Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения

Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США 61/604504, поданной 28 февраля 2012 г, содержание которой во всей полноте, в том числе любые чертежи, включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим композиции алкилированного циклодекстрина с низким содержанием хлоридов, и способам их получения и применения.

Уровень техники

[0003] Разработаны гидрофобные, гидрофильные, полимеризованные, ионизированные, неионизированные и множество других производных циклодекстринов, которые находят применение в различных отраслях промышленности. В целом, дериватизацию циклодекстрина осуществляют посредством реакций, в которых группы -ОН в положениях 2-, 3- и/или 6-амилозных колец циклодекстрина заменяют замещающими группами. Заместители включают нейтральные, анионные и/или катонные функциональные группы.

[0004] Известные производные циклодекстринов, такие как алкилированные циклодекстрины, включают, но не ограничиваются ими, сульфоалкильные эфиры циклодекстринов, алкильные эфиры циклодекстринов (например, метиловые, этиловые и пропиловые эфиры циклодекстринов), гидроксиалкильные циклодекстрины, тиоалкильные эфиры циклодекстринов, карбоксилированные циклодекстрины (например, сукцинил-β-циклодекстрин, и тому подобные), сульфатированные циклодекстрины, и тому подобные. Также известны алкилированные циклодекстрины, содержащие более одного вида функциональных групп, например, сульфоалкильные эфиры- алкильные эфиры - циклодекстринов (см., например, WO 2005/042584 и US 2009/0012042, каждая из которых во всей полноте включена в настоящее описание посредством ссылки). В частности, алкилированные циклодекстрины, содержащие 2-гидроксипропильные группы и/или сульфоалкильные эфирные группы используют в фармацевтических составах.

[0005] Сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина ("SBE-β-CD") было запущено в производство компанией CyDex Pharmaceuticals, Inc. в виде CAPTISOL® и ADVASEP®. Анионный сульфобутилэфирный заместитель повышает растворимость в воде и безопасность исходного β-циклодекстрина, который может обратимо образовывать комплексы с активными фармацевтическими агентами, повышая растворимость активных фармацевтических агентов и, в некоторых случаях, повышать стабильность активных фармацевтических агентов в водном растворе. CAPTISOL® имеет химическую структуру согласно формуле X:

где R представляет собой (-Н)_21-n или ( (−C H 2 ) 4 −S O 3 − N a + ) n , и n представляет собой от 6 до 7,1.

[0006] Сульфоалкилэфирные производные циклодекстринов (такие как, CAPTISOL®) получают с использованием периодических способов, описанных, например, в патентах США №№5,134,127, 5,376,645 и 6,153,746, описание каждого из которых во всей полноте включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0007] Сульфоалкильные эфиры циклодекстринов и другие дериватизированные циклодекстрины можно также получать согласно способам, описанным в следующих патентах и опубликованных заявках на патенты: US 3,426,011, US 3,453,257, US 3,453,259, US 3,459,731, US 4,638,058, US 4,727,06, US 5,019,562, US 5,173,481, US 5,183,809, US 5,241,059, US 5,536,826, US 5,594,125, US 5,658,894, US 5,710,268, US 5,756,484, US 5,760,015, US 5,846,954, US 6,407,079, US 7,625,878, US 7,629,331, US 7,635,773, US2009/0012042, JP 05001102 и WO 01/40316, а также в следующих непатентных публикациях: Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:133 (1972); Staerke 23:161 (1971), Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806 (2002), Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213 (2002), Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819 (2002), Fromming et al., Cyclodextrins in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994), Modified Cyclodextrins: Scaffolds и Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999), New Trends in Cyclodextrins и Derivatives (Dominique Duchene ed., Editions de Santé, Paris, FR, 1991), Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY), полные описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки.

