Кристаллические формы 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона

Кристаллические формы 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новым кристаллическим формам 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона, конкретно к Форме А, к способам их получения, к композициям, содержащим указанные кристаллические формы, и к использованию указанных кристаллических форм в качестве антипаразитных агентов для лечения животных, нуждающихся в них. Данное изобретение также охватывает применение аморфного (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона, полученного из Формы А для композиций, и способам их применения в качестве антипаразитного агента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хиральное соединение 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон имеет следующую структуру:

Формула (1), которая в данной заявке также называется Соединение 1, «*» представляет собой хиральный атом углерода.

Соединение 1 и его получение описано в WO 2012/120399 (которая полностью включена в данную заявку), Пример 9. В WO публикации дополнительно описано, что соединение Формулы (1) является хиральным и может быть использовано как антипаразитный агент для использования при лечении животных с паразитарной инфекцией или заражения паразитами. При применении многостадийного способа соединение высвобождалось как осадитель, содержащий приблизительно 90% аморфного S-энантиомера и приблизительно 10% аморфного R-энантиомера. Аморфный S-энантиомер получали осаждением эквимолярных количеств S- и R-энантиомеров, т.е., рацемата. Дополнительно рацемат отделяли при помощи хиральной ВЭЖХ. S- и R-энантиомеры, получаемые из препаратов, характеризовали при помощи ВЭЖХ (время элюирования), 1Н-ЯМР анализа и масс-спектрометрии.

Если соединение должно быть разработано в качестве фармацевтического или ветеринарного агента, важно обеспечить такую форму, чтобы соединение (обычно известное как лекарственное вещество или активный фармацевтический ингредиент/ активный ветеринарный агент) можно было надежно получать и очищать в большем масштабе, и оно не разлагалось бы при хранении. Поэтому желательна кристаллическая форма, и предпочтительно форма соединения с высокой температурой плавления, так как кристаллические твердые вещества с высокой температурой плавления, как правило, легко очистить посредством кристаллизации, и они более стабильны, чем некристаллическая (аморфная) форма.

Кристаллические формы 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона ранее не описаны или не охарактеризованы. Различные твердотельные формы фармацевтического или ветеринарного соединения могут иметь фактически разные физические свойства. Такие различия в физических свойствах могут иметь влияние, например, на то, каким образом получают фармацевтическое или ветеринарное соединение, как его обрабатывают, составляют или вводят. Например, кристаллическая форма одного соединения может иметь очень разные свойства, а именно растворимость, скорость растворения, стабильность суспензии, стабильность в процессе измельчения, давление пара, оптические и механические свойства, гигроскопичность, размер кристалла, фильтрационные свойства, осушка, плотность, температура плавления, устойчивость к распаду, стабильность против фазового превращения в другие кристаллические формы, цвет, и даже химическая реакционная способность. Соответственно, желательно выявление новых твердотельных форм (т.е., кристаллических или полиморфных форм) 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона, которые обеспечивают преимущество по сравнению с другими твердотельными формами при получении, обработке, рецептурном производстве или введении соединения.

Как описано выше, твердотельное хиральное Соединение 1 составляет приблизительно 90:10 (S:R) при синтезе. Разделение твердотельного (кристалл) рацемата (эквимолярные части S- и R-энантиомеры) приводит к получению почти чистого аморфного S энантиомера, приблизительно 80% от первоначально синтезированного соединения, которое затем может легко кристаллизоваться в почти чистое (-/+97%) кристаллическое состояние. S- и R энантиомеры рацемата может быть дополнительно разделены с помощью хиральной ВЭЖХ и кристаллизованы.

При кристаллизации каждый из S- и R-энантиомеров 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона образуют безводную монокристаллическую форму. Кристаллическая форма S-энантиомера обозначена как Форма А. Кристаллическая форма R-энантиомера аналогична Форме А и твердотельная кристаллическая форма S/R рацемата обозначается как "кристаллический рацемат".

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новым кристаллическим формам 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона (т.е., Соединение 1 Формулы 1;) показанного ниже,

«*» представляет собой хиральный атом углерода.

В одном аспекте данного изобретения заявлена кристаллическая форма А 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона.

В другом аспекте данного изобретения заявлена кристаллическая форма (R)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона, которая аналогична кристаллической Форме Формы А (S-энантиомер).

В другом аспекте данного изобретения заявлена кристаллическая форма рацемата, (S/R)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона.

В другом аспекте данного изобретения представлен аморфный S-энантиомер 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона, полученный из кристаллической Формы А.

