым, более короткие режимы введения при лечении. Такие регулируемые уровни в плазме, достигнутые при помощи композиции по изобретению, обеспечивают регулируемую трансдермальную или трансмукозальную доставку тестостерона пациенту, где пики тестостерона в плазме снижены или минимизированы, позволяя избежать таким образом недостатков и побочных эффектов известных композиций.

В одном аспекте изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая: 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В другом аспекте изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая: 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля и 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В еще одном аспекте изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая: 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воду (сколько требуется), где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В еще одном аспекте изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, состоящая из 2% масс тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воды (сколько требуется).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу введения тестостерона млекопитающему, нуждающемуся в этом, включающему трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку указанного млекопитающего композиции по изобретению.

Изобретение относится также к способу лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона, включающему трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку млекопитающего композиции по изобретению.

В еще одном из аспектов изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей: 1-2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканола, 20,0% масс. пропиленгликоля и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В еще одном из аспектов изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей: 1-2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканола, 20,0% масс. пропиленгликоля, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, гелеобразующий агент, нейтрализующий агент, хелатообразующий агент и растворитель, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В еще одном из аспектов изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей 1-2% масс. тестостерона, 44% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,2% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воду (сколько требуется), где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В еще одном из аспектов изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, состоящей из 1-2% масс. тестостерона, 44% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,2% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воды.

В другом аспекте изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению для применения в лечении заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона.

Было показано, что композиции по изобретению обеспечивают регулируемые уровни тестостерона в плазме. Композиции по изобретению также демонстрировали приемлемые объемы для введения один раз в сутки, в результате чего выгодно сокращалось время введения, минимизировалось количество невсосавшегося тестостерона, оставшегося на коже пациента, минимизировалось воздействие тестостерона на окружающую обстановку и минимизировалось воздействие на тестостерон процессов разрушения. Таким образом было показано, что композиции по изобретению доставляют терапевтические количества тестостерона посредством удобного, клинически эффективного, удобного для пользователя и упрощенного режима введения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Для того чтобы понять данное изобретение и увидеть, как его можно осуществить на практике, ниже описаны воплощения, только в качестве неограничивающего примера, со ссылкой на прилагаемые графические материалы, где:

На Фиг.1 показана схема процесса получения композиции тестостеронового геля по изобретению.

На Фиг.2А-2Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.2А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.2В) для тестостерона (смотри пример 2).

На Фиг.3А-3Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.3А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.3В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №1 (смотри пример 3).

На Фиг.4А-4Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.4А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.4В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №2 (смотри пример 3).

На Фиг.5А-5Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.5А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.5В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №3 (смотри пример 3).

На Фиг.6А-6Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.6А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.6В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №4 (смотри пример 3).

На Фиг.7А-7Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.7А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.7В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №5 (смотри пример 3).

На Фиг.8А-8Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.8А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.8В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №6 (смотри пример 3).

На Фиг.9 показан суммарный профиль проникновения для композиций тестостерона, испытанных (абсолютный кинетический профиль в мкг/см²) в примере 4.

На Фиг.10 показан поток лекарственного средства (в мкг/см²ч) для композиций тестостерона, испытанных в примере 4.

На Фиг.11 показан суммарный профиль проникновения для композиций тестостерона (абсолютный кинетический профиль, в мкг/см²), испытанных в примере 5.

На Фиг.12 показаны уровни тестостерона в плазме in vivo для композиции 2% масс. тестостерона в сравнении с композицией 1% масс. тестостерона в течение периода 24 ч после последнего дозирования (сутки 7) каждой композиции во время периода лечения (смотри пример 6).

На Фиг.13 показано объемное количество композиции 2% масс. тестостерона в сравнении с композицией 1% масс. тестостерона, имеющими аналогичные уровни тестостерона в плазме (слева: 5,4 грамма 1% тестостеронового геля, считающиеся терапевтически эквивалентными 10 граммам ANDROGEL; справа: 3,7 грамма 2% тестостеронового геля, также считающиеся терапевтически эквивалентными 10 граммам ANDROGEL) (смотри Пример 7).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ

В одном из аспектов изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая 2% масс. тестостерона и систему улучшения проникновения, содержащую C₂-C₄алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

Следует отметить, что выбор типов и количеств компонентов, присутствующих в композиции по изобретению помимо тестостерона, был основан на нескольких факторах, включающих, среди прочего: возможность проникновения тестостерона через кожу из композиции по изобретению в отношении, легкость изготовления, совместимость различных компонентов композиции по изобретению и стабильность композиции по изобретению. Кроме того было отмечено, что компоненты системы улучшения проникновения, как определено в данном описании изобретения, присутствуют в количестве, достаточном для обеспечения улучшения проникновения тестостерона через кожную или слизистую поверхность.

Если определенно не указано иное, термин ”содержащий” используют в контексте настоящей заявки для указания того, что в дополнение к компонентам, упомянутым конкретно, возможно могут присутствовать дополнительные компоненты. Однако, в качестве конкретного воплощения настоящего изобретения предполагается, что термин ”содержащий” охватывает возможность отсутствия дополнительных компонентов. Другими словами, в контексте этого воплощения ”содержащий” следует понимать как имеющий значение ”состоящий из”.

В следующем ниже подробном описании раскрыты конкретные и/или предпочтительные варианты отдельных признаков изобретения. В настоящем изобретении также рассматриваются в качестве особенно предпочтительных воплощений те воплощения, которые созданы путем комбинирования двух или более конкретных и/или предпочтительных вариантов, описанных для двух или более признаков настоящего изобретения.

Если определенно не указано иное, все указания относительных количеств в настоящей заявке сделаны в единицах масса/масса. Указания относительных количеств компонента, охарактеризованного общим понятием, как предполагается, относятся к общему количеству всех конкретных вариантов или компонентов, охватываемых указанным общим понятием. Если указано, что некоторый компонент, определенный общим понятием, присутствует в некотором относительном количестве, и если этот компонент также охарактеризован как конкретный вариант или элемент, охватываемый общим понятием, предполагается, что дополнительно не присутствуют никакие другие варианты или элементы, охватываемые общим понятием, так чтобы общее относительное количество компонентов, охватываемых общим понятием, превышало указанное относительное количество, более предпочтительно в таком случае никакие другие варианты или элементы, охватываемые общим понятием, не присутствуют вообще.

При ссылке на композицию, содержащую ”2% масс. тестостерона”, следует понимать, что такая композиция позволяет фармацевтически приемлемое варьирование % масс. тестостерона. В контексте этого изобретения фармацевтически приемлемое варьирование находится в интервале от 1,9% масс. тестостерона до 2,1% масс. тестостерона.

Термины ”трансдермальная композиция” или ”трансмукозальная композиция” следует понимать как охватывающие композицию по изобретению, способную доставлять млекопитающему тестостерон, введенный в указанной композиции, посредством проникновения тестостерона через кожу или слизистую ткань (или оболочку), где указанная композиция наносится местно и поступает в кровоток указанного млекопитающего.

Следует понимать, что ”трансдермальная доставка” при использовании в данном описании изобретения охватывает трансдермальное, чрескожное и трансмукозальное введение, то есть доставку путем прохождения/проникновения лекарственного средства через кожу или слизистую ткань в кровоток.

Следует понимать, что термин ”кожа” или ”кожная ткань” или ”кожная оболочка” при использовании взаимозаменяемо в данном описании изобретения охватывает любую дермальную оболочку (включая любой слой эпидермиса или дермы кожной оболочки), включая любую волосяную или безволосую кожную оболочку.

Следует понимать, что термин ”слизистая оболочка” или ”слизистая ткань” или ”слизистая мембрана” при использовании взаимозаменяемо в данном описании изобретения охватывает любую влажную анатомическую оболочку или поверхность у млекопитающего, которая может являться проницаемой без проглатывания, такая как поверхность полости рта, буккальная, ушная, вагинальная, ректальная, назальная или глазная поверхности.

Термин ”местный” или ”местно” используется в данном описании изобретения как указывающий на непосредственный контакт композиции по изобретению с площадью поверхности у млекопитающею, включая любую часть кожной оболочки или слизистой оболочки.

Следует понимать, что термин ”млекопитающее”, при использовании в данном описании изобретения, охватывает любое млекопитающее. В одном воплощении млекопитающее представляет собой человека. В еще одном воплощении млекопитающее представляет собой человека мужского пола. В еще одном воплощении млекопитающее представляет собой человека женского пола.

Следует понимать, что ссылка на тестостерон относится к андрогенному стероидному гормону 17-β-гидроксиандростенону, называемому также (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-гидрокси-10,13-диметил-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-додекагидроциклопента[а]фенантрен-3-оном (регистрационный номер CAS 58-22-0).

Примеры других андрогенов, которые можно использовать в трансдермальной или трансмукозальной композиции по изобретению, включают, без ограничения, любые сложные эфиры тестостерона (такие сложные эфиры, как энантат, пропионат, ципионат, фенилацетат, ацетат, изобутират, буциклат, гептаноат, деканоат, ундеканоат, капрат и изокапрат тестостерона), 4-дигидротестостерон и любые фармацевтически приемлемые производные тестостерона, такие как, например, метилтестостерон, тестолактон, оксиметолон и флуоксиместерон. Эти андрогены можно использовать по отдельности или в комбинациях из двух или более из них.

Как отмечено выше в данном описании изобретения, композиция по изобретению по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот. Такое отсутствие длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот обеспечивает композицию, которая не вызывает раздражения, не имеет неприятного запаха и/или жирной текстуры, вызываемых композициями, которые включают одно или более таких соединений, что приводит к большей комплаентности пациента.

Следует понимать, что ”длинноцепочечные жирные спирты, длинноцепочечные жирные кислоты и длинноцепочечные сложные эфиры жирных кислот” при использовании в данном описании изобретения охватывают жирные спирты и жирные кислоты, имеющие разветвленный или линейный углеродный остов, содержащий 8 или более атомов углерода, и их сложные эфиры, то есть сложные эфиры жирных кислот, имеющие разветвленную или линейную кислотную группировку, содержащую 8 или более атомов углерода, или имеющие разветвленную или линейную спиртовую группировку, содержащую 8 или более атомов углерода.

Следует понимать, что ”по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот” при использовании в данном описании изобретения означает содержание жирных спиртов, жирных кислот и/или жирных сложных эфиров в общем количестве менее чем примерно 0,1% масс.

В данном изобретении, таким образом, предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В одном воплощении трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один агент из гелеобразующего агента, нейтрализующего агента, хелатообразующего агента и растворителя или любые их комбинации.

Например, в одном воплощении трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению содержит 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля и гелеобразующий агент. В другом воплощении трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению содержит 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, гелеобразующий агент и нейтрализующий агент. В еще одном воплощении трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению содержит 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, гелеобразующий агент, нейтрализующий агент и хелатообразующий агент. В еще одном воплощении трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению содержит 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, гелеобразующий агент, нейтрализующий агент, хелатообразующий агент и растворитель.

Предполагается, что композиция по изобретению содержит C₂-C₄алканол в количестве от примерно 5 до 50% масс. (например примерно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50% масс.), полиспирт в количестве от примерно 1 до 30% масс. (например примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30% масс.), моноалкиловый эфир диэтиленгликоля в количестве примерно 0,2-25% масс. (например примерно 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 15, 20, 25% масс.), гелеобразующий агент в количестве примерно 0,05-4% масс. (например примерно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4% масс.), нейтрализующий агент в количестве примерно 0,05-1% масс. (например примерно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1% масс.) и хелатообразующий агент в количестве примерно 0,001-5,0% масс. (например примерно 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4, 4,5, 5,0% масс.).

Следует понимать, что ”система улучшения проникновения” при использовании в данном описании изобретения содержит C₂-C₄алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, которые вместе качественно и/или количественно усиливают всасывание и/или проникновение через кожу или слизистую оболочку млекопитающего тестостерона из композиции по изобретению, введенного с помощью указанной композиции (по сравнению с трансдермальной доставкой тестостерона без указанной системы улучшения проникновения).

Следует понимать, что термин ”C₂-C₄алканол” при использовании в данном описании изобретения охватывает один или более C₂-C₄алканов, замещенных гидроксигруппой (-OH).

В одном воплощении алканол, используемый в композиции по изобретению, является одним или более, выбранным(ыми) из группы, состоящей из этанола, изопропанола и н-пропанола. В другом воплощении указанный алканол представляет собой этанол. В еще одном воплощении указанный алканол представляет собой этанол, присутствующий в композиции по изобретению в количестве примерно 44,0% масс.

