Препарат для симптоматической терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата и способ его получения

Препарат для симптоматической терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата и способ его получения

Реферат

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, а именно к препаратам для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата.

Заболевания опорно-двигательного аппарата включают разнородную группу заболеваний, проявляющихся нарушением целостности, структуры, метаболических процессов костной ткани, суставных поверхностей, хрящевых образований, а также прилежащих мышц, связок и сухожилий. Наиболее частыми причинами заболеваний опорно-двигательного аппарата являются травматические повреждения (переломы, вывихи, разрывы сухожилий и др.), ревматические заболевания (системные аутоиммунные процессы, сопровождающиеся развитием аутоиммунного воспаления в суставах) - ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и др., а также дегенеративно-деструктивные поражения суставного хряща (остеоартриты).

Лечение заболеваний опорно-двигательного аппарата, особенно хронических форм, является сложной врачебной проблемой. Преимущественно пожилой возраст больных, наличие сопутствующих заболеваний и необходимость в связи с этим соответствующего лечения осложняют проведение противовоспалительной и обезболивающей терапии. Чаще всего в данной области применяют классические нестероидные противовоспалительные средства. Однако они помимо положительного лечебного действия часто вызывают развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, почек, бронхов, что значительно лимитирует проведение адекватной терапии.

В современной терапии широко используются соли глюкозамина, такие как гидрохлорид или сульфат. Глюкозамин является природным сахаридом, который в высоких концентрациях содержится в суставах и является естественным метаболитом, т.е. не чужеродным для организма веществом. В отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкозамин рассматривается как более безопасное эффективное средство, которое может назначаться на длительный период времени.

Например, известен патент РФ 2118156, опубл. 27.08.1998, описывающий препарат глюкозамина гидрохлорида в форме 20%-ного раствора для внутримышечного и внутрисуставного введения. Раствор получают смешением двух растворов: раствора А и раствора Б.

Раствор А содержит:

Глюкозамина гидрохлорид	20,0%
Тримекаин	0,5%
Натрия метабисульфит	0,22%
Натрия сульфит	0,1%
Вода для инъекций до общего объема	Остальное 1000 мл 100%

Раствор Б содержит:

Этилендиамин	0,6%
Вода для инъекций до общего объема	Остальное до 100%

Способ получения заключается в том, что метабисульфит и сульфит натрия растворяют в воде, выдерживают 15 ч, затем добавляют глюкозамина гидрохлорид, тримекаин, перемешивают до растворения и фильтруют через бумажный фильтр (черная лента). Затем раствор фильтруют через мембранный фильтр для стерилизующей фильтрации с диаметром пор 0,1 мкм. Раствор А разливают в ампулы шприцевым наполнением по 2 мл и запаивают в токе азота и стерилизуют при 100°C 30 мин. Получают прозрачный раствор слабо-желтоватого цвета.

Также известны препараты на основе глюкозамина сульфата, имеющего более выраженный эффект по сравнению с хлористоводородной солью. Например, промышленностью выпускается препарат ХОНДРОЛОН (ВФС 42-2535-95).

Однако исследованиями было установлено, что глюкозамина сульфат нестабилен.

Поэтому были предприняты попытки по созданию его более стабильной формы. В частности, были разработаны кристаллические модификации, представляющие собой двойные соли глюкозамина с хлоридом натрия или калия (патент США 4642340, опубл. 10.02.1987 или патент США 5843923, опубл. 01.12.1998). На основе подобных субстанций основан ряд препаратов.

Например, известен препарат Дона в форме двух растворов (http://www.piluli.kharkov.ua/drugs/drug/dona/):

Раствор А: в 1 ампуле 3 мл содержится: глюкозамина сульфат - 400 мг;

прочие компоненты: гидрохлорид лидокаина - 10,0 мг, вода для инъекций - до 2 мл, натрия хлорид - 102,5 мг.

Раствор Б: в ампуле 1 мл содержится: вода для инъекций - до 1 мл, диэтаноламин - 24,0 мг.

