Твердые формы нематоцидных сульфонамидов

Твердые формы нематоцидных сульфонамидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым формам 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазол[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида, к их получению, композициям и способам применения в качестве нематоцидов.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Твердое состояние химических соединений может быть аморфным (т.e. отсутствие дальнего порядка в положениях атомов) или кристаллическим (т.e. атомы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре). Термин “полиморф” относится к кристаллической форме в виде частиц (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которые могут существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии. Полиморфы могут отличаться такими химическими и физическими (т.е. физико-химическими) свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, точка плавления, гигроскопичность, способность суспендироваться, растворимость и скорость растворения, а также биологическими свойствами, такими как биологическая доступность, биологическая эффективность и токсичность.

Остается невозможным прогнозирование физико-химических свойств, таких как точка плавления или растворимость для кристаллической формы, в которой может существовать твердое состояние химического соединения. Кроме того, невозможно даже прогнозирование того, может ли твердое состояние соединения присутствовать в более чем одной кристаллической форме.

В патентной публикации PCT WO 2010/129500 раскрываются нематоцидный сульфонамид 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]-пиридин-2-карбоксамид и способы его получения, а также применение этого соединения в качестве нематоцида. Также были раскрыты новые твердые формы этого соединения, их композиции, способы их получения и их применение.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым формам 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединения 1). Более конкретно, настоящее изобретение относится к полиморфу соединения 1, обозначенному форма A, характеризующемуся порошковой дифракционной рентгенограммой, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ 30,367, 29,131, 27,995, 27,611, 26,49, 25,973, 25,604, 24,285, 23,582 и 19,789 градусов.

Настоящее изобретение также относится к способам прямого получения различных твердых форм соединения 1 (т.e. не исходя из других твердых форм соединения 1). Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения желаемого полиморфа соединения 1, предусматривающему: образование реакционной смеси путем контактирования 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамида и 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорида в присутствии первого растворителя с образованием твердой формы соединения 1, а затем смешивание твердой формы соединения 1 со вторым растворителем для превращения твердой формы в полиморфную форму A. Настоящее изобретение также относится к способам превращения одной твердой формы соединения 1 в другую. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения полиморфа соединения 1, обозначенного формой A, при этом способ предусматривает: образование взвеси с растворителем одной или нескольких твердых форм соединения 1, выбранного из группы форм B, C, D, сольватов, аморфных форм и их смесей с формой A, и поддержание взвеси, пока твердые формы соединения 1 превращаются в полиморфную форму A.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, применяемым в способе получения соединения 1 (т.e. 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамида и 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорида).

Настоящее изобретение также относится к нематоцидной композиции, содержащей (a) полиморфную форму A соединения 1; и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.

Настоящее изобретение также относится к нематоцидной композиции, содержащей (a) полиморфную форму A соединения 1; и (b) по меньшей мере один другой нематоцид, инсектицид и/или фунгицид.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу защиты растения от нематод, предусматривающему нанесение на растение или на его часть или семя, или в ростовую среду растения нематоцидно эффективного количества соединения 1, содержащего полиморфную форму A.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1 показаны Cu(Kα1)-порошковые дифракционные рентгенограммы полиморфных форм A, B, C, D и TS соединения 1, демонстрирующие абсолютную интенсивность рентгеновских лучей в импульсах, нанесенных на график в зависимости от положений отражения 2θ в градусах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применяемые в данном документе термины «состоит», «состоящий», «включает», «включающий», «имеет», «имеющий», «содержит» или «содержащий» или любые другие варианты таких терминов подразумевают неисключительное включение. Например, композиция, процесс, способ, изделие или аппарат, который содержит перечень элементов, необязательно ограничен только этими элементами, но может включать другие элементы, не перечисленные специально или присущие таким композиции, процессу, способу, изделию или аппарату. Кроме того, если прямо не указано обратное, “или” относится к включающему “или”, а не к исключающему “или”. Например, условия А или В удовлетворяют любое из следующих условий: А истинно (или выполняется) и B ошибочно (или не выполняется), А ошибочно (или не выполняется) и B истинно (или выполняется), и А и B истинно (или выполняются).