[0008] Примеси, содержащиеся в композиции алкилированного циклодекстрина, могут сократить срок годности и активность композиции активного агента. Примеси могут быть удалены из композиции алкилированного циклодекстрина под действием активированного угля (например, путем смешивания с ним). Обработка активированным углем водных растворов и суспензий, содержащих циклодекстрин, известна. См., например, патенты США №№4738923, 5393880 и 5569756. Тем не менее, существует постоянная потребность в композициях алкилированного циклодекстрина более высокой чистоты.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] В настоящем изобретении предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, включающий: (а) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство; (b) проведение одного или более разделений с удалением одного или более нежелательных компонентов из реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ; и (с) обработку указанного частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем, имеющим остаточную проводимость 10 мкСм или менее и получение алкилированного циклодекстрина.

[0010] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 500 ppm фосфата. Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 125 ppm фосфата.

[0011] Согласно некоторым вариантам реализации остаточная проводимость бесфосфатного активированного угля составляет 9 мкСм или менее. Согласно некоторым вариантам реализации остаточная проводимость бесфосфатного активированного угля составляет 8 мкСм или менее.

[0012] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,5% (масс./масс.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,1% (масс./масс.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,05%) (масс./масс.) хлорида.

[0013] Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 2 до 9. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 4,5 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 6 до 7,5.

[0014] Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П. (единицы оптической плотности, англ. A.U.), измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. связана с агентом, разлагающим лекарственное средство.

[0015] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 0,5 Е.П. связана с агентом, разлагающим лекарственное средство.

[0016] Согласно некоторым вариантам реализации оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.

[0017] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. связана с окрашивающим агентом.

[0018] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 0,5 Е.П. связана с окрашивающим агентом.

[0019] Согласно некоторым вариантам реализации оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.

[0020] Согласно некоторым вариантам реализации бесфосфатный активированный уголь промывают растворителем до достижения элюированным растворителем остаточной проводимости, указанной для стадии (с). Согласно некоторым вариантам реализации указанный бесфосфатный активированный уголь промывают водой до достижения элюированной водой остаточной проводимости, указанной для стадии (с).

[0021] Согласно некоторым вариантам реализации, алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (II):

где p представляет собой 4, 5 или 6, и R₁ независимо в каждом случае выбран из -ОН или −O−( C 2 − C 6 алкилен)−S O 3 − −T, где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R₁ представляет собой -ОН и по меньшей мере один R₁ представляет собой O−( C 2 − C 6 алкилен)−S O 3 − −T. Согласно некоторым вариантам реализации R₁ независимо в каждом случае выбран из -ОН или −O−( C 4 алкилен)−S O 3 − −T, и -Т в каждом случае представляет собой Na⁺.

[0022] Согласно некоторым вариантам реализации, композицию алкилированного циклодекстрина комбинируют с одним или более вспомогательными веществами.

[0023] Согласно некоторым вариантам реализации композицию алкилированного циклодекстрина комбинируют с активным агентом.

[0024] Настоящее изобретение также относится к продуктам, полученным согласно способам, описанным в настоящем документе.

[0025] Дополнительные варианты реализации, признаки и преимущества настоящих изобретений, а также композиции, структуры и принцип действия различных вариантов реализации настоящего изобретения, подробно описаны ниже со ссылкой на прилагаемые чертежи.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0026] Прилагаемые чертежи, включенные в настоящий документ и являющиеся частью описания, иллюстрируют один или несколько вариантов реализаций настоящего изобретения и, совместно с описанием, служат для дальнейшего описания принципов изобретения и для того, чтобы помочь специалисту в соответствующей области реализовать и применять настоящее изобретение. Следующие чертежи приводятся только для иллюстрации и, таким образом, не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

[0027] На Фиг. 1 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ/видимых спектрах (190--400 нм) растворов, содержащих композицию SAE-CD, после однократной обработки активированным углем при варьировании концентрации сульфоалкильного эфира циклодекстрина от 1% до 60% по массе.

[0028] На Фиг. 2 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ/видимых спектрах (190-400 нм) растворов, содержащих композицию SAE-CD, после второй обработки активированным углем при варьировании концентрации сульфоалкильного эфира циклодекстрина от 1% до 60% по массе.