Известен также препарат Сустагард Артро (http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=761325&t=) для внутримышечного введения, который включает две ампулы Ампула А. Одна ампула (2 мл) содержит:

действующее вещество: глюкозамина сульфата натрия хлорид (в пересчете на сухое вещество) - 502,5 мг (содержит глюкозамина сульфат - 400 мг, натрия хлорид - 102,5 мг);

вспомогательные вещества: лидокаина гидрохлорид 10,0 мг, натрия дисульфит - 2,0 мг, хлористоводородная кислота концентрированная - до pH 2,0-3,0, вода для инъекций - до 2 мл.

Ампула В (растворитель). Одна ампула (1 мл) содержит: диэтаноламин - 24,0 мг, вода для инъекций - до 1 мл.

Не обнаружено описание способов получения данных препаратов.

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент RU 2118156.

Задачей настоящего изобретения является разработка набора для получения импортозамещающего эффективного средства для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата и способа его получения.

Задача решается набором, включающим:

Ампулу А состава:

Глюкозамина сульфата натрия хлорид	477,3-528,0 мг
Трометамол или 1 М раствор серной кислоты	До pH 2,0-3,0, предпочтительно 2,7 до 2,8
Натрия дисульфит	1,0 мг
Лидокаина гидрохлорид	9,5-10,5 мг
Вода для инъекций (ФС 42-2620-97)	До 2,0 мл

Содержание глюкозамина сульфата в 1 мл препарата должно быть от 190 до 210 мг.

И Ампулу Б (растворитель) состава:

Диэтаноламин	22,8 до 25,2 мг
Вода для инъекций (ФС 42-2620-97)	до 1,0 мл

Способ получения предложенного набора заключается в том, что получают воду для инъекций высокоочищенную методом электронной ионизации с последующей ультрафильтрацией, стерилизацией и дополнительной очисткой с помощью парового колонного дистиллятора, отдельно готовят растворы А и Б, где для получения раствора А в полученной воде, насыщенной азотом при температуре (40-45)°C, растворяют при перемешивании натрия дисульфит, вносят глюкозамина сульфат натрия хлорид и перемешивают до его полного растворения, затем вносят субстанцию лидокаина гидрохлорида и перемешивают до его полного растворения, охлаждают до температуры (20-25)°C, корректируют pH с помощью 2% раствора трометамола или 1 М раствора серной кислоты до значения 2,7-2,8, перемешивают в течение 20-30 минут, для получения раствора Б воду для инъекций охлаждают до температуры (20-25)°C, и насыщают азотом, вносят диэтаноламин и перемешивают до его полного растворения, каждый из полученных растворов А и Б подвергают стерилизующей фильтрации с использованием сначала фильтрующего элемента патронного типа размером пор от 1,0 до 0,45 мкм, а затем фильтрующий элемент с размером пор 0,20 мкм, под давлением азота не выше 0,08-0,13 МПа, фасуют раздельно в предварительно простерилизованные ампулы с последующим запаиванием и формированием набора.

Предпочтительно скорость вращения мешалки - от 320 до 450 об/мин.

Технический результат: получение набора, обеспечивающего эффективное безопасное средство в форме высокочистого раствора для инъекций.

В качестве активного вещества используют Глюкозамина сульфат натрия хлорид. Активное начало обладает противовоспалительным действием и обезболивающим действием, восполняет эндогенный дефицит глюкозамина, стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты синовиальной жидкости; способствует фиксации серы в процессе синтеза хондроитинсерной кислоты, тормозит развитие дегенеративных процессов в суставах, восстанавливает их функцию. Глюкозамин способствует предотвращению процессов разрушения хряща, стимулирует восстановление хрящевой ткани. Улучшает подвижность суставов, уменьшает потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП).

Показания к применению: средство для симптоматической терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата (в частности, первичный и вторичный остеоартрит, спондилоартроз).

Для получения средства смешивают составные части набора: раствор Б (растворитель) с раствором А (раствор препарата) в одном шприце. Приготовленный раствор препарата вводят внутримышечно по 3 мл (растворы А+Б) 3 раза в неделю на протяжении 4-6 недель.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована с помощью ниже представленных примеров.

