Способ лечения сердечной недостаточности и поражения нервных клеток

Способ лечения сердечной недостаточности и поражения нервных клеток

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относиться изображение

Настоящее изобретение относится к новому использованию малых молекул, в частности, индолил- и индолинилгидроксаматов. Индолил- и индолинилгидроксаматы используются в качестве наиболее подходящих при современном уровне развития техники соединений при производстве лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения пациента, страдающего от сердечной недостаточности или поражения нервных клеток.

Уровень техники

Сердечная недостаточность - это общераспространенное сердечнососудистое заболевание, при котором сердце не обеспечивает кровообращение и поступление кислорода на достаточном уровне, соответствующем потребностям других органов тела. В развитых странах около 2% населения страдает от сердечной недостаточности при этом распространенность данного заболевания увеличивается с возрастом. В настоящее время сердечная недостаточность является основной причиной госпитализации людей старше 65 лет и главным фактором повышения затрат на здравоохранения. Существующие способы лечения сердечной недостаточности направлены на восстановление функции сердца с помощью фармакологических веществ, таких как ингибиторы ангиотензин I-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), диуретики, гликозиды наперстянки и бета-адреноблокаторы, которые улучшают сократительную функцию. Однако обычные побочные эффекты, такие как пониженное артериальное давление, нарушение почечной функции и нарушенная физическая активность, которые имеют место при использовании данных лекарственных веществ, ограничивают их применение. В случае терминальной сердечной недостаточности альтернативой применению лекарственных средств является пересадка сердца. Хотя количество доступных доноров сердца ограничено.

Повреждения головного и спинного мозга в результате инсульта, травмы или кислородной недостаточности часто приводят к продолжительной потере трудоспособности и преждевременной смерти; в связи с этим травматическое повреждение мозга (ТПМ) и ишемический инсульт представляют собой две серьезные проблемы для здоровья населения в большинстве стран. По оценкам, в США каждый год наблюдается около 1,7 млн. случаев смерти, связанной с ТПМ, госпитализации и посещений отделения неотложной помощи; при этом ТПМ является сопутствующим фактором, отвечающим за треть (30,5%) всех травматических смертельных случаев в США, что составляет около 52000 смертей ежегодно. Что касается ишемического инсульта, то в настоящее время он находится на четвертом месте по количеству смертельных случаев и является основной причиной длительной нетрудоспособности в США. Каждый год около 795000 человек страдает от инсульта, а в 2008 году он явился главной причиной смерти в каждом случае из 18. Предсказывается, что в период между 2000 и 2032 гг. количество смертельных случаев в результате ишемического инсульта удвоится. Прогнозируется, что количество живущих людей, у которых были случаи инсульта, к 2030 г. увеличится на 25%, что в переводе на абсолютные показатели составит еще 4 миллиона человек со случаями инсульта только в США, взятых в отдельности.

Ввиду вышесказанного в существующем уровне техники имеется необходимость в средстве или соединении, которое способно улучшать или восстанавливать сердечные функции либо снижать или предотвращать нарушение нервной функции или смерть после ишемической гипоксии или травматического повреждения головного мозга.

Раскрытие изобретения

Настоящее раскрытие основано, по меньшей мере, отчасти, на неожданном открытии того факта, что соединение с формулой (I) может

защищать нервные клетки от поражения либо улучшать или восстанавливать сердечные функции больного, такого как человек, в формуле которого B представляет собой R, C(O)R, CH₂R, SO₂R, SO₃R или SO₂NRR'; С представляет собой R, C(O)R, CH₂R, SO₂R или CH=CHC(O)NHOH; каждая из групп Х_а, X_b, Xc и X_d независимо друг от друга представляет собой R, галоген, нитро-группу, нитрозо-группу, OR или CH=CHC(O)NHOH; а каждая из групп R и R' независимо друг от друга представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил. Результаты данного изобретения указывают на то, что данные активные соединения являются потенциальными соединениями-лидерами в качестве терапевтических веществ для лечения сердечной недостаточности или поражения нервных клеток. Согласно вариантам осуществления настоящего раскрытия сердечная недостаточность может возникать в результате сердечного фиброза, повышенного кровяного давления, инфаркта миокарда, ишемии миокарда, дилатационной кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, рестриктивной кардиомиопатии, кардиомиопатии такоцубо, диабетической кардиомиопатии или идиопатической кардиомиопатии. Нервное поражение может возникать в результате травматического повреждения мозга (ТПМ) или ишемического инсульта.