Также, упоминание элемента или компонента изобретения в единственном числе не подразумевает ограничения в отношении числа примеров (то есть, случаев) элемента или компонента. Поэтому единственное число следует понимать как включающее что-то одно или по меньшей мере одно, а единственное число для обозначения элемента или компонента также включает множественное число, исключая случаи, когда ясно подразумевается единственное число.

Термин "нематоцид” иногда в уровне техники приводится в альтернативном написании “нематицид”. Нематоцидом является соединение, применяемое для контроля (в том числе предотвращения, снижения или уничтожения) паразитических нематод.

Применяемый в настоящем описании и формуле изобретения термин “нематода” относится к живому организму типа Nematoda. Как обычно определяется, “паразит” живет или растет внутри или питается на другом живом организме (таком как растение), описываемом как “хозяин”. Применяемый в настоящем описании и формуле изобретения термин “паразитическая нематода”, в частности, означает нематоду, которая поражает или повреждает ткань или вызывает другие формы болезней растений.

«Заражение» относится к присутствию таких количеств нематод, которые подвергают опасности растения. Присутствие может относиться к окружающей среде, например, на сельскохозяйственной культуре или другому типу растения.

Применяемые в настоящем описании и формуле изобретения термины “паразитицидный” и “паразитицидно” относятся к наблюдаемым эффектам на паразитической нематоде с обеспечением защиты растения от нематоды. Паразитицидные эффекты обычно относятся к уменьшению распространенности или активности целевой паразитической нематоды. Такие эффекты на нематоду включают некроз, смерть, задержку роста, пониженную подвижность или способность находиться на или в растении-хозяине, ослабленное питание и торможение размножения. Эти эффекты на беспозвоночных вредителей-паразитов обеспечивают контроль (включая предотвращение, уменьшение или удаление) заражения паразитами растения. Поэтому “контроль” паразитической нематоды означает достижение паразитицидного эффекта на нематоду. Выражения “паразитицидно эффективное количество” и “биологически эффективное количество” в контексте внесения химического соединения для контроля паразитической нематоды относятся к количеству соединения, достаточному для контроля паразитической нематоды.

Термин “агрономический” относится к производству полевых культур, таких как продовольственные и волоконные, и включает выращивание сои и других бобовых, зерновых (например, пшеницы, овса, ячменя, ржи, риса, маиса/кукурузы), листовых овощей (например, салата-латук, капусты и других капустных культур), плодовых овощей (например, томатов, перца, баклажана, крестоцветных и тыквенных), картофеля, батата, винограда, хлопчатника, плодовых деревьев (например, яблоневых, косточковых и цитрусовых), мелкоплодных (ягодных, вишен) и других специализированных культур (например, канолы, подсолнечника, маслин).

Термин “отличный от агрономического” относится к культурам, отличным от полевых, таким как садовые культуры (например, тепличные, рассадниковые или декоративные растения, выращиваемые не в поле), газонные (например, дерновые, пастбищные, для площадок для гольфа, для лужаек, спортивных площадок и т.п.), агролесомелиоративные и для контроля растительности.

Как изложено в настоящем раскрытии и формуле изобретения, “растение” включает членов царства Растения, в частности, семенные растения (Spermatopsida), на всех жизненных стадиях, включая молодые растения (например, прорастающие семена, развивающиеся в проростки) и зрелые, репродуктивные стадии (например, растения, образующие цветки и семена). Части растений включают геотропические органы, обычно растущие под поверхностью среды для выращивания (например, почвы), такие как корни, клубни, луковицы и клубнелуковицы, и также органы, растущие над средой для выращивания, такие как листва (включая стебли и листья), цветки, плоды и семена. Среды выращивания включают почву, жидкие питательные среды, гелевые питательные среды или почвенные смеси с торфом, корой, древесными опилками, песком, пемзой, перлитом, вермикулитом и другими подобными материалами. Как изложено в данном документе, выражение “проросток”, применяемое или отдельно, или в комбинации слов, означает молодое растение, развивающееся из зародыша семени.

Термин “смешивающийся с водой” в контексте “смешивающегося с водой растворителя” означает жидкий растворитель (в том числе смеси соединений-растворителей), который полностью растворим в воде (и вода растворима в растворителе) во всех пропорциях при температуре среды (например, реакционной), содержащей смешивающийся с водой растворитель. Метанол, этанол, ацетон и ацетонитрил являются примерами смешивающихся с водой растворителей.