[0029] На Фиг. 3 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ/видимых спектрах (190-400 нм) раствора SBE_6.6-β-CD после тепловой и щелочной обработки при температуре 60°C в течение 0, 24, 72, 96 и 168 часов для демонстрации разложения β-циклодекстрина и образования примесей, разлагающих лекарственное средство, с оптической плотностью при длинах волн от 245 нм до 270 нм, и/или окрашивающих компонентов с оптической плотностью при длинах волн от 320 нм до 350 нм.

[0030] На Фиг. 4 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ/видимых спектрах (190-400 нм) раствора, содержащего SAE-β-CD, после обработки при температуре 70°C в течение 48 часов с последующей обработкой разными количествами активированного угля.

[0031] На Фиг. 5 приведено графическое представление воздействия начальной оптической плотности раствора SBE_6.6-β-CD в УФ/видимой области на стабильность активного лекарственного компонента.

[0032] На Фиг. 6 приведено графическое представление содержания примесей в результате способа получения SBE_6.6-β-CD, где примеси измеряют с использованием детектора заряженного аэрозоля.

[0033] На Фиг. 7 приведено графическое представление уровня концентрации хлоридов в результате способа получения SBE_6.6-β-CD, где концентрацию хлоридов измеряют с использованием детектора заряженного аэрозоля.

[0034] На Фиг. 8 приведено графическое представление уровня концентрации хлоридов для двух партий SBE_6.6-β-CD в ходе ультрафильтрации, в конце обработки ультрафильтрацией, 5, 10 и 20 минут после добавления в первую колонку с активированным углем, и 5, 10 и 20 минут после добавления во вторую колонку с активированным углем, измеренных с использованием детектора заряженного аэрозоля.

[0035] На Фиг. 9 приведено графическое представление уровня остаточных хлоридов после (а) первой колонки с активированным углем (помеченная маленькая) и после (b) первой колонки с активированным углем (помеченная большой), измеренного с использованием ионообменной хроматографии от уровня остаточной проводимости (помечен ZIC pHILIC % Cl-) конечного продукта SBE_6.6-β-CD, измеренного с использованием колонки ZIC pHILIC с применением детектора заряженного аэрозоля (партии №17CX01.HQ00056-17CX01.HQ00064).

[0036] На Фиг. 10 приведено графическое представление концентрации хлорида натрия (масс./масс.) у образцов SBE_6.6-β-CD после (а) одного цикла обработки активированным углем (партии №17CX01.HQ00001-17CX001.HQ00003, 17CX01.HQ00004.02, и 17CX01.HQ00005-17CX01.HQ00034) и (b) двух циклов обработки активированным углем (партии №17CX01.HQ00035-17CX01.HQ00079), измеренных с использованием ионообменной хроматографии. Предел обнаружения для ионообменной хроматографии составляет 0,05% по массе хлоридов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0037] Изобретение охватывает комбинации и подкомбинации различных аспектов и вариантов реализации, описанных в настоящем документе. Кроме того, когда конкретный признак, структура или характеристика описана в контексте варианта реализации, следует понимать, что влияние такого признака, структуры или характеристики на другие варианты реализации будет понятно специалисту в данной области техники, независимо от того, описано ли это в явном виде или нет. Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут понятны со ссылкой на нижеследующее подробное описание, примеры, формулу изобретения и приложенные чертежи.

[0038] Используемые в настоящем документе проценты относятся к «% по массе» и/или «масс./масс.» (массовая концентрация), если не указано иное.

[0039] Используемые в настоящем документе пространственные описания (например, «выше», «ниже», «вверх», «вниз», «верх», «низ» и т.д.) служат только для описания и иллюстрации и не должны трактоваться как ограничивающие по отношению к способам, оборудованию, композициям и продуктам какого-либо способа настоящего изобретения, которые могут быть пространственно расположены любым образом и в любой ориентации.