В другом аспекте данного изобретения представлен аморфный (S)- 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон, его композиции, и способы применения при лечении паразитарной инфекции и заражения у животного, которое нуждается в этом.

В предпочтительном аспекте данное изобретение представляет конкретные кристаллические формы Соединения 1. Каждая из этих кристаллические формы имеет уникальную трехмерную кристаллическую конфигурацию, которая может быть охарактеризована, например, при помощи дифракции электромагнитного излучения в кристаллической решетке (например, порошковая рентгенография (PXRD или pxrd) и инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FT-IR)), и ее характеристик плавления (например, с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)). Для удобства, каждой из этих кристаллических форм был присвоен дескриптор для характеристики, хотя данные дескрипторы не имеют собственного технического значения. Как описано в данной заявке, кристаллические Формы 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона включают Форму А, которая кристаллизуется из S-энантиомера, и твердотельную кристаллическую Форму рацемата. Кристаллическая форма R-энантиомера подобна таковой в Форме А. Форма А является предпочтительной кристаллической формой (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона.

Форма А в результате порошковой рентгеновской дифракции проявляет значительные характеристики, как показано на Фиг. 1. Характеристические пики Формы А, выраженные в градусах 2θ [2-Тета°] (±0,2°), межплоскостные расстояния (d-расстояние), и относительные интенсивности (%) отображены в Таблице 1 ниже. Специалист в данной области должен понимать, что интенсивности пиков на дифрактограмме являются функцией ориентации кристаллов в образце, таким образом, физические модификации, такие как размол или измельчение вручную, или кристаллизация из другого растворителя, могут влиять на интенсивность пиков, в то время как их положение остается неизменным, для той же самой кристаллической Формы.

В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) при приблизительно при одном или более из следующих положений: 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 17,18, 18,83, 19,12, 20,07, 20,97, 21,42, 22,03, 22,54, 23,62 и 28,42, все из которых имеют относительную интенсивность по меньшей мере 30%. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) при приблизительно при одном или более из следующих положений: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42, 22,54 и 28,42, все из которых имеют относительную интенсивность по меньшей мере 40%. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) при приблизительно при одном или более из следующих положений: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42 и 28,42, все из которых имеют относительную интенсивность по меньшей мере 50%. В еще одном аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) при приблизительно при одном или более из следующих положений: 17,18, 18,83, и 20,07, все из которых имеют относительную интенсивность по меньшей мере 58%. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, и 20,07. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83 и 20,07, и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°), выбранный из группы, состоящей из пиков при приблизительно 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 19,12, 20,97, 22,03, 21,42, 22,54, 23,62 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, и 20,07, и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°), выбранный из группы, состоящей из пиков при приблизительно 21,42 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях. 17,18, 18,83, 20,07, и 21,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, 20,07, и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42, 22,54, и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42, 22,54, и 28,42 и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°), выбранный из группы, состоящей из пиков при приблизительно 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 19,12, 20,97, 22,03, и 23,62. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42, 22,54, 23,62 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 4,70, 17,18, 18,83, 20,07, 21,42, 22,54, 23,62 и 28,42.

В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 4,70, 9,39, 17,18, 18,83, 20,07, 21,42, 22,54, 23,62 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) в приблизительно следующих положениях: 4,70, 9,39, 17,18, 18,83, 19,12, 20,07, 21,42, 22,54, 23,62 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 4,70, 9,39, 14,10, 17,18, 18,83, 19,12, 20,07, 21,42, 22,54, 23,62 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) в приблизительно следующих положениях: 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 17,18, 18,83, 19,12, 20,07, 21,42, 22,54, 23,62 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 17,18, 18,83,19,12, 20,07, 20.97, 21,42, 22,54, 23,62 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 17,18, 18,83, 19,12, 20,07, 20,97, 21,42, 22,03, 22,54, 23,62 и 28,42.

В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А также проявляет инфракрасный спектр с преобразованием Фурье (FT-IR) при 1800-600 см^-1 диапазоне фактически как показано на Фиг. 2. Характеристические FT-IR пики Формы А показаны в Таблице 2 ниже.

В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А проявляет характеристические FT-IR пики при 1800-600 см^-1 спектральном диапазоне в одном или более из следующих положений: 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 и 625 см^-1.

В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А проявляет характеристические FT-IR пики при 1800-600 см^-1 спектральном диапазоне в одном или более из следующих положений: 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 и 625 см^-1, и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно одном или более из следующих положений: 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 17,18, 18,83, 19,12, 20,07, 20,97, 21,42, 22,03, 22,54, 23,62 и 28,42.