Напротив, термин “не смешивающийся с водой” в контексте вещества, которое является “не смешивающимся с водой органическим соединением”, “не смешивающимся с водой жидким компонентом” или “не смешивающимся с водой жидким носителем” означает, что вещество не растворяется в воде (и вода не растворяется в веществе) в каких-либо пропорциях при соответствующих температурах (для составленных композиций при приблизительно комнатной температуре). Как правило, не смешивающиеся с водой вещества, применяемые в качестве жидких носителей или других жидких компонентов в составленных композициях, обладают небольшой растворимостью в воде, и вода обладает небольшой растворимостью в не смешивающихся с водой веществах. Зачастую не смешивающиеся с водой вещества, применяемые в составе, являются растворимыми в воде в степени менее приблизительно 1%, или менее приблизительно 0,1% или даже менее приблизительно 0,01% по весу при приблизительно 20°C.

Выражение “непрерывная водная фаза” в контексте водных сформулированных композиций относится к жидкой фазе, составленной с помощью жидкого носителя. Непрерывная водная фаза обеспечивает наливную жидкую среду, в которой другие составляющие компоненты растворяют, диспергируют (как твердые частицы) или эмульгируют (как жидкие капли). Если жидкий носитель является водным (водой, необязательно содержащей растворенные растворяющиеся в воде соединения), то жидкость, эмульгируемую в водном жидком носителе, составляют с помощью не смешивающегося с водой жидкого компонента.

Применяемый в настоящем раскрытии термин “комнатная температура” относится к температуре от приблизительно 18°C до приблизительно 26°C.

Термин “полиморф” относится к кристаллической форме в виде частиц (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которые могут существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии.

Варианты осуществления данного изобретения включают:

Вариант осуществления 1. Полиморф 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединение 1) обозначают формой A в Кратком описании настоящего изобретения и характеризуют Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммой при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ.

2θ	2θ
30,367	25,973
29,131	25,604
27,995	24,285
27,611	23,582
26,49	19,789

Вариант осуществления 2. Полиморф 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединение 1) обозначают формой В в Кратком описании настоящего изобретения и характеризуют модельной Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммой при -100°C, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ.

2θ	2θ
28,242	20,999
25,978	18,981
25,06	18,12
24,583	17,219
23,082	7,998

Вариант осуществления 3. Полиморф 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединение 1) обозначают формой D в Кратком описании настоящего изобретения и характеризуют модельной Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммой при -100°C, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ.

2θ	2θ
27,323	18,398
25,581	17,821
23,958	14,558
22,459	12,182
20,68	5,943

Вариант осуществления 4. Полиморф 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединение 1) обозначают формой TS в Кратком описании настоящего изобретения и характеризуют Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммой при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ.

2θ	2θ
28,913	22,429
26,942	20,325
25,672	19,053
24,451	18,603
23,316	12,871

Вариант осуществления 5 Описанный в Кратком описании настоящего изобретения способ получения полиморфной формы A варианта осуществления 1 предусматривает образование взвеси с растворителем одной или нескольких твердых форм соединения 1, выбранного из группы форм B, C, D, сольватов, аморфных форм и их смесей с формой A, и поддержание взвеси, пока твердые формы соединения 1 превращаются в полиморфную форму A.

Вариант осуществления 6. Способ варианта осуществления 5, при котором твердая форма соединения 1 предусматривает полиморфную форму B.

Вариант осуществления 7. Способ варианта осуществления 5, при котором твердая форма соединения 1 предусматривает полиморфную форму С.

Вариант осуществления 8. Способ варианта осуществления 5, при котором твердая форма соединения 1 предусматривает полиморфную форму D.

Вариант осуществления 9. Способ варианта осуществления 5, при котором твердая форма соединения 1 предусматривает полиморфную форму TS.

Вариант осуществления 10. Способ варианта осуществления 5, при котором твердые формы соединения 1 предусматривает смесь полиморфных формы А и формы В.

Вариант осуществления 11. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 5-10, при котором взвесь нагревают до температуры от 30°C до точки кипения растворителя и перемешивают.