Алкилированный циклодекстрин

[0040] «Композиция алкилированного циклодекстрина» представляет собой композицию, содержащую алкилированные циклодекстрины, имеющие степень замещения или среднюю степень замещения (ADS) для конкретного заместителя. Композиция алкилированного циклодекстрина имеет распределение звеньев алкилированного циклодекстрина, отличающихся по индивидуальной степени замещения конкретными заместителями, где конкретные заместители для каждого звена одинаковые. В настоящем документе «композиция алкилированного циклодекстрина» представляет собой по существу фармацевтически неактивную композицию (т.е., композицию, которая не содержит фармацевтически активного агента). Например, композиция циклодекстрина может содержать по меньшей мере 90% (масс./масс.) циклодекстрина, по меньшей мере 95% (масс./масс.) циклодекстрина, по меньшей мере 97% (масс./масс.) циклодекстрина, по меньшей мере 99% (масс./масс.) циклодекстрина, по меньшей мере 99,9% (масс./масс.) циклодекстрина или по меньшей мере 99,99%) (масс./масс.) циклодекстрина.

[0041] Алкилированный циклодекстрин может представлять собой водорастворимый алкилированный циклодекстрин, который представляет собой любой алкилированный циклодекстрин, демонстрирующий повышенную растворимость в воде по сравнению с недериватизированным исходным циклодекстрином и имеющий молекулярную структуру, основанную на α-, β- или γ-циклодекстрине. Согласно некоторым вариантам реализации дериватизированный циклодекстрин, полученный по способу согласно настоящему изобретению, имеет растворимость в воде 100 мг/мл или выше или растворимость в воде менее 100 мг/мл.

[0042] Циклодекстрин может быть дериватизирован нейтральными, анионными или катионными заместителями по положениям С2, С3 или С6 отдельных сахаридов, образуя циклодекстриновое кольцо. Подходящие водорастворимые алкилированные циклодекстрины описаны в настоящем документе. Алкилированный циклодекстрин может также представлять собой водонерастворимый алкилированный циклодекстрин или алкилированный циклодекстрин, имеющий растворимость в воде ниже, чем у соответствующего недериватизированного исходного циклодекстрина.

[0043] В настоящем документе «предшественник заместителя» или «алкилирующий агент» относятся к соединению, реагенту, фрагменту или веществу, способному взаимодействовать с группой -ОН, присутствующей на циклодекстрине. Согласно некоторым вариантам реализации дериватизированный циклодекстрин включает заместитель, такой как сульфоалкилэфирная группа, эфирная группа, алкилэфирная группа, алкенилэфирная группа, гидроксиалкилэфирная группа, гидроксиалкенилэфирная группа, тиоалкилэфирная группа, аминоалкилэфирная группа, меркаптограппа, аминогруппа, алкиламиногруппа, карбоксильная группа, сложноэфирная группа, нитрогруппа, группа галогена, группа альдегида, группа 2,3-эпоксипропила и их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации алкилирующие агенты включают алкилсультон (например, 1,4-бутансультон, 1,5-пентансультон, 1,3-пропансультон, и тому подобные). Алкилированный циклодекстрин представляет собой циклодекстрин, в котором одна или более групп-ОН замещена группой -O-R, где R содержит алкильный фрагмент. Например, группа -O-R может представлять собой алкиловый эфир или сульфоалкиловый эфир.

[0044] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированные циклодекстрины, такие как алкилированные циклодекстрины со смешанными эфирными группами включают, например, приведенные в Таблице 1 ниже.

[0045] После реакции, очистки и/или выделения, композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению может содержать небольшие количества (например, 1% или менее, 0,5% или менее, 0,1% или менее, 0,05% или менее, 0,001% или менее, 0,0005% или менее, или 0,0001% или менее, по массе) исходного вещества циклодекстрина (например, недериватизированного исходного циклодекстрина).