В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А проявляет характеристические FT-IR пики при 1800-600 см^-1 спектральном диапазоне в одном или более из следующих положений: 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 и 625 см^-1, и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, и 20,07, и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°), выбранный из группы, состоящей из пиков в приблизительно следующих положениях: 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 19,12, 20,97, 22,03, 21,42, 22,54, 23,62 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А проявляет характеристические FT-IR пики при 1800 - 600 см^-1 спектральном диапазоне в одном или более из следующих положений: 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 и 625 см^-1, и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, и 20,07, и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°) выбранный из группы, состоящей из пиков при приблизительно 21,42 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А проявляет характеристические FT-IR пики при 1800-600 см^-1 спектральном диапазоне в одном или более из следующих положений: 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 и 625 см^-1, и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А проявляет характеристические FT-IR пики при 1800-600 см^-1 спектральном диапазоне в одном или более из следующих положнений: 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 и 625 см^-1, и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42, 22,54 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А проявляет характеристические FT-IR пики при 1800-600 см^-1 спектральном диапазоне в одном или более из следующих положений: 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 и 625 см^-1, и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42, 22,54, и 28,42 и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°) выбранный из группы, состоящей из пиков в приблизительно следующих положениях: 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 19,12, 20,97, 22,03 и 23,62.

В другом аспекте данного изобретения для кристаллической Формы А также наблюдается термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) термограмму фактически как показано на Фиг. 3.1, которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,53°С. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А также проявляет ДСК термограмму фактически как показано на Фиг. 3.1, которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,53°С с началом эндотермы при приблизительно 135,26°С.

В другом аспекте данного изобретения для кристаллической Формы А также наблюдается ДСК термограмма фактически как показано на Фиг. 3.2, которая отображает четыре различные пробы кристаллической Формы А, которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 144,01, 144,82, 146,32 и 146,92°С с началом эндотермы при приблизительно 133.95, 136.29, 137,54 и 137,96°С соответственно. В среднем, ДСК термограмма четырех проб характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,52°С с началом эндотермы при приблизительно 136,44°С.

В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А также проявляет ДСК термограмму (Фиг. 3.2) с началом эндотермы при приблизительно 133.95, 136.29, 137,54, и 137.96°С, соответственно. В среднем, ДСК термограмма четырех проб характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,52°С с началом эндотермы при приблизительно 136,44°С.

В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А также проявляет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии фактически как показано на Фиг. 3.1, которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,53°С или как фактически показано на Фиг. 3.2, на которой отображен диапазон преобладающих эндотермических пиков при приблизительно 144,01-146,92°С, и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) при приблизительно при одном или более из следующих положений: 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 17,18, 18,83, 19,12, 20,07, 20,97, 21,42, 22,03, 22,54, 23,62 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А также проявляет ДСК термограмму фактически как показано на Фиг. 3.1, которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,53Х или как фактически показано на Фиг. 3.2, которая отображает диапазон преобладающих эндотермических пиков при приблизительно 144,01-146,92°С и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, и 20,07, и дополнительно содержащие по меньшей мере один дополнительный пик дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) выбранный из группы, состоящей из пиков при приблизительно 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 19,12, 20,97, 22,03, 21,42, 22,54, 23,62 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А также проявляет ДСК термограмму фактически как показано на Фиг. 3.1, которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,53°С или как фактически показано на Фиг. 3.2, которая отображает диапазон преобладающих эндотермических пиков при приблизительно 144,01-146,92°С, и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°), в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, и 20,07, и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°) выбранный из группы, состоящей из пиков при приблизительно 21,42 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А также проявляет ДСК термограмму фактически как показано на Фиг. 3.1, которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,53°С или, как фактически показано на Фиг. 3.2, которая отображает диапазон преобладающих эндотермических пиков при приблизительно 144,01-146,92°С и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42 и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А также проявляет ДСК термограмму фактически как показано на Фиг. 3.1, которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,53°С или, как фактически показано на Фиг. 3.2, которая отображает диапазон преобладающих эндотермических пиков при приблизительно 144,01-146,92°С и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42, 22,54, и 28,42. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А также проявляет ДСК термограмму фактически как показано на Фиг. 3.1, которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,53°С или, как фактически показано на Фиг. 3.2, которая отображает диапазон преобладающих эндотермических пиков при приблизительно 144,01-146,92°С и имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, 20,07, 21,42, 22,54, и 28,42 и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°), выбранный из группы, состоящей из пиков при приблизительно 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 19,12, 20,97, 22,03, и 23,62.