Вариант осуществления 11a. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 5-11, при котором взвесь нагревают до температуры от 55°C до 100°C и перемешивают.

Вариант осуществления 11b. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 5-11a, при котором взвесь нагревают до температуры от 65°C до 95°C и перемешивают.

Вариант осуществления 12. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 5-10, при котором взвесь перемешивают.

Вариант осуществления 13. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 5-12, при котором растворитель содержит воду, C₅-C₈алкан, C₁-C₄алканол или C₃-C₄кетон.

Вариант осуществления 14. Способ варианта осуществления 13, при котором растворитель содержит воду, н-гептан, метанол или ацетон.

Вариант осуществления 15. Способ варианта осуществления 14, при котором растворитель содержит воду, метанол или ацетон.

Вариант осуществления 16. Способ варианта осуществления 15, при котором растворитель содержит воду или метанол.

Вариант осуществления 17. Способ варианта осуществления 16, при котором растворитель содержит воду.

Вариант осуществления 18. Описанный в Кратком описании настоящего изобретения способ получения полиморфной формы A соединения 1 предусматривает (A) контактирование 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорида или его соли и 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамида в присутствии первого растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей промежуточную твердую форму соединения 1, (B) отделение промежуточной твердой формы соединения 1 и (C) контактирование промежуточной твердой формы соединения 1 со вторым растворителем, необязательно нагретым до температуры от 30°C до точки кипения второго растворителя с превращением промежуточной твердой формы в полиморфную форму A соединения 1.

Вариант осуществления 19. Способ варианта осуществления 18, при котором 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид получают путем контактирования 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты с хлорирующим средством.

Вариант осуществления 20. Способ варианта осуществления 19, при котором хлорирующим средством является тионилхлорид, оксалилхлорид или фосген.

Вариант осуществления 21. Способ варианта осуществления 20, при котором хлорирующим средством является тионилхлорид.

Вариант осуществления 21a. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 19-21, при котором молярное отношение хлорирующего средства к 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоте находится в диапазоне от приблизительно 1,2:1 до приблизительно 1,5:1.

Вариант осуществления 22. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 19-21a, при котором 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид получают путем хлорирования 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты в растворителе для хлорирования.

Вариант осуществления 23. Способ варианта осуществления 22, при котором растворителем для хлорирования является толуол, ксилол, хлорбензол, анизол, мезитилен или тетралин.

Вариант осуществления 24. Способ варианта осуществления 23, при котором растворителем для хлорирования является толуол, ксилол или анизол.

Вариант осуществления 25. Способ варианта осуществления 24, при котором растворителем для хлорирования является толуол.

Вариант осуществления 26. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 19-25, при котором 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту приводят в контактирование с хлорирующим средством в присутствии N,N-диметилформамида или N-формилпиперидина.

Вариант осуществления 27. Способ варианта осуществления 26, при котором 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту приводят в контакт с хлорирующим средством в присутствии N-формилпиперидина.

Вариант осуществления 27a. Способ варианта осуществления 26, при котором 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту приводят в контакт с хлорирующим средством в присутствии N-диметилформамида.

Вариант осуществления 28. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 19-27a, при котором 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту приводят в контакт с хлорирующим средством в температурном диапазоне 0-85°C.

Вариант осуществления 29. Способ варианта осуществления 28, при котором 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту приводят в контакт с тионилхлоридом при температуре в диапазоне 75-85°C.

Вариант осуществления 30. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 19-29, при котором избыток хлорирующего средства удаляют из 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорида перед приведением его в контактирование с 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамидом.

Вариант осуществления 31. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-30, при котором 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид на стадии (A) находится в форме соли HCl.

Вариант осуществления 32. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 22-31, при котором 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид на стадии (A) находится в форме взвеси в растворителе для хлорирования.

Вариант осуществления 33. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-32, при котором молярное соотношение 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамида на стадии (A) находится в диапазоне от 1:1,1 до 1:1.

Вариант осуществления 34. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-33, при котором на стадии (A) 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид и 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамид приводят в контакт в присутствии основания.

Вариант осуществления 35. Способ варианта осуществления 34, при котором основанием является третичный амин.