[0046] Алкилированный циклодекстрин может присутствовать в форме с высокой степенью чистоты. См. патент США №7635773. Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой композицию SAE-CD высокой чистоты, имеющую сниженное количество агента, разлагающего лекарственное средство, по сравнению с известными коммерческими лотами CAPTISOL®. Композиция необязательно содержит сниженное количество фосфата или совсем не содержит фосфат по сравнению с известными коммерческими лотами CAPTISOL®. Композиция необязательно содержит сниженное количество окрашивающего агента по сравнению с известными коммерческими лотами CAPTISOL®. Композиция SAE-CD может также содержать сниженное количество 1,4-бутансультона и 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты по сравнению с известными коммерческими лотами CAPTISOL®.

[0047] Композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению имеет неожиданные преимущества по сравнению с другими структурно сходными композициями алкилированного циклодекстрина. Под «структурным сходством» понимают, например, что заместитель алкилированного циклодекстрина в композиции по существу аналогичен заместителю другого алкилированного циклодекстрина, с которым его сравнивают. Примеры преимуществ могут включать повышенную чистоту, пониженное содержание пирогенов, пониженное содержание компонентов, разлагающих лекарственное средство, пониженное содержание окрашивающих агентов, пониженное содержание непрореагировавшего предшественника заместителя и/или пониженное содержание непрореагировавшего исходного вещества циклодекстрина. Пример преимущества также может включать сниженное содержание хлоридов.

[0048] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение сульфоалкильного эфира циклодекстрина (SAE-CD) или смесь соединений Формулы I:

где: n представляет собой 4, 5 или 6; где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо представляют собой -Н, группу C 1 − C 8 −(алкилен)−S O 3 − с прямой или разветвленной цепью или необязательно замещенную C₁-С₆ группу с прямой или разветвленной цепью; где по меньшей мере один R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ представляет собой группу C 1 − C 8 −(алкилен)−S O 3 − с прямой или разветвленной цепью.

[0049] Согласно некоторым вариантам реализации композиция SAE-CD содержит водорастворимый алкилированный циклодекстрин формулы II:

где: p представляет собой 4, 5 или 6;

R₁ независимо в каждом случае выбран из -ОН или -SAE-T;

-SAE- представляет собой группу −O−( C 2 − C 6 алкилен)−S O 3 − , где по меньшей мере один SAE независимо представляет собой группу −O−( C 2 − C 6 алкилен)−S O 3 − , группу −O− (C H 2 ) g −S O 3 − , где g составляет от 2 до 6 или от 2 до 4, (например, −OC H 2 C H 2 C H 2 S O 3 − или ); и -Т независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых катионов, включающей, среди прочего, например, Н⁺, щелочные металлы (например, Li⁺, Na⁺, K⁺), щелочноземельные металлы (например, Са⁺², Mg⁺²), ионы аммония и катионы амина, такие как катионы (С₁-С₆)-алкиламинов, пиперидин, пиразин, (C₁-С₆)-алканоламин, этилендиамин и (С₄-С₈)-циклоалканоламин; при условии, что по меньшей мере один R₁ представляет собой гидроксильный фрагмент и по меньшей мере один R₁ представляет собой -SAE-T.

[0050] Когда по меньшей мере один R₁ молекулы дериватизированного циклодекстрина представляет собой -SAE-T, полагают, что степень замещения, в расчете на фрагмент -SAE-T, составляет по меньшей мере один (1). Когда термин -SAE- используют для обозначения сульфоалкил-(алкилсульфоновая кислота)-эфирного фрагмента, следует понимать, что фрагмент -SAE- содержит катион (-Т), если не указано иное. Соответственно, термины «SAE» и «-SAE-T» можно, по необходимости, использовать взаимозаменяемо.

[0051] Поскольку SAE-CD представляет собой полианионный циклодекстрин, он может находиться в различных солевых формах. Подходящие противоионы включают катионные органические атомы или молекулы и катионные неорганические атомы или молекулы. SAE-CD может включать противоионы одного вида или собой смесь различных противоионов. Свойства SAE-CD можно модифицировать путем изменения вида присутствующего противоиона. Например, композиция первой солевой формы SAE-CD может иметь больший осмотический потенциал или большую способность по снижению активности воды, чем другая вторая солевая форма того же SAE-CD.