Пример 1

Ампула А:

Глюкозамина сульфата натрия хлорид

(«Биоиберика С.А.», Испания; «ВИРУД ГмбХ», Германия либо другого производителя имеющего регистрацию субстанции в РФ)	502,5 мг
(соответствует глюкозамина сульфата 400,0 мг и натрия хлорида 102,5 мг)
Трометамол (EP) или 1 М раствор серной кислоты до pH	2,7-2,8
Натрия дисульфит (USP или EP)	1,0 мг
Лидокаина гидрохлорид («Дишман Фармасьютикалс энд Кемикалс Лимитед», Индия либо другого производителя, имеющего регистрацию субстанции в РФ)	10,0 мг
Вода для инъекций (ФС 42-2620-97)	до 2,0 мл

Ампула Б:

Диэтаноламин	24,5 мг
Вода для инъекций (ФС 42-2620-97)	До 1,0 мл

Пример 2. Способ получения

1. Подготовка сырья и материалов

Полученные сырье и материалы подвергаются входному контролю на соответствие требованиям НД, для чего от каждой серии (партии) контролер ОКК отбирает пробы для контроля в ОКК.

2. Подготовка воды для инъекций

Подготовка воды для инъекций осуществляется с помощью установки водоподготовки модель «SEPTRON® Line» (УС-69) и системы «COMBIT-RON», модель «KT 1500-4-450-Р» (УС-70), фирма «CHRIST AQUA PHARMA & BIOTECH».

Питьевая вода, подаваемая на установку «SEPTRON® Line» (УС-69), проходит следующие стадии подготовки:

- фильтрация через фильтры «MSF 25/24», предназначенные для удаления из воды ионов железа и марганца и ее осветление;

- фильтрация через двухколоночный умягчитель, который снаряжен натрий-катионитными фильтрами «RONDOMAT 95Е DWZ 330» с сильнокислотным катионитом в Na-форме и работает в маятниковом режиме, что обеспечивает непрерывную подачу умягченной воды на установку;

- ультрафиолетовую стерилизацию с помощью установки «Bewades 80 W80/11 LC».

Подготовленная таким образом умягченная вода подается в патентованный модуль «SEPTRON®», где осуществляются следующие ступени ее очистки: фильтрация, обратный осмос и электрическая деионизация, последняя происходит под воздействием электрического тока, без применения химикатов и при незначительной мощности потребления.

Умягченная вода поступает в камеру, заполненную ионообменным веществом. Приложенный к электродам электрический потенциал создает заряженные ионы в виде ионов натрия и хлорида, которые через мембрану ионного обмена поступают в сборную камеру для утилизации. Ионообменное вещество в модуле «SEPTRON®» уменьшает электрическое сопротивление воды.

Метод электродиализации позволяет удалять ионные компоненты из воды без увеличения в ней общего содержания солей.

Вода высокоочищенная, полученная на установке водоподготовки «SEPTRON® Line», подвергается ультрафильтрации и подается в сборник-накопитель.

Вода высокоочищенная из сборника подается на установку системы «COMBITRON»

Установка «COMBITRON» представляет собой паровой 4-колонный дистиллятор, в основе работы которого заложен принцип многократного выпаривания и конденсации. Установка обеспечивает получение стерильной, свободной от пирогенов воды для инъекций и чистого пара на базе одной технологической установки. Первая колонна установки имеет увеличенные размеры по сравнению с остальными, что дает возможность одновременно производить достаточное количество воды для инъекций и чистого пара.

Содержание бактериальных эндотоксинов воды для инъекций с установки «COMBITRON» - не более 0,25 ЕЭ/мл, а электропроводимость при температуре 20°C - не более 1,1 μСм/см.

Для приготовления воды для инъекций может быть использована другая система водоподготовки, способная производить воду для инъекций аналогичного качества.

3. Приготовление раствора для ампулы А

В реактор вместимостью 1000,0 л, снабженный магнитной мешалкой, паровой рубашкой, системой охлаждения и герметичной крышкой и термометром, подают около 360,0 (180,0) л свежеприготовленной воды для инъекций, проконтролированной в лаборатории ОКК в соответствии с нормативной документацией. Воду для инъекций в реакторе охлаждают до температуры (40-45)°C и насыщают азотом (о.с.ч.) в течение 30 мин. Скорость подачи азота - 0,048 л/мин.