Соответственно, первым аспектом данного раскрытия является обеспечение способа лечения больного, страдающего от сердечной недостаточности или поражения нервных клеток. Способ включает в себя введение больному терапевтически эффективного количества соединения с формулой (I):

в которой B представляет собой R, C(O)R, CH₂R, SO₂R, SO₃R или SO₂NRR'; С представляет собой R, C(O)R, CH₂R, SO₂R или CH=CHC(O)NHOH; каждая из групп Х_а, X_b, Х_с и X_d независимо друг от друга представляет собой R, галоген, нитро-группу, нитрозо-группу, OR или CH=CHC(O)NHOH; а каждая из групп R и R' независимо друг от друга представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил. В одном примере каждая из групп C, Х_а, Х_с и X_d независимо друг от друга представляет собой H; B - это SO₂R; a X_b - это CH=CHC(O)NHOH.

Больным может являться млекопитающее, предпочтительно, человек. Сердечная недостаточность возникает в результате сердечного фиброза, повышенного кровяного давления, инфаркта миокарда, ишемии миокарда, дилатационной кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, рестриктивной кардиомиопатии, кардиомиопатии такоцубо, диабетической кардиомиопатии или идиопатической кардиомиопатии. Поражение нервных клеток может быть вызвано травматическим повреждением мозга (ТПМ) или ишемическим инсультом.

В некоторых вариантах осуществления доза, вводимая больному, составляет от 1 до 100 мг/кг веса тела больного и вводится путем инъекции, например, внутривенной или внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления доза вводится больному путем внутривенной инъекции и составляет от 10 до 100 мг/кг веса тела больного, например, 30 мг/кг веса тела больного. Доза может быть введена в виде одной аликвоты или, в качестве альтернативы, в виде нескольких аликвот.

В некоторых вариантах осуществления способ, кроме того, включает введение больному вещества, которое, как известно, улучшает или восстанавливает сердечную(ые) функцию(ии) перед введением, наряду с введением и/или после введения соединения с формулой, показанной выше. К примерам таких веществ относятся, помимо прочего, ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), диуретики, гликозиды наперстянки и бета-адреноблокаторы. В некоторых вариантах осуществления способ, кроме того, включает введение больному вещества, которое, как известно, улучшает или восстанавливает симптомы поражения нервных клеток перед введением, наряду с введением и/или после введения соединения с формулой, показанной выше. К примерам таких веществ относятся, помимо прочего, поглотитель активного кислорода, антикоагулянты и т.п.

Поэтому вторым аспектом данного раскрытия является обеспечение использование соединения с формулой (I), описанного выше в контексте приготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции, для лечения сердечной недостаточности или поражения нервных клеток; при этом лекарственное средство или фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения с формулой, показанной выше, и терапевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Соединение данного изобретения содержится в количестве от 0,1 до 99 масс.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления соединение данного изобретения содержится в количестве, по меньшей мере, 1 масс.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В отдельных вариантах осуществления соединение данного изобретения содержится в количестве, по меньшей мере, 5 масс.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В других вариантах осуществления соединение данного изобретения содержится в количестве, по меньшей мере, 10 масс.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. Веще одних вариантах осуществления соединение данного изобретения содержится в количестве, по меньшей мере, 25 масс.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство или фармацевтическая композиция данного изобретения, кроме того, включает вещество, которое, как известно, улучшает или восстанавливает функцию(ии) сердца перед введением, наряду с введением и/или после введения соединения с формулой, показанной выше. К примерам таких веществ относятся, помимо прочего, ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, гликозиды наперстянки, бета-адреноблокаторы и сосудорасширяющие средства прямого действия и т.п. В других вариантах осуществления способ, кроме того, включает введение больному вещества, которое, как известно, улучшает или восстанавливает симптомы поражения нервных клеток перед введением, наряду с введением и/или после введения соединения с формулой, показанной выше. К примерам таких веществ относятся, помимо прочего, поглотитель активного кислорода, антикоагулянты и т.п.

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления данного изобретения изложены ниже в прилагаемом описании. Другие особенности и преимущества изобретения очевидны из подробного описания и формулы настоящего изобретения.

Краткое описание чертежей

Настоящее описание становится более понятным при прочтении следующего подробного описания в свете прилагаемых чертежей, где:

Фиг. 1 представляет собой фотоснимки, на которых показана морфология сердца, изъятого из организма обычной крысы и крысы с сердечной недостаточностью (CH), которая была обработана средой или соединением 1 данного изобретения в соответствии с одним примером настоящего изобретения.

Фиг. 2 представляет собой фотоснимки, на которых показано расположение коллагена, окрашенного трихромом по Массону, у верхушки сердца, извлеченного из организма крысы с CH, которая была обработана средой или соединением 1 данного изобретения в соответствии с одним примером настоящего изобретения.