[0052] Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкильный эфир циклодекстрина образует комплекс с одним или более фармацевтически приемлемыми катионами, выбранными из, например, Н⁺, щелочных металлов (например, Li⁺, Na⁺, K⁺), щелочноземельных металлов (например, Са⁺², Mg⁺²), ионов аммония и катионов амина, таких как катионы (С₁-С₆)-алкиламинов, пиперидин, пиразин, (С₁-С₆)-алканоламин, этилендиамин и (С₄-С₈)-циклоалканоламин и т.п., и их комбинаций.

[0053] Дополнительные примеры производных сульфоалкиловых эфиров (SAE)-CD включают:

где x обозначает среднюю степень замещения. Согласно некоторым вариантам реализации алкилированные циклодекстрины образованы в виде солей.

[0054] Различные варианты реализации сульфоалкильных эфиров циклодекстрина включают эйкоза-O-(метил)-6G-O-(4-сульфобутил)-β-циклодекстрин, гептакис-O-(сульфометил)-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, гептакис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, гептакис-O-(сульфометил)-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, и гептакис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-тетрадекакис-О-(сульфометил)-β-циклодекстрин. Другие известные алкилированные циклодекстрины, содержащие сульфоалкильный фрагмент включают сульфоалкилтио и сульфоалкилтиоалкильные эфирные производные, такие как октакис-(S-сульфопропил)-октатио-γ-циклодекстрин, октакис-O-[3-[(2-сульфоэтил)тио]пропил]-β-циклодекстрин] и октакис-S-(2-сульфоэтил)-октатио-γ-циклодекстрин.

[0055] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению представляет собой композицию сульфоалкильного эфира-β-циклодекстрина, имеющего ADS от 2 до 9, от 4 до 8, от 4 до 7,5, от 4 до 7, от 4 до 6,5, от 4,5 до 8, от 4,5 до 7,5, от 4,5 до 7, от 5 до 8, от 5 до 7,5, от 5 до 7, от 5,5 до 8, от 5,5 до 7,5, от 5,5 до 7, от 5,5 до 6,5, от 6 до 8, от 6 до 7,5, от 6 до 7,1, от 6,5 до 7,1, от 6,2 до 6,9 или 6,5 на алкилированный циклодекстрин, и остальные заместители представляют собой -H.

[0056] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой соединение формулы III:

где n представляет собой 4, 5 или 6, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо выбраны из: -Н, группы с прямой или разветвленной цепью, и необязательно замещенной группы C₁-С₆ с прямой или разветвленной цепью.

[0057] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение алкильного эфира (АЕ)-циклодекстрина или смесь соединений Формулы IV:

где: m представляет собой 4, 5 или 6; R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН и АЕ; и АЕ представляет собой -O-(С₁-С₆алкил); при условии, что по меньшей мере один R представляет собой -ОН; и присутствует по меньшей мере один АЕ.

[0058] Дополнительные примеры производных AE-CD включают:

где ME обозначает метиловый эфир, ЕЕ обозначает этиловый эфир, РЕ обозначает пропиловый эфир, BE обозначает бутиловый эфир, PtE обозначает пентиловый этил, НЕ обозначает гексиловый эфир, и y обозначает среднюю степень замещения.

[0059] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение НАЕ-циклодекстрина или смесь соединений Формулы V:

где: "v" представляет собой 4, 5 или 6; «Q» независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН, и -НАЕ; и НАЕ представляет собой НО(С₁-С₆алкил)-O-, при условии, что присутствует по меньшей мере один фрагмент -НАЕ.

[0060] Дополнительные примеры производных гидроксиалкильного эфира (HAE)-CD включают:

где НМЕ обозначает гидроксиметиловый эфир, НЕЕ обозначает гидроксиэтиловый эфир, НРЕ обозначает гидроксипропиловый эфир, НВЕ обозначает гидроксибутиловый эфир, HPtE обозначает гидроксипентиловый эфир, ННЕ обозначает гидроксигексиловый эфир и z обозначает среднюю степень замещения.