Вариант осуществления 36. Способ варианта осуществления 35, при котором основанием является трибутиламин, триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Вариант осуществления 37. Способ варианта осуществления 36, при котором основанием является трибутиламин.

Вариант осуществления 38. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 34-37, при котором молярное соотношение основания к 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамиду на стадии (A) находится в диапазоне от 2,8:1 до 3,5:1.

Вариант осуществления 39. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 22-38, при котором первый растворитель содержит смесь растворителя для хлорирования по меньшей мере

с одним растворителем, выбранным из этилацетата, тетрагидрофурана, дихлорметана и дихлорэтана с растворителем для хлорирования.

Вариант осуществления 40. Способ варианта осуществления 39, при котором первый растворитель содержит смесь растворителя для хлорирования с этилацетатом.

Вариант осуществления 40a. Способ варианта осуществления 40, при котором первый растворитель содержит смесь толуола с этилацетатом.

Вариант осуществления 41. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-40а, при котором на стадии (A) 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид и 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамид приводят в контакт в температурном диапазоне 0-25°C.

Вариант осуществления 42. Способ варианта осуществления 41, при котором на стадии (A) 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид и 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамид приводят в контакт в температурном диапазоне 15-25°C.

Вариант осуществления 43. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 39-42, при котором, если реакция на стадии (A) завершается, то добавляют максимум 1 эквивалент водного раствора кислоты на каждый эквивалент основания для нейтрализации реакционной смеси.

Вариант осуществления 44. Способ варианта осуществления 43, при котором водным раствором кислоты является хлористоводородная кислота.

Вариант осуществления 45. Способ вариантов осуществления 43 или 44, при котором после добавления водного раствора кислоты реакционную смесь нагревали в диапазоне 50-60°C в течение временного диапазона от одного до двух часов с образованием промежуточной твердой формы соединения 1.

Вариант осуществления 46. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 43-45, при котором после нагревания реакционной смеси в присутствии водного раствора кислоты реакционную смесь охлаждали до температуры в диапазоне от 5 до 15°C.

Вариант осуществления 47. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-46, при котором на стадии (B) реакционную смесь фильтруют для отделения промежуточной твердой формы соединения 1.

Вариант осуществления 48. Способ варианта осуществления 47, при котором промежуточной твердой формой соединения 1 является сольват.

Вариант осуществления 48a. Способ варианта осуществления 48, при котором промежуточной твердой формой соединения 1 является сольват толуола.

Вариант осуществления 48b. Способ варианта осуществления 47, при котором промежуточной твердой формой соединения 1 является несольватированный полиморф или смесь полиморфов.

Вариант осуществления 49. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-48b, при котором отделенную промежуточную твердую форму соединения 1 на стадии (B) приводят в контакт со вторым растворителем на стадии (C) с превращением промежуточной твердой формы соединения 1 в полиморфную форму A.

Вариант осуществления 50. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-49, при котором температура на стадии (C) составляет от 30°C до точки кипения второго растворителя.

Вариант осуществления 51. Способ варианта осуществления 50, при котором температура на стадии (C) составляет по меньшей мере 30°C.

Вариант осуществления 51a. Способ варианта осуществления 50, при котором температура на стадии (C) составляет по меньшей мере 55°C.

Вариант осуществления 52. Способ варианта осуществления 50, при котором температура на стадии (C) равняется максимум точке кипения второго растворителя.

Вариант осуществления 53. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-52, при котором второй растворитель содержит воду, метанол, ацетон или н-гептан.

Вариант осуществления 54. Способ варианта осуществления 53, при котором второй растворитель содержит воду или метанол.

Вариант осуществления 55. Способ варианта осуществления 54, при котором второй растворитель содержит воду.

Вариант осуществления 56. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-55, при котором вторым растворителем является вода, а температура на этапе (C) находится в диапазоне 90-100°C.

Вариант осуществления 57. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-54, при котором вторым растворителем является метанол, а температура на этапе (C) находится в диапазоне 55-65°C.

Вариант осуществления 58. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-57, при котором, если превращение на этапе (C) завершается, то второй растворитель охлаждают и полиморфную форму A отделяют от второго растворителя фильтрацией.