Фиг. 3 - это гистограмма, на которой показана экспрессия предсердного натрийуретического пептида (ПНП) у крыс с CH, обработанных средой или соединением 1 данного изобретения в соответствии с одним примером настоящего изобретения.

Фиг. 4 - это схематическое представление того, как оценивается объем закрытой травмы в соответствии с одним примером данного изобретения.

На Фиг. 5 показано влияние соединения 1 или вальпроевой кислоты (ВПК) на уменьшение площади закрытой травмы, вызванной ТПМ, в соответствии с одним примером данного изобретения.

На Фиг. 6 показано влияние соединения 1 или вальпроевой кислоты (ВПК) на улучшение поведенческой функции больного с ТПМ в соответствии с одним примером данного изобретения.

На Фиг. 7 показана область инфаркта у крыс с закупоркой средней мозговой артерии (ЗСМА), обработанных соединением 1 или ВПК в течение 30 мин в соответствии с одним примером данного изобретения.

На Фиг. 8 показана область инфаркта у крыс с закупоркой средней мозговой артерии (ЗСМА), обработанных соединением 1 соответственно в течение 30 мин, 2 часов, 4 часов и 24 часов в соответствии с одним примером данного изобретения.

На Фиг. 9 показана повышающая регуляция белка, связывающего реакционный участок цАМФ (CREB), у крыс с ЗСМА, обработанных либо ВПК, либо соединением 1 в соответствии с одним примером данного изобретения.

Осуществление изобретения

Подробное описание, представленное ниже со ссылкой на прилагаемые чертежи, предназначено для описания настоящих примеров, но не для представления единственных форм, посредством которых может быть истолкован или использован настоящий пример. В описании изложены функции примера и последовательность стадий для составления примера или проведения с ним каких-либо процедур. Однако различные примеры могут выполнять одинаковые или эквивалентные функции и могут быть осуществлены в одинаковых или эквивалентных последовательностях.

Настоящее раскрытие основано, по меньшей мере, отчасти, на неожданном открытии того факта, что соединение с формулой (I) эффективно в показателях восстановления надлежащего кровообращения в ткани сердца или в обеспечении нейронального защитного действия у больного,

в которой B представляет собой R, C(O)R, CH₂R, SO₂R, SO₃R или SO₂NRR'; C представляет собой R, C(O)R, CH₂R, SO₂R или CH=CHC(O)NHOH; каждая из групп Х_а, X_b, Х_с и X_d независимо друг от друга представляет собой R, галоген, нитро-группу, нитрозо-группу, OR или CH=CHC(O)NHOH; а каждая из групп R и R' независимо друг от друга представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил. В одном примере каждая из групп С, Х_а, Х_с и X_d независимо друг от друга представляют собой H; B - это SO₂R; a X_b - это CH=CHC(O)NHOH.

Поэтому соединения с формулой (I) являются потенциальными соединениями-лидерами в качестве терапевтических веществ для лечения сердечной недостаточности или поражения нервных клеток. Сердечная недостаточность может возникать в результате сердечного фиброза, повышенного кровяного давления, инфаркта миокарда, ишемии миокарда, дилатационной кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, рестриктивной кардиомиопатии, кардиомиопатии такоцубо, диабетической кардиомиопатии или идиопатической кардиомиопатии. Кроме того, соединения с формулой (I) также эффективны в обеспечении защитного действия по отношению к нервным клеткам больного, поэтому данные соединения являются потенциальными соединениями-лидерами в качестве терапевтических веществ для лечения поражения нервных клеток, такого как травматическое повреждение головного мозга (ТПМ) или ишемического инсульта.

Соответственно, в данном раскрытии обеспечен способ лечения поражения нервных клеток, такого как травматическое повреждение мозга (ТПМ) или ишемический инсульт, путем введения больному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединений с формулой (I).

ТПМ является причиной значительного количества смертельных случаев и случаев постоянной нетрудоспособности. К таким случаям относятся, помимо прочего, падение, дорожно-транспортные происшествия и физическое насилие. ТПМ возникает в результате удара головой о что-либо, удара по голове, толчка или проникающей травмы головы, которая нарушает нормальную работу головного мозга. Не все удары по голове или сотрясения приводят к ТПМ. ТПМ может вызывать массу физических, когнитивных, эмоциональных и поведенческих эффектов, при этом конечный исход может варьироваться от полного восстановления до постоянной нетрудоспособности или даже смерти. Нейропсихические расстройства, в особенности, нарушенная когнитивная функция, часто являются