В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А проявляет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83, и 20,07, и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°), выбранный из группы, состоящей из пиков при приблизительно 4,70, 9,39, 14,10, 15,70, 19,12, 20,97, 22,03, 21,42, 22,54, 23,62 и 28,42 и характеристические FT-IR пики как фактически показано на Фиг. 2 и характеристические ДСК термограммы как фактически показано на Фиг. 3.1, которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,53°С или как фактически показано на Фиг. 3.2, которая отображает диапазон преобладающих эндотермических пиков при приблизительно 144,01-146,92°С. В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А проявляет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°) в приблизительно следующих положениях: 17,18, 18,83 и 20,07, и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°), выбранный из группы, состоящей из пиков при приблизительно 21,42, 22,54, и 28,42 и характеристические FT-IR пики как фактически показано на Фиг. 2 и характеристические ДСК термограммы как фактически показано на Фиг. 3.1, которые характеризуются преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,53°С или, как фактически показано на Фиг. 3.2, которая отображает диапазон преобладающих эндотермических пиков при приблизительно 144,01-146,92°С.

В другом аспекте данного изобретения кристаллическая Форма А проявляет характеристические FT-IR пики как фактически показано на Фиг. 2 и характеристические ДСК термограммы как фактически показано на Фиг. 3.1, характеризующиеся преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 145,53°С или как фактически показано на Фиг. 3.2, которая отображает диапазон преобладающих эндотермических пиков при приблизительно 144,01-146,92°С.

В другом аспекте данного изобретения монокристаллы Формы А проявляют основную кристаллическую структуру, которая является моноклинной и имеет пространственную группу Р2(1). Характеристические данные кристаллической структуры кристаллической Формы А показаны в Таблице 3 ниже.

Другой аспект данного изобретения представляет собой рацемат кристаллической Формы 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона, обозначенный как рацемат. Рацемат представляет собой кристаллическое состояние рацемической смеси осажденных приблизительно эквимолярных S- и R-энантиомеров. Кристаллический рацемат проявляет PXRD образец фактически как показано на Фиг. 4.

Характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции кристаллического рацемата выраженные в градусах 2θ (±0,2° 8), межплоскостных расстояниях (d), и и относительных интенсивностях (%) отображена в Таблице 4, ниже.

В еще одном аспекте данного изобретения кристаллический рацемат имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°θ), в одном или более из следующих положений: 3,4, 4,47, 4,74, 5,23, 17,03, 18,94, 19,77, 20,18, 21,17, 22,63 и 24,18.

В еще одном аспекте данного изобретения кристаллический рацемат имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°θ), приблизительно в одном или более из следующих положений: 3,4, 4,47, 4,74, 18,94, 19,77, 20,18, и 22,63, все из которых имеют относительную интенсивность по меньшей мере 30%. В еще одном аспекте данного изобретения кристаллический рацемат имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°θ), приблизительно в одном или более из следующих положений: 3,40, 4,47, 4,74, 18,94 и 20,18, все из которых имеют относительную интенсивность по меньшей мере 50%. В еще одном аспекте данного изобретения кристаллический рацемат имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°9) приблизительно в одном или более из следующих положений: 3,40, 18,94 и 20,18, все из которых имеют относительную интенсивность по меньшей мере 75%. В другом аспекте данного изобретения кристаллический рацемат имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2°θ), приблизительно в одном или более из следующих положений: 3,40, 18,94, и 20,18, и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 28 (±0,2°θ), выбранный из группы, состоящей из пиков при приблизительно в одном и более следующих положений: 4,47 и 4,74. В другом аспекте данного изобретения кристаллический рацемат имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 28 (±0,2°θ) приблизительно в одном или более из следующих положений: 3,40, 18,94, и 20,18, и дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°θ), выбранный из группы, состоящей из пиков в приблизительно одном и более следующих положений: 4,47, 4,74, 19,77 и 22,63. В другом аспекте данного изобретения кристаллический рацемат имеет характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции, выраженные в градусах 2θ (±0,2° θ) приблизительно в одном или более из следующих положений: 3,40, 18,94 и 20,18, и дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный пик дифракции, выраженный в градусах 2θ (±0,2°θ) выбранный из группы, состоящей из пиков в приблизительно одном и более следующих положений: 4,47, 4,74, 5,23, 17,03, 19,77, 21,17, 22,63 и 24,18.

В другом аспекте данного изобретения кристаллический рацемат также проявляет FT-IR спектр при 1800-600 см^-1 диапазоне фактически как показано на Фиг. 5. Характеристические FT-IR пики кристаллического рацемата показаны в Таблице 5 ниже.

В другом аспекте данного изобретения кристаллический рацемат проявляет характеристические FT-IR пики при 1800-600 см^-1 спектральном диапазоне в одном или более из следующих положений: 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686 и 658 см^-1.