Варианты осуществления данного изобретения, включая описанные выше варианты 1-58, а также любые другие описанные в настоящем документе варианты осуществления, можно комбинировать любыми способами.

Соединение 1 представляет собой 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид и имеет следующую молекулярную структуру:

.

Было обнаружено, что твердое состояние соединения 1 получается в более чем одной твердой форме. Эти твердые формы включают аморфную твердую форму, в которой отсутствует дальний порядок в положениях молекулы (например, пены и стекла). Эти твердые формы также включают кристаллические формы, в которых составляющие молекулы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре, распространяющейся на все три пространственных измерения. Термин “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической структуре (например, типе решетки) в твердом состоянии. Термин “полиморфы упаковки” относится к конкретным кристаллическим формам соединения, характеризующимся различной кристаллической упаковкой. Кристаллические формы соединения 1 в соответствии с настоящим изобретением относится к вариантам осуществления, которые включают один полиморф (т.e. одну кристаллическую форму), и к вариантам осуществления, которые включают смесь полиморфов (т.e. различных кристаллических форм). Полиморфы могут отличаться такими химическими, физическими и биологическими свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, точка плавления, гигроскопичность, способность суспендироваться, растворимость, скорость растворения и биологическая доступность. Специалисту в данной области будет понятно, что полиморф соединения 1 может проявлять благоприятные эффекты (например, применимость для получения применимых составов, стабильность, улучшенная биологическая эффективность) по сравнению с другим полиморфом или смесью полиморфов соединения 1. Различия в химической стабильности, фильтруемости, растворимости, гигроскопичности, точке плавления, плотности твердого вещества и текучести может оказывать существенное влияние на разработку способов получения и составы, а также на эффективность контроля нематод. Было осуществлено получение и выделение конкретных полиморфов соединения 1.

Одна кристаллическая полиморфная форма соединения 1, обозначенная полиморфной формой TS, составляет 1:1 (молярное соотношение) по отношению к сольвату толуола. Полиморфную форму TS можно характеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы TS соединения 1 показана на фигуре 1. Соответствующие значения 2θ приведены в таблице 8 примера определения характеристик 5. Полиморфную форму TS соединения 1 можно идентифицировать с помощью Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммы при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ (в градусах).

2θ	2θ
28,913	22,429
26,942	20,325
25,672	19,053
24,451	18,603
23,316	12,871

Рентгеновскую дифракцию монокристаллов также можно использовать для характеристики полиморфной формы TS. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы TS представлено в примере определения характеристик 10. Кристаллы полиморфной формы TS имеют триклинную элементарную ячейку и, как правило, демонстрируют иглообразную морфологию.

Полиморфную форму TS соединения 1 также можно характеризовать дифференциальной сканирующей калориметрией. DSC показывает точку плавления полиморфной формы TS приблизительно 217°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 11.

Полиморфную форму TS можно получать непосредственно путем получения соединения 1 из его исходных материалов в присутствии растворителя на основе толуола, как описано в примере получения 1. Полиморфную форму TS также можно получать путем медленного выпаривания насыщенного раствора соединения 1 в толуоле. Полиморфную форму TS можно превращать в другие полиморфные формы или смеси форм, как описано в примерах получения 2-4.

Вторую кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают полиморфной формой A. Твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму А можно характеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).

Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы А соединения 1 показана на фигуре 1. Соответствующие значения 2θ приведены в таблице 4 примера определения характеристик 1. Полиморфную форму А соединения 1 можно идентифицировать с помощью Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммы при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ (в градусах).

2θ	2θ
30,367	25,973
29,131	25,604
27,995	24,285
27,611	23,582
26,49	19,789

Рентгеновскую дифракцию монокристаллов также можно использовать для определения характеристик полиморфной формы A. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы A представлено в примере определения характеристик 6. Кристаллы полиморфной формы А имеют триклинную элементарную ячейку и, как правило, демонстрируют морфологию нерегулярных блоков.

Полиморфную форму А соединения 1 также можно характеризовать дифференциальной сканирующей калориметрией. DSC показывает точку плавления полиморфной формы А приблизительно 219°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 11. Полиморфная форма A является физически и химически стабильной в ее чистой твердой форме (показанной в примере определения характеристик 13).

Чистую полиморфную форму A можно получать