Через открытый люк в реактор вносят натрия дисульфит (0,50 кг/0,25 кг) и перемешивают в течение 20-30 мин до его полного растворения.

Затем в реактор через открытый люк порционно вносят субстанцию глюкозамина сульфат натрия хлорид (125,625 кг/62,812 кг), что соответствует 100,0 кг/50,0 кг глюкозамина сульфата, и перемешивают при скорости вращения мешалки 320-450 об/мин не менее 30 мин до его полного растворения.

Далее в реактор вносят субстанцию лидокаина гидрохлорида (2,5 кг/1,25 кг) и перемешивают не менее 30 мин до его полного растворения с барботированием азота.

Охлаждают содержимое реактора до температуры (20-25)°C, пропуская через рубашку реактора питьевую воду.

Доводят объем раствора препарата в реакторе водой для инъекций до метки (500,0 л/250,0 л) и дополнительно перемешивают не менее 20 мин с барботированием азота.

Отбирают пробу раствора препарата из реактора и измеряют величину pH. Корректируют pH с помощью 2,0% раствора трометамола или 1 М раствора серной кислоты до значения 2,7-2,8.

После окончания корректировки величины pH раствора препарата его перемешивают не менее 20 мин.

Стерилизующую фильтрацию раствора препарата осуществляют через систему стерилизующей фильтрации, состоящей из двух последовательно соединенных фильтродержателей: для фильтров предварительной (с размером пор от 0,45 до 1,0 мкм) и стерилизующей фильтрации (с размером пор 0,2 мкм). Система фильтрации расположена на материальной линии в помещении наполнения и запайки (класс чистоты В/А).

Перед началом стерилизующей фильтрации и по ее окончании проводят проверку целостности мембраны фильтрующего элемента патронного типа с размером пор 0,2 мкм с помощью прибора «Техночек-1» либо аналогичного.

Процесс фильтрации раствора осуществляется стерильным азотом, при давлении не более 0,15 МПа. Контроль давления осуществляют по манометру, установленному на крышке реактора.

Раствор из реактора подается на розлив через систему стерилизующей фильтрации, в промежуточную емкость и далее на систему дозирования машины наполнения и запайки. Из насосов-дозаторов и трубок системы дозирования вначале удаляют воздух, прокачивают стерильно отфильтрованный раствор через всю систему дозирования, до полного вытеснения воздуха.

Наполнение и запайка ампул с раствором А

Стерильные депирогенизированные ампулы поступают на накопительный стол машины наполнения и запайки ампул из стерилизационного туннеля где:

- 1 этап: осуществляется подача азота в пустую ампулу (вытесняет воздух);

- 2 этап: происходит наполнение ампул раствором препарата;

- 3 этап: осуществляется подача азота;

- 4 этап: запайка ампул.

4. Получение раствор для Ампулы Б

В реактор вместимостью 1000,0 л, снабженный магнитной мешалкой, паровой рубашкой, системой охлаждения и герметичной крышкой и термометром, подают 260,0 л (130,0 л) свежеприготовленной воды для инъекций, проконтролированной в лаборатории ОКК в соответствии с нормативной документацией. Воду для инъекций охлаждают до температуры (20-25)°C, пропуская через рубашку реактора питьевую воду, и насыщают азотом в течение 30 мин (расход азота 0,048 л/мин).

В реактор через открытый люк вносят расчетное количество диэтаноламина (6,48 кг/3,24 кг), прошедшего контроль по всем показателям НД в лаборатории ОКК.

Содержимое реактора перемешивают при скорости вращения мешалки от 320 до 450 об/мин не менее 20 мин до его полного растворения.

Доводят объем раствора в реакторе до 270,0 л (135,0 л) водой для инъекций.

Содержимое реактора перемешивают не менее 30 мин при скорости вращения мешалки 320-450 об/мин.

Стерилизующую фильтрацию раствора препарата осуществляют через систему стерилизующей фильтрации, состоящей из двух последовательно соединенных фильтродержателей: для фильтров предварительной (с размером пор от 0,45 до 1,0 мкм) и стерилизующей фильтрации (с размером пор 0,2 мкм). Система фильтрации расположена на материальной линии в помещении наполнения и запайки (класс чистоты В/А).