[0061] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение SAE-AE-CD или смесь соединений Формулы VI:

где: «v» представляет собой 4, 5 или 6; «А» независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН, -SAET и -АЕ; x представляет собой степень замещения для фрагмента SAET и составляет от 1 до 3v+5; y представляет собой степень замещения для фрагмента АЕ и составляет от 1 до 3v+5; -SAE представляет собой ; Т независимо в каждом случае представляет собой катион; и АЕ представляет собой -O(С₁-С₃алкил); при условии, что по меньшей мере один фрагмент -SAET и присутствуют по меньшей мере один фрагмент -АЕ; и сумма x, y и общее количество групп -ОН в алкилированном циклодекстрине составляет 3v+6.

[0062] Конкретные варианты реализации производных согласно настоящему изобретению включают производные, где: 1) алкиленовый фрагмент SAE имеет то же количество атомов углерода, что и алкильный фрагмент АЕ; 2) алкиленовый фрагмент SAE имеет другое количество атомов углерода, по сравнению с алкильным фрагментом АЕ; 3) алкильные и алкиленовые фрагменты независимо выбраны из группы, состоящей из фрагмента с прямой или разветвленной цепью; 4) алкильные и алкиленовые фрагменты независимо выбраны из группы, состоящей из насыщенного или ненасыщенного фрагмента; 5) ADS для группы SAE выше чем или приблизительно равняется ADS для группы АЕ; или 6) ADS для группы SAE меньше, чем ADS для группы АЕ.

[0063] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение SAE-HAE-CD или смесь соединений Формулы VII:

где: «v» представляет собой 4, 5 или 6; «X» независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН, SAET и НАЕ; x представляет собой степень замещения для фрагмента SAET и составляет от 1 до 3w+5; y представляет собой степень замещения для фрагмента НАЕ и составляет от 1 до 3w+5; -SAE представляет собой ; Т независимо в каждом случае представляет собой катион; и НАЕ представляет собой HO-(C)-С₆алкил)-O-; при условии, что по меньшей мере один фрагмент -SAET и по меньшей мере один фрагмент -НАЕ присутствуют; и сумма x, y и общего количества групп -ОН в алкилированном циклодекстрине составляет 3v+6.

[0064] Алкилированный циклодекстрин может включать SAE-CD, HAE-CD, SAE-HAE-CD, HANE-CD, HAE-AE-CD, HAE-SAE-CD, AE-CD, SAE-AE-CD, нейтральный циклодекстрин, анионный циклодекстрин, катионный циклодекстрин, галоген-дериватизированный циклодекстрин, амино-дериватизированный циклодекстрин, нитрил-дериватизированный циклодекстрин, альдегид-дериватизированный циклодекстрин, карбоксилат-дериватизированный циклодекстрин, сульфат-дериватизированный циклодекстрин, сульфонат-дериватизированный циклодекстрин, меркапто-дериватизированный циклодекстрин, алкиламино-дериватизированный циклодекстрин или сукцинил-дериватизированный циклодекстрин.

[0065] Внутри заданной композиции алкилированного циклодекстрина заместители алкилированного циклодекстрина(-ов) могут быть одинаковыми или различными. Например, в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина фрагменты SAE или НАЕ могут содержать алкиленовый (алкильный) радикал одного типа или различных типов. В таких вариантах реализации в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина алкиленовый радикал во фрагменте SAE или НАЕ может представлять собой этил, пропил, бутил, пентил или гексил.

[0066] Алкилированные циклодекстрины могут различаться степенью замещения функциональными группами, количеством атомов углерода в функциональных группах, их молекулярной массой, количеством глюкопиранозных единиц в исходном циклодекстрине, используемых для образования дериватизированного циклодекстрина и/или расположением их заместителей. Кроме того, дериватизация циклодекстрина функциональными группами происходит конт