В другом аспекте данного изобретения кристаллический рацемат также проявляет ДСК термограмму фактически как показано на Фиг. 6, которая характеризуется преобладающим эндотермическим пиком при приблизительно 241,77°С с началом эндотермы при приблизительно 233,63°С.

В другом аспекте данного изобретения кристаллический рацемат характеризуется пиками PXRD, выраженными в градусах 2θ (±0,2°θ) при одном или более из следующих положений: 3,4, 4,47, 4,74, 5,23, 17,03, 18,94, 19,77, 20,18, 21,17, 22,63 и 24,18; и с характеристическими FT-IR пиками при 1800-600 см^-1 спектральном диапазоне при одном или более из следующих положений: 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686 и 658 см^-1; и с преобладающим пиком эндотермы при приблизительно 241,77°С с началом эндотермы при приблизительно 233,63°С.

В другом аспекте данного изобретения кристаллический рацемат характеризуется пиками PXRD, выраженными в градусах 2θ (±0,2° θ) при одном или более из следующих положений: 3,4, 4,47, 4,74, 18,94, 19,77, 20,18, и 22,63; и с характеристическими FT-IR пиками при 1800-600 см^-1 спектральном диапазоне при одном или более из следующих положений: 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686, и 658 см^-1; и с преобладающим пиком эндотермы при приблизительно 241,77°С с началом эндотермы при приблизительно 233,63°С.

В другом аспекте данного изобретения кристаллический рацемат характеризуется пиками PXRD, выраженными в градусах 2θ (±0,2°θ) при одном или более из следующих положений: 3,40, 4,47, 4,74, 18,94 и 20,18; и с характеристическими FT-IR пиками при 1800-600 см^-1 спектральном диапазоне при одном или более из следующих положений: 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686, и 658 см^-1; и с преобладающим пиком эндотермы при приблизительно 241.77°С с началом эндотермы при приблизительно 233,63°С.

В другом аспекте данного изобретения кристаллический рацемат характеризуется пиками PXRD, выраженными в градусах 2θ (±0,2°θ) при одном или более из следующих положений: 3,40, 18,94, и 20,18; и с характеристическими FT-IR пиками при 1800-600 см^-1 спектральном диапазоне при одном или более из следующих положений: 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686, и 658 см^-1; и с преобладающим пиком эндотермы при приблизительно 241,77°С с началом эндотермы при приблизительно 233,63°С.

В другом аспекте данного изобретения заявлена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической Формы А и фармацевтически или ветеринарно приемлемый наполнитель, разбавитель, носитель или их смесь.

В другом аспекте данного изобретения заявлена композиция содержащая терапевтически эффективное количество (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона, полученного из кристаллической Формы А, и фармацевтически или ветеринарноприемлемый наполнитель, разбавитель, носитель или их смесь.

В еще одном аспекте данного изобретения заявлена композиция содержащая терапевтически эффективное количество аморфного (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона, полученного из кристаллической Формы А, и фармацевтически или ветеринарно приемлемый наполнитель, разбавитель, носитель или их смесь.

В еще одном аспекте данного изобретения заявлена композиция содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической Формы А и аморфный (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон, полученный из кристаллической Формы А, и фармацевтически или ветеринарноприемлемый наполнитель, разбавитель, носитель или их смесь.

В еще одном аспекте данного изобретения заявлена композиция содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической Формы А, аморфный (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон, полученный из кристаллической Формы А, (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон, полученный из кристаллической Формы А, или кристаллический рацемат 1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон, или их любую смесь, и фармацевтически или ветеринарноприемлемый наполнитель, разбавитель, носитель или их смесь.

В еще одном аспекте данного изобретения композиция является фармацевтически или ветеринарноприемлемой композицией.

В еще одном аспекте данного изобретения заявлен способ лечения паразитарной инфекции или заражения паразитами у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической Формы А.

В еще одном аспекте данного изобретения заявлен способ лечения паразитарной инфекции или заражения паразитами у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанона, полученного из кристаллической Формы А.

В еще одном аспекте данного изобретения заявлен способ лечения паразитарной инфекции или заражения паразитами у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества аморфного (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона, полученного из кристаллической Формы А.

В еще одном аспекте данного изобретения заявлен способ лечения паразитарной инфекции или заражения паразитами у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической Формы А и аморфного (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона, полученного из кристаллической Формы А.

В еще одном аспекте данного изобретения заявлен способ лечения паразитарной инфекции или заражения паразитами у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической Формы А, аморфног