Перед началом стерилизующей фильтрации и по ее окончании проводят проверку целостности мембраны фильтрующего элемента патронного типа с размером пор 0,2 мкм с помощью прибора «Техночек-1» либо с помощью аналогичного прибора.

Процесс фильтрации раствора осуществляется стерильным азотом, при давлении не более 0,15 МПа. Контроль давления осуществляют по манометру, установленному на крышке реактора.

Растворитель (ампула Б) из реактора подается на розлив через систему стерилизующей фильтрации в промежуточную емкость и далее на систему дозирования машины наполнения и запайки. Из насосов-дозаторов и трубок системы дозирования вначале удаляют воздух, прокачивают стерильно отфильтрованный раствор через всю систему дозирования, до полного вытеснения воздуха.

5. Формирование набора

6 ампул А с препаратом помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной (ПВХ) 6 ампул Б с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной (ПВХ), либо 6 ампул А с препаратом и 6 ампул Б с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной (ПВХ), которые вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Пример 3 Изучение стабильности и степени чистоты раствора

Полученные растворы прозрачные в соответствии с требованиями ГФ.

Цветность. Окраска не интенсивнее эталона 4б (ГФ X1, вып. 1, с. 194).

Пирогенность. Смешивают содержимое двух ампул с растворами А и Б.

Тест-доза - 200 мг глюкозамина в 1,5 мл раствора на 1 кг массы животного.

Полученный раствор является апирогенным.

Для определения токсичности смешивают содержимое двух ампул с растворами А и Б, доводят до 10 мл 0,9% раствором натрия хлорида изотонического для инъекций. Тест-доза - 20 мг глюкозамина в 0,5 мл раствора на мышь, внутрибрюшинно. Полученный раствор нетоксичен.

Механические включения. Препарат выдерживает требования «Инструкции по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств» РД 42-501-98. Механические включения отсутствуют.

Посторонние примеси определяют методом ТСХ. Ампула А. На хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается одно пятно, находящееся на уровне пятна на хроматограмме раствора СОВС глюкозамина сульфата. Ампула Б. На хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается одно пятно, находящееся на уровне пятна на хроматограмме раствора СОВС диэтаноламина.

Содержание примесей в течение срока хранения для заявленного препарата составило в начале не более 0,1%, в конце не более 0,3%, предельное содержание бактериальных эндотоксинов не более 0,68 ЕЭ на 1 мг активного вещества; для прототипа: в начале - не более 0.2%, в конце - не более 0.5%, предельное содержание бактериальных эндотоксинов не более 0,87 ЕЭ на 1 мг активного вещества.

Минимальный срок годности набора, определенный методом ускоренного старения при 60°C составляет 2 года.

1. Способ получения набора для получения средства для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата в форме инъекционного раствора, характеризующийся тем, что получают воду для инъекций высокоочищенную методом электронной ионизации с последующей ультрафильтрацией, стерилизацией и дополнительной очисткой с помощью парового колонного дистиллятора, отдельно готовят растворы А и Б, где для получения раствора А в полученной воде, насыщенной азотом при температуре (40-45)° C растворяют при перемешивании натрия дисульфит, вносят глюкозамина сульфат натрия хлорид и перемешивают до его полного растворения, затем вносят субстанцию лидокаина гидрохлорида и перемешивают до его полного растворения, охлаждают до температуры (20-25)°C, корректируют рН с помощью 2,0% раствора трометамола или 1 М раствора серной кислоты, перемешивают не менее 20 минут, для получения раствора Б воду для инъекций охлаждают до температуры (20-25)°C и насыщают азотом, вносят диэтаноламин и перемешивают до его полного растворения, каждый из полученных растворов А и Б подвергают стерилизующей фильтрации с использованием сначала фильтрующего элемента патронного типа размером пор от 1,0 до 0,45 мкм, а затем фильтрующий элемент с размером пор 0,20 мкм, под давлением азота не выше 0,08-0,13 МПа, фасуют раздельно в предварительно простерилизованные ампулы с последующим запаиванием и формированием набора.

2. Способ получения по п. 1, характеризующийся тем, что скорость вращения мешалки составляет от 320 до 450 об/мин.