В некоторых воплощениях алканол также используют в композиции по изобретению (такой как, например, этанол) в качестве первичного растворителя для тестостерона в композиции по изобретению. Количество алканола должно быть достаточным по меньшей мере для полной солюбилизации тестостерона. Кроме того, известно, что алканолы, такие как этанол, являются эффективными усилителями кожного проникновения, которые действуют посредством экстракции полярных липидов рогового слоя и в результате усиливают распределение многих лекарственных веществ. Однако, как продемонстрировано в данном описании изобретения ниже (смотри пример 1), авторы настоящего изобретения обнаружили, что для улучшения проникновения композиции по изобретению указанный алканол (например этанол) может присутствовать в композиции по изобретению в количествах вплоть до 50% масс. и в конкретном воплощении в количестве вплоть до 44% масс.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению содержит алканол в водно-спиртовой смеси с водой.

В контексте настоящего изобретения следует понимать, что термин ”полиспирт” при использовании в данном описании изобретения охватывает один или более из C₂-C₆алкана или C₂-C₆алкена, замещенных двумя или более гидроксигруппами.

В некоторых воплощениях полиспирт, содержащийся в композиции по изобретению, является одним или более, выбранным(ыми) из группы, состоящей из этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля и гексиленгликоля. В одном воплощении полиспирт, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой пропиленгликоль. В другом воплощении композиция по изобретению содержит пропиленгликоль в количестве примерно 20,0% масс.

Следует понимать, что термин ”моноалкиловый эфир диэтиленгликоля” при использовании в данном описании изобретения охватывает один или более диэтиленгликолей, замещенных C₁-C₆алкиловым эфиром.

В одном воплощении моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой один или оба из моноэтилового эфира диэтиленгликоля (DGME) и монометилового эфира диэтиленгликоля. В другом воплощении композиция по изобретению содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. В еще одном воплощении композиция по изобретению содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве примерно 5,0% масс.

Следует понимать, что термин ”гелеобразующий агент” при использовании в данном описании изобретения охватывает любой агент, способный изменять вязкость композиции. Гелеобразующий агент, используемый в композиции по изобретению, может представлять собой один или более выбранный(ые) из группы, включающей: карбомер, карбоксиэтилен или полиакриловую кислоту, такую как карбомер или карбопол 980NF (CARBOPOL™ 980 NF) или 940 NF, 981 или 941 NF, 1382 или 1342 NF, 5984 или 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Ultrez 10 NF, Pemulen TR-1 NF или TR-2 NF и Noveon AA-1 USP, производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (EC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), этилгидроксиэтилцеллюлоза (EHEC), карбоксиметилцеллюлоза (CMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC) (разные сорта Klucel), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC) (сорта Natrosol), HPMCP 55 и сорта Methocel, природные камеди, такие как аравийская, ксантановая, гуаровая камеди, и альгинаты, производные поливинилпирролидона, такие как сорта Kollidon, сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, такие как сорта 68 и 127 Lutrol F, хитозан, поливиниловые спирты, пектины и сорта вигума. Третичный амин, такой как триэтаноламин или троламин, может быть включен для загущения и нейтрализации этой системы.

В одном воплощении гелеобразующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой карбомер. Карбомер относится к классу гомополимеров акриловой кислоты с высокой молекулярной массой, которые сшиты при помощи любого из нескольких аллиловых эфиров полиспиртов. Неограничивающими примерами карбомеров являются карбомер 940, карбомер 973, карбомер 980NF и карбомер С981 NF (где число указывает среднюю молекулярную массу полимерных цепей). В конкретном воплощении гелеобразующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой карбомер C980NF. В еще одном воплощении гелеобразующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой карбомер C980NF в количестве 1,20% масс.

Следует понимать, что термин ”нейтрализующий агент” при использовании в данном описании изобретения охватывает один или более агентов, способных нейтрализовать кислый или щелочной компонент композиции по изобретению для получения стабильной и гомогенной композиции. Неограничивающие примеры нейтрализующего агента включают: диэтиламин, диизопропиламин, третичный амин, такой как триэтаноламин или трометаноамин, тетрагидроксипропилэтилендиамин, и щелочи, такие как раствор KOH или NaOH. Например, нейтрализацию водно-спиртовых гелей, содержащих полимер карбомер, можно осуществить, используя разные основания. Соль полимера карбомера должна быть набухающей в системе растворителей, в противном случае она будет осаждаться и не будет иметь место загущающий эффект. Триэтаноламин можно использовать в водно-спиртовых гелях со спиртом в количестве вплоть до 50%.

В одном воплощении нейтрализующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой триэтаноламин (также взаимозаменяемо называемый троламин). В другом воплощении нейтрализующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой триэтаноламин в количестве примерно 0,35% масс. Эта концентрация триэтаноламина (0,35% масс.) в композиции по изобретению обеспечивает уровень pH от примерно 5,6 до примерно 6,8.

Следует понимать, что термин ”хелатообразующий агент” при использовании в данном описании изобретения охватывает один или более агентов, которые образуют комплексы с остаточными следами свободных многовалентных катионов, которые могут вызывать физическое разрушение гелевой матрицы (тем самым вызывая потерю вязкости и разрушение композиции), и отделяют их. Хелатообразующие агенты обеспечивают улучшенную физическую стабильность и устойчивость композиции по изобретению.

В одном воплощении хелатообразующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой динатрия эдетат. В других воплощениях хелатообразующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой динатрия эдетат в количестве примерно 0,06% масс.

При использовании в данном описании изобретения термин ”растворитель” может охватывать любой тип растворителя, подходящий для использования в трансдермальной или трансмукозальной композиции по изобретению, и может являться таким же как какой-либо другой компонент композиции по изобретению, как подробно описано в данном описании изобретения выше, или отличным от него.

В одном воплощении растворитель, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой воду.

В изобретении также предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая: 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля и 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В рассматриваемом изобретении конкретно предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая: 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воду (сколько требуется), где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В рассматриваемом изобретении дополнительно предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, состоящая из 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетат и воды (сколько требуется).

В конкретном воплощении карбомер представляет собой карбомер C980NF. В другом конкретном воплощении карбомер C980NF присутствует в количестве 1,20% масс. в композиции по изобретению.

В рассматриваемом изобретении, таким образом, предлагается улучшенная система улучшения трансдермального проникновения, содержащая комбинацию летучего растворителя (например этанола) и нелетучих сорастворителей (например пропиленгликоля и, например, моноэтилового эфира диэтиленгликоля), заключенных в водно-гелевую матрицу акрилового полимера.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один агент из буферизующего агента, смачивающего агента, увлажнителя, поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, смягчающего вещества или буфера.

В некоторых других воплощениях композиция по изобретению находится в форме геля, лосьона, крема, спрея, аэрозоля, мази, эмульсии, суспензии, липосомной системы, лака, пластыря, повязки, буккальной таблетки, облатки, сублингвальной таблетки, суппозитория, вагинальной лекарственной формы или окклюзионной повязки. В конкретном воплощении композиция представляет собой гель.

В других воплощениях композиция по изобретению находится в форме по меньшей мере одного из следующих: прозрачной (невидимой) композиции, смываемой водой композиции, холодной на ощупь композиции, быстросохнущей композиции, легко намазываемой композиции и композиции с нежирной текстурой.

В некоторых воплощениях указанная композиция находится в форме геля. В других воплощениях указанная композиция находится в форме прозрачного невидимого геля.

В некоторых воплощениях композицию по настоящему изобретению наносят непосредственно на кожу посредством, например, геля, мази или крема, или опосредованно при помощи пластыря, повязки или другой окклюзионной повязки.

Трансдермальную композицию по изобретению можно наносить местно на любую часть тела, такую как грудная клетка, бедро, живот, плечо, верхняя часть руки, верхняя часть торса, спина, шея, ноги, руки, подмышечная впадина или мошонка. В одном воплощении композицию по изобретению наносят на живот. В другом воплощении композицию по изобретению наносят на живот один раз в сутки. В другом воплощении композицию по изобретению наносят на верхнюю часть руки. В другом воплощении композицию по изобретению наносят на верхнюю часть руки один раз в сутки.

В одном воплощении композицию в форме геля наносят на площадь кожи от примерно 100 см² вплоть до примерно 1500 см², так что тестостерон наносят, например, в количестве примерно 50 микрограммов на квадратный сантиметр кожи. Нанесение можно осуществлять на чередующиеся участки тела при чередующихся нанесениях. Это может быть целесообразным для уменьшения любой чувствительности кожи к повторяющемуся воздействию компонентов композиции.

Композицию по изобретению можно наносить один раз в сутки или несколько раз в сутки в зависимости от состояния пациента.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению адаптирована для трансдермального или трансмукозального введения согласно расписанию (