Упаковка

Упаковка

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к упаковке для хранения формоустойчивого скрученного коллагенового носителя. Формоустойчивый скрученный коллагеновый носитель содержит коллагеновый слой и слой покрытия, содержащий тромбин и фибриноген, и характеризуется формой удлиненного элемента с рядом витков коллагенового носителя вокруг продольной оси удлиненного элемента по меньшей мере с одним внешним(и) витком(ами), ориентированным(и) так, что слой покрытия образует внешнюю поверхность каждого из указанного(ых) внешнего(их) витка(ов). Упаковка предпочтительно содержит представляющую емкость часть, содержащую отделение, в котором содержится по меньшей мере часть скрученного коллагенового носителя. Отделение содержит отверстие, предусмотренное в верхней поверхности представляющей емкость части. Представляющая емкость часть предпочтительно содержит по меньшей мере одну полость, расположенную на краю отверстия, причем указанная полость открывается в отделение и в верхнюю поверхность.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Пропитанные лекарственным средством губки используются во время открытого хирургического вмешательства для остановки местного кровотечения (гемостаза). При контакте с кровью, другими жидкостями организма или солевым раствором они реагируют с формированием сгустка, который приклеивает губку к поверхности ткани, и за несколько минут достигается гемостаз. Пропитанные лекарственным средством губки представляют собой такие губки, как коллагеновый носитель, определенный ниже, такой как целлюлозная губка, раскрытая в документе ЕР 2052746.

В течение десятилетий коллаген применялся в качестве кровоостанавливающего средства. Продукт, который комбинирует кровоостанавливающие признаки фибринового клея с преимуществами коллагена в качестве носителя, был разработан и произведен под торговой маркой TachoSil®. TachoSil® представляет собой готовый к использованию коллагеновый носитель с покрытием из активных компонентов фибринового клея: фибриногена человека и тромбина человека. Продукт описан в публикациях WO 02/058749, WO 02/070594 и WO 02/058750.

TachoSil® содержит фибриноген и тромбин в качестве высушенного покрытия на поверхности коллагеновой губки. При контакте с жидкостями организма, например, кровью, лимфой или физиологическим солевым раствором компоненты покрытия растворяются и частично диффундируют в раневую поверхность. За этим следует реакция фибриногена с тромбином, которая инициирует последнюю фазу физиологической коагуляции крови. Фибриноген превращается в мономеры фибрина, которые спонтанно полимеризуются в сгусток фибрина, который плотно удерживает коллагеновую губку на раневой поверхности.

Начиная с 2004 г. TachoSil® продавался компанией Nycomed и использовался при открытом хирургическом вмешательстве для гемостаза и закрытия раневой поверхности. Для традиционного открытого хирургического вмешательства, как правило, требуется длинный разрез кожи.

В отличие от открытого хирургического вмешательства, малоинвазивная процедура представляет собой любую процедуру (хирургическую или иную), которая является менее инвазивной, чем открытое хирургическое вмешательство, используемое с той же целью. Процедуры малоинвазивной хирургии (MIS) проводят через одно или несколько отверстий доступа, например, коротких разрезов ('хирургия минимального доступа') или через естественные отверстия организма. Следовательно, процедуры MIS требуют специально разработанных хирургических инструментов, которые помещают через указанные отверстия доступа. В хирургии органов брюшной полости доступ инструментов, как правило, осуществляют через так называемые троакары, которые представляют собой в основном жесткие трубки с типичным внутренним диаметром, составляющим 5-12 мм. Небольшой размер отверстий доступа, используемых в MIS, ограничивает то, что может быть помещено в отверстие. Следовательно, все хирургические инструменты и материалы, используемые в процедурах MIS, должны быть такого размера и состояния, которые позволяют вводить их через отверстия доступа, и они должны быть, безусловно, как и все медицинские инструменты, стерильными. Следовательно, инструменты и материалы чаще всего специально разрабатывают для применения в MIS.

В публикации WO 97/21383 (Nycomed Arzneimittel GmbH) раскрыт хирургический инструмент, содержащий элемент внесения, причем элемент внесения содержит стержневую часть для того, чтобы обеспечить сворачивание листа хирургического материала, такого как, например, TachoComb® (покрытая коллагеном лошади губка/Nycomed) до формирования подобного ковру рулона хирургического материала на стержневой части элемента внесения. Тем не менее, этот управляемый вручную инструмент для сворачивания вручную таких хирургических материалов, как коллагеновые носители, обладает некоторыми недостатками, раскрытыми ниже. В публикации WO 02/058749 раскрыта нестерильная вставка TachoComb® в эндоскопический прибор, причем образец делают плоским, чтобы его можно было намотать вручную вокруг направляющего "штифта". В публикации WO 02/058749 раскрыто, что коллагеновый продукт "должен оставаться достаточно гибким в сухом состоянии, чтобы быть согнутым и свернутым" (стр. 29, строки 19-20). Таким образом, только публикация WO 02/058749 относится к совершаемому вручную (т.е. свернутому вручную) нестерильному сворачиванию TachoComb®, а также указывает на то, что способ сворачивания должен быть "сухим". Одна существенная проблема вышеописанных способов, которые используют элемент внесения или направляющий штифт для скручивания вручную коллагенового носителя, возникает в случае нанесения множественных свернутых/скрученных коллагеновых носителей и состоит в быстрой смене (например, либо поскольку один коллагеновый носитель не способен полностью остановить кровотечение, либо вследствие ошибки в нанесении первого(ых) коллагенового(ых) носителя(ей)). В этом случае тот же элемент внесения не может использоваться для нанесения второго коллагенового носителя: вместо этого, должны быть получены множественные элементы внесения. Это обусловлено тем, что для правильного нанесения основанных на коллагене продуктов, таких как продукт TachoComb®, элемент внесения должен быть полностью сухим во избежание активации адгезивных свойств коллагенового носителя. Если коллагеновый носитель становиться преждевременно влажным за счет контакта влажного элемента внесения или направляющего штифта, носитель будет прилипать к элементу внесения/направляющему штифту и/или становиться непригодным для применения липким комком материала. Другим путем свертывания хирургических листов на основе коллагена является использование рук хирурга таким же образом, как и при скручивании сигареты, тем не менее, для указанного и всех свернутых вручную описанных выше случаев, свернутый хирургический продукт не является формоустойчивым и, следовательно, с ним тяжелее обращаться контролируемым образом после введения в организм: неформоустойчивый продукт может "раскрыться" неконтролируемым образом в ходе процесса разматывания и неправильно прикрепиться. Это представляет собой особенную проблему для MIS хирургии, где сложнее обращаться с продуктом после его введения в организм, поскольку имеется только непрямой доступ к хирургическому листу посредством эндоскопических хирургических инструментов. Одним путем уменьшения эффекта, обусловленного неформоустойчивым свернутым хирургическим продуктом на основе коллагена, является связывание свернутого продукта с помощью шовного материала, тем не менее, это решение является применимым только там, где скрученный носитель не разматывается in vivo, а, вместо этого, удерживается в организме пациента в скрученном состоянии (например, в процедуре частичной нефрэктомии).

Поскольку согласно настоящему изобретению возможно получить скрученный коллагеновый носитель и, в частности, форму стабильного скрученного коллагенового носителя, существует потребность в хранении такого скрученного коллагенового носителя. Некоторые проблемы, которые следует принять во внимание при обеспечении средств, подходящих в качестве упаковок, заключаются в том, что скрученный коллагеновый носитель должен легко извлекаться из упаковки и что скрученный коллагеновый носитель, будучи достаточно хрупким элементом, должен быть по меньшей мере до некоторой степени защищен, например, для предотвращения отслаивания покрытия.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Целью настоящего изобретения является предоставление упаковки для скрученного коллагенового носителя.

Настоящее изобретение согласно первому аспекту относится к упаковке для хранения формоустойчивого скрученного коллагенового носителя; причем формоустойчивый скрученный коллагеновый носитель содержит коллагеновый слой и слой покрытия, содержащий тромбин и фибриноген, и характеризуется формой удлиненного элемента с рядом витков коллагенового носителя вокруг продольной оси удлиненного элемента по меньшей мере с одним внешним(и) витком(ами), ориентированным(и) так, что слой покрытия образует внешнюю поверхность каждого из указанного(ых) внешнего(их) витка(ов). Упаковка содержит

- представляющую емкость часть, содержащую отделение, в котором содержится по меньшей мере часть скрученного коллагенового носителя, причем отделение содержит отверстие, предусмотренное в верхней поверхности представляющей емкость части, и

- по меньшей мере одну полость, расположенную на краю отверстия, причем указанная полость открывается в отделение и в верхнюю поверхность.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к упаковке для хранения формоустойчивого скрученного коллагенового носителя, причем указанная упаковка содержит формоустойчивый скрученный коллагеновый носитель, причем указанный формоустойчивый скрученный коллагеновый носитель содержит коллагеновый слой и слой покрытия, содержащий тромбин и фибриноген, и характеризуется формой удлиненного элемента с рядом витков коллагенового носителя вокруг продольной оси удлиненного элемента по меньшей мере с одним внешним(и) витком(ами), расположенным(и) так, что слой покрытия образует внешнюю поверхность каждого из указанного(ых) внешнего(их) витка(ов). Упаковка содержит

- представляющую емкость часть, содержащую отделение, в которой содержится по меньшей мере часть скрученного коллагенового носителя, причем отделение содержит отверстие, предусмотренное в верхней поверхности представляющей емкость части, и

- по меньшей мере одну полость, расположенную на краю отверстия, причем указанная полость открывается в отделение и в верхнюю поверхность.

Предпочтительно отверстие, как правило, характеризуется прямоугольной формой, причем длина и ширина отверстия больше, чем соответственная длина и диаметр скрученного коллагенового носителя.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления полость расположена на одной из более коротких сторон отверстия. Альтернативно или в комбинации с этим, полость расположена на одной из более длинных сторон отверстия.

Предпочтительно полость содержит фрагмент стенки, проходящий от положения на верхней поверхности снаружи края отверстия и в направлении нижней стенки отделения, например, по меньшей мере на половину ниже высоты отделения, причем фрагмент стенки полости проходит под наклоном или изогнуто.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения упаковка может содержать защитную оболочку, покрывающую отверстие упаковки. Такая защитная оболочка может предпочтительно прикрепляться к представляющей емкость части способом, обеспечивающим удаление защитной оболочки вручную, например, с использованием пальцев рук. Защитная оболочка может предпочтительно прикрепляться с помощью тепловой сварки или склеиванием с верхней поверхностью представляющей емкость части.

Предпочтительно защитная оболочка может прикрепляться к представляющей емкость части вдоль внешнего края представляющей емкость части, охватывая отверстие и полость.

Защитная оболочка может предпочтительно содержать язычок, не прикрепленный к представляющей емкость части.

Защитная оболочка предпочтительно может быть проницаемой для газа и/или жидкости. Защитная оболочка предпочтительно может быть изготовлена герметичной защитной пленки из полиэтилена высокой плотности для использования в медицине.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления представляющая емкость часть может быть в форме листа с отделением, а также полостью, образованными в виде углублений в листе.

Представляющая емкость часть предпочтительно может быть изготовлена из одного или нескольких пластиков, таких как термопластичный пластик, предпочтительно термопластичный полиэфир, например, выбранный из РВТ (полибутилентерефталата), PETG (гликоль-модифицированного полиэтилентерефталата) и PET (полиэтилентерефталата), предпочтительно PET.

Альтернативно или в комбинации с этим, материал представляющей емкость части может быть изготовлен из ПВХ и/или рентгенографически обнаруживаемого пластика, полиуретана или нейлона, покрытого полиуретаном) и/или таких эластичных видов фольги, как алюминиевая фольга. Пластики для применения в хирургии представляют собой одну предпочтительную группу такого подходящего водонепроницаемого материала, как например поливинилхлорид (ПВХ) для применения в хирургии, полиэтилентерфталат для применения в хирургии, полиуретан для применения в хирургии, а также кремнекаучуковые материалы для применения в хирургии.

Представляющая емкость часть предпочтительно может быть термоформируемой, например, путем литьевого формования, формования раздувом, вакуумного формования или ротационного формования.

Согласно многим предпочтительным вариантам осуществления упаковки верхняя поверхность представляющей емкость части может быть горизонтальной, и отделение может иметь форму куба. Отделение, таким образом, характеризуется горизонтальной нижней стенкой, двумя вертикальными боковыми стенками и вертикальной торцевой стенкой, проходящей от верхней поверхности и по направлению к нижней стенке отделения, в случае, когда полость расположена на торцевой стенке.

Предпочтительно пересечения нижней стенки с боковыми стенками и торцевой стенкой соответственно могут быть закругленными.

Полость предпочтительно может проходить от горизонтального уровня верхней поверхности и в направлении нижней стенки отделения, например, по меньшей мере на половину ниже высоты отделения.

Предпочтительные варианты осуществления упаковки согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать вторую емкость, внутри которой расположена представляющая емкость часть со скрученным коллагеновым носителем и защитной оболочкой. Вторая емкость предпочтительно может быть изготовлена из непроницаемого для жидкостей материала и является непроницаемой для жидкостей, будучи закрытой.

Упаковка согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать осушитель, расположенный внутри второй емкости и снаружи представляющей емкость части со скрученным коллагеновым носителем и защитной оболочкой.

Вторая емкость предпочтительно может быть представлена в форме кармана, внутри которого расположена представляющая емкость часть со скрученным коллагеновым носителем и защитной оболочкой и осушитель. Карман предпочтительно открывается с помощью разрыва или тянущего усилия.

Предпочтительно вторая емкость изготовлена из фольги, содержащей или состоящей из такого металла, как алюминий, покрытого металлом пластика или подобного.

Упаковка согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать один или несколько опорных элементов, определяющих набор опорных точек или поверхностей, распределенных в общей горизонтальной плоскости ниже или на том же уровне, что и внешняя поверхность нижней стенки отделения. Такие опорные точки или поверхности могут предпочтительно быть распределены снаружи нижней стенки.

Опорные элементы могут предпочтительно представлять собой выступающие вниз элементы, сформированные в виде углублений в представляющей емкость части. Углубление, следовательно, может обеспечивать полости, которые согласно предпочтительным вариантам осуществления остаются пустыми в упаковке согласно настоящему изобретению, то есть ни один элемент не расположен в полостях.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления опорные точки или поверхности могут содержаться в описанном прямоугольнике, опорные точки или угол каждой поверхности которого определяет углы описанного прямоугольника, и причем геометрический центр описанного прямоугольника и геометрический центр внешней поверхности нижней стенки отделения совпадают.

Определения

Перед подробным обсуждением настоящего изобретения вначале будут даны определения следующим терминам и условным обозначениям:

Термин "коллагеновый носитель" в настоящем контексте представляет собой любой подходящий носитель, содержащий коллаген, который может содержать слой покрытия, который содержит/состоит из коллагенового слоя и/или слоя покрытия. Коллагеновый носитель согласно одному варианту осуществления быть свернутым или скрученным (слова "свернутый" и "скрученный" используются в настоящем документе взаимозаменяемо). Коллагеновый носитель согласно другому варианту осуществления может находиться в развернутом или размотанном состоянии после скручивания, т.е. в виде развернутого или размотанного коллагенового носителя (термины "развернуть" или "размотать" используются в настоящем документе взаимозаменяемо). Скрученный коллагеновый носитель согласно настоящему изобретению согласно одному варианту осуществления может представлять собой сжатый, скрученный коллагеновый носитель, или согласно другому варианту осуществления развернутый вариант сжатого, скрученного коллагенового носителя. Предпочтительно коллагеновый носитель представляет собой коллагеновую губку, содержащую или состоящую по существу из волокон коллагена I типа и покрытия.

Несмотря на то, что материал носителя предпочтительно представляет собой коллагеновую губку, которая содержит материал - коллаген I типа, происходящий от млекопитающих, из трансгенных или рекомбинантных источников, он также может содержать другой тип коллагена, например, один или несколько из I, II, III, IV, VII и/или X типов коллагена. Предпочтительно коллагеновый носитель, такой как коллагеновая губка, покрыт факторами свертывания крови человека: фибриногеном и тромбином и необязательно также рибофлавином (желтым красителем, используемым для содействия в идентификации активной стороны коллагенового носителя). Таким образом, согласно одному варианту осуществления согласно настоящему изобретению коллагеновый носитель представляет собой коллагеновую губку, состоящую по существу из волокон коллагена I типа и покрытия из фибриногена, тромбина и рибофлавина. Фибриноген и тромбин могут, например, представлять собой фибриноген и тромбин человека, и могут быть очищены из естественного источника, или могут альтернативно, например, представлять собой трансгенный или рекомбинантный фибриноген и тромбин человека, или могут быть получены другими способами, такими как, например, химический синтез. Фибриноген и тромбин предпочтительно является твердым или в основном твердым и согласно одному варианту осуществления может происходить от человека. Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один и несколько, предпочтительно оба компонента - фибриноген и тромбин, характеризуются аминокислотной последовательностью человека и могут быть получены с помощью рекомбинантной технологии, телец - включений или химического синтеза. Тромбин и фибриноген согласно одному варианту осуществления являются сухими, например, содержащими меньше чем 5% воды, например, меньше чем 4% воды, например, меньше чем 3% воды, например, меньше чем 2% воды, например, меньше чем 1% воды, например, меньше чем 0,8% воды, например, меньше чем 0,6% воды, например, меньше чем 0,4% воды, например, меньше чем 0,2% воды, например, меньше чем 0,1% воды.

Согласно одному варианту осуществления согласно настоящему изобретению коллагеновый носитель содержит или состоит из (i) коллагенового слоя и (и) слоя покрытия, содержащего фибриноген и необязательно такой краситель, как, например, рибофлавин. Коллагеновый носитель согласно одному варианту осуществления может дополнительно содержать другие пептиды, такие как другие способные вызывать гемостаз пептиды.

Согласно одному варианту осуществления согласно настоящему изобретению выражения коллагеновая губка, коллагеновый флис, коллагеновый пластырь или просто флис или пластырь представляют собой термины, которые используются синонимично для обозначения коллагенового носителя. Носитель альтернативно коллагену может содержать биоразлагаемый сополимер или полимер, такой как полигиалуроновая кислота, полигидроксикислота, например, молочная кислота, гликолевая кислота, гидроксимасляная кислота, целлюлоза или желатин. Другой альтернативный носитель может представлять собой полиглактин 910, т.е. синтетический, адсорбируемый сополимер 90% гликолида (С₂Н₂О₂) и 10% лактида (C₆H₈O₄); такой как, например, сополимер с молекулярной формулой (C₂H₂O₂)_m и (C₃H₄O₂)_n. Дополнительный альтернативный носитель может представлять собой коллаген лошади, такой как, например, нативный лошадиный коллаген, экстрагированный из связок или сухожилий.

Таким образом, коллагеновая часть коллагенового носителя согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть замещена неколлагеновой матрицей, которая покрыта так же, как и коллагеновый носитель, описанный в настоящем документе, т.е. согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения предусмотрен носитель, содержащий или состоящий из неколлагеновой матрицы, покрытой покрытием, содержащим или состоящим из фибриногена и тромбина. Один пример подходящей неколлагеновой матрицы представляет собой целлюлозную ткань. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения неколлагеновая матрица представляет собой лист окисленной регенерированной целлюлозной ткани, прикрепленный к нетканому фетру - полиглактину 910.

Тем не менее, предпочтительно, чтобы коллагеновый носитель предпочтительно характеризовался формой, подходящей для пропитанной лекарственным средством губки. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель, который подвергается процессу скручивания согласно настоящему изобретению, является идентичным Tachosil® или TachoComb®, доступным от Nycomed, таким как описаны в международных патентных публикациях WO 02/058749, WO 02/070594 и WO 02/058750.

Предпочтительный коллагеновый слой предпочтительно используется для обозначения коллагеновой губки, полученной способом согласно настоящему изобретению, раскрытому в международной патентной публикации WO 02/070594. Коллагеновый слой, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно соответствует по меньшей мере одному, например, по меньшей мере двум или по меньшей мере трем из следующих критериев:

- значение рН от 5,0 до 6,0,

- содержание молочной кислоты не более чем 5%,

- содержание аммония не более чем 0,5%,

- содержание растворимого белка, в пересчете на содержание альбумина, не более чем 0,5%,

- содержание сульфатных зол не более чем 1,0%,

- содержание тяжелых металлов не более чем 20 м.д.,

- микробиологическая чистота, не более чем 103 КОЕ/г,

- содержание коллагена от 75% до 100%,

- плотность 1-10 мг/см³, например, 2-7 мг/см³,

- модуль упругости 5-100 Н/см², например, 10-50 Н/см², и причем при выделении частей губки губка будет характеризоваться следующими свойствами:

- модуль упругости в диапазоне от 5 до 100 Н/см²,

- плотность в диапазоне от 1 до 10 мг/см³,

- диаметр камеры больше чем 0,75 мм и меньше чем 4 мм, или в среднем диаметр камеры составляет не более чем 3 мм.

Следует отметить, что плотность коллагенового носителя представляет собой плотность коллагенового носителя за исключением слоя покрытия.

Предпочтительно коллагеновый слой соответствует по меньшей мере следующим критериям:

- значение рН от 5,0 до 6,0,

- содержание молочной кислоты не более чем 5%,

- содержание аммония не более чем 0,5%,

- содержание растворимого белка, в пересчете на содержание альбумина, не более чем 0,5%,

- содержание сульфатных зол не более чем 1,0%,

- содержание тяжелых металлов не более чем 20 м.д.,

- микробиологическая чистота, не более чем 103 КОЕ/г,

- содержание коллагена от 75% до 100%,

- плотность 1-10 мг/см³, например, 2-7 мг/см³.

Кроме того, коллагеновый слой непроницаем для воздуха и жидкостей в том смысле, что как только коллагеновую губку наносят на рану, она не будет допускать проникновение воздуха или жидкости через коллагеновый слой. Жидкости адсорбируются в слое. Этот эффект, главным образом, достигается за счет того факта, что коллагеновый слой характеризуется трехмерной структурой с расположенными стопкой камерами, разделенными и последовательно полностью окруженными стенками коллагенового материала, в отличие от известных коллагеновых губок, которые характеризуются волокнистой структурой.

Согласно настоящему контексту термин "диаметр камеры" необходимо понимать как наибольшее расстояние по прямой между стенками в камере, т.е. как наибольшее диагональное расстояние камеры по прямой. Камеры могут быть многоугольной формы, например, восьмиугольной. Таким образом, если носитель разрезать, камеры делятся и получаются разрезанными на полости.

Было обнаружено, что диаметр камеры, который составляет больше чем 0,75 мм и меньше чем 4 мм, или диаметр камеры в среднем составляет не более чем 3 мм, делает коллагеновую губку особенно применимой для того, чтобы быть покрытой препаратом фибринового клея. Если носитель разрезать, камеры делятся и получаются разрезанными на полости. Предпочтительно твердый фибриноген и предпочтительно твердый тромбин фиксируют на коллагеновом слое, и большая его часть присутствует в полостях, таким образом, обеспечивая по существу равномерное распределение предпочтительно твердого тромбина и предпочтительно твердого фибриногена. Благодаря этому, а также фиксации, на носитель можно нанести значительные количества фибриногена и тромбина в отличие от ситуации, когда жидкие композиции тромбина и фибриногена, например, наносят каплями или распылением на материал.

Каждый покрытый коллагеновый носитель, а также непокрытый коллагеновый слой обследуют визуально в отношении "распределения размера пор" - не допускаются поры, шире чем 4 мм и глубже чем 2 мм. Эти размеры измеряют с помощью линейки при необходимости.

Под фиксацией слоя покрытия на коллагеновом слое предпочтительно подразумевают то, что слой покрытия прилипает посредством механических взаимодействий, т.е. путем включения в поверхность пор коллагенового носителя и внутри слоя покрытия.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения количество фибриногена и тромбина/см² в слое покрытия может составлять:

- Тромбин 1,3-2,7 IU/см² и/или

- Фибриноген 3,6-7,4 мг/см²

Согласно одному варианту осуществления приведенные выше количества фибриногена и тромбина/см² идентичны Tachosil® или TachoComb®, доступным от Nycomed, таким как описаны в международных патентных публикациях WO 02/058749, WO 02/070594 и WO 02/058750.

Под выражением "по существу равномерным распределением твердого тромбина и твердого фибриногена" подразумевают, что слой покрытия по существу равномерно распределен по коллагеновому слою, что означает, что локальные изменения в толщине слоя покрытия визуально наблюдаются посредством поперечных сечений SEM, т.е. слой покрытия может быть расположен на поверхности и иногда на более низком уровне в открытой ячейке. На слое покрытия не должно быть никаких сквозных трещин (щелей).

Согласно одному варианту осуществления коллагеновый носитель согласно настоящему изобретению может характеризоваться размером, составляющим 92-98 мм * 46-50 мм * 4-7 мм, и указанный носитель называется коллагеновый носитель большого размера и характеризуется формой параллелепипеда с прямоугольным поперечным сечением, причем все стороны являются плоскими. Следовательно, площадь наибольшего прямоугольного сечения составляет приблизительно 42,3-49,0 см². Согласно другому варианту осуществления коллагеновый носитель среднего размера согласно настоящему изобретению составляет 46-49 мм * 46-50 мм * 4-7 мм, и характеризуется формой квадратного параллелепипеда с квадратным поперечным сечением. Следовательно, площадь квадратного поперечного сечения составляет приблизительно 21,2-24,5 см². Коллагеновый носитель среднего размера согласно настоящему изобретению является предпочтительным. Согласно еще одному варианту осуществления коллагеновый носитель малого размера согласно настоящему изобретению составляет 28-33 мм * 23-27 мм * 4-7 мм, и характеризуется формой параллелепипеда с прямоугольным поперечным сечением, все стороны которой являются плоскими. Следовательно, площадь наибольшего прямоугольного поперечного сечения составляет приблизительно 6,4-8,9 см².

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель характеризуется по меньшей мере одним следующих физических свойств, такими как по меньшей мере два из следующих физических свойств, такими как по меньшей мере три из следующих физических свойств, такими как по меньшей мере четыре из следующих физических свойств: модуль упругости в диапазоне 5-100 Н/см², плотность 1-10 мг/см³, диаметр камеры больше чем 0,75 мм и меньше чем 4 мм и/или характеризующийся средним значением диаметра камеры ниже 3 мм и равномерно распределенные и зафиксированные на указанном коллагеновом носителе твердый фибриноген и твердый тромбин. Следует отметить, что плотность коллагенового носителя представляет собой плотность коллагенового носителя за исключением слоя покрытия.

Термин "механически" относится к любому не являющемуся ручным пути производства, получения или обеспечения пропитанной лекарственным средством губки, такой как свернутый и/или сжатый коллагеновый носитель согласно настоящему изобретению с помощью по меньшей мере полуавтоматического способа, такого как полностью автоматический способ.

"Механически стабильный" подразумевает ссылку на "формоустойчивый".

"Формоустойчивый", используемый в формоустойчивом скрученном коллагеновом носителе, предпочтительно используется для обозначения скрученного коллагенового носителя, который сохраняет свою геометрическую форму, не будучи фиксированным с помощью ограничивающих или сужающих элементов, не образующих часть коллагенового носителя. Например, формоустойчивый скрученный коллагеновый носитель может поддерживать свою геометрическую форму, поскольку слой покрытия и/или коллагеновый слой не характеризуется натяжением, действующим для деформации - например, разматывания - скрученного коллагенового носителя. Дополнительная характеристика формоустойчивого состояния состоит в том, что скрученный коллагеновый носитель может быть упруго деформирован и возвращен к той форме, которую он имел до того, как его упруго деформировали путем ослабления натяжения, обеспеченного путем упругой деформации. Кроме того, характеристикой формоустойчивого скрученного коллагенового носителя является то, что он предпочтительно является отвердевшим в скрученной форме.

Используемый термин твердый, например твердый фибриноген и твердый тромбин, используется общепринятым для специалистов в настоящей технике образом для обозначения материала в твердом состоянии. В основном твердый предпочтительно используется, когда минорная фракция рассматриваемого материала может находиться в состоянии, отличном от твердого состояния (например, меньше чем 5%, например, меньше чем 3%, предпочтительно меньше чем 1%, например, меньше чем 0,5%). Альтернативно, "в основном твердый" предпочтительно используется для обозначения того факта, что рассматриваемый материал может содержать жидкость, например меньше чем 5% жидкости или меньше чем 1% жидкости.

Термин "совершаемый вручную" означает ссылку на любой совершаемый вручную путь производства, получения или обеспечения носителя, такого как пропитанной лекарственным средством губки или такого как свернутый и/или сжатый коллагеновый носитель согласно настоящему изобретению. Таким образом, под "совершаемый вручную" подразумевают любой путь, в котором по меньшей мере одну стадию способа получения (например, стадию сворачивания и/или стадию сжатия) проводят с использованием по меньшей мере одной руки(рук) человека, например, сворачивание коллагеновой матрицы вокруг "штифта" рукой или сжатие коллагеновой матрица с использованием силы рук, например, сжатие матрицы непосредственно путем использования одной или нескольких рук человека. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере стадию сворачивания и/или стадию сжатия не проводят вручную, т.е. не проводят с использованием рук(и) человека. Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновую матрицу не скручивают вокруг объекта (такого как штифт) с помощью руки и/или коллагеновую матрицу не сжимают путем применения по меньшей мере одной руки человека.

Под термином "сворачивание" понимают любой хорошо известный способ сворачивания объекта, т.е. вручную, механически или с помощью комбинации этих способов.

"Скручивание", используемое, например, в скручивании указанного коллагенового носителя, предпочтительно используется для обозначения способа намотки коллагенового носителя в элемент, предпочтительно характеризующийся поперченными сечениями скрученной формы. Скрученный коллагеновый носитель может характеризоваться S-образной формой сердцевины.

Например, свернутый коллагеновый носитель может характеризоваться диаметром, составляющим не более чем 12 мм, например, не более чем 11 мм, например, не более чем 10 мм, например, не более чем 8 мм, например, не более чем 6 мм, например, не более чем 4 мм и необязательно гарантированным уровнем стерильности (SAL), составляющим 10^-6.

Под термином "свернутый сжатый коллагеновый носитель" понимают свернутый сжатый коллагеновый носитель, характеризующийся следующими физическими свойствами: покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которое равномерно распределено и зафиксировано на указанном коллагеновом носителе, и характеризующийся по меньшей мере одним из следующих физических свойств:

I. диаметр, составляющий не более чем 10 мм.

II. гарантированный уровень стерильности (SAL), составляющий 10^-6.

Таким образом, преимущество настоящего изобретения состоит в том, что указанный свернутый сжатый коллагеновый носитель готов к применению в малоинвазивной хирургии, например, готов быть вставленным в эндоскопические приборы.

Под термином "механически свернутый сжатый коллагеновый носитель" понимают коллагеновый носитель, который был механически сжат и после этого механически свернут и который характеризуется следующими физическими свойствами: покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которое равномерно распределено и зафиксировано на указанном механически свернутом сжатом коллагеновом носителе, и характеризуется по меньшей мере одним из следующих физических свойств:

I. диаметр, составляющий не более чем 10 мм.

II. гарантированный уровень стерильности (SAL), составляющий 10^-6.

Под термином "увлажнение" понимают способ увлажнения/смачивания по меньшей мере части коллагенового носителя по меньшей мере одним жидким растворителем предпочтительно по меньшей мере на одной стороне указанного носителя, который содержит по меньшей мере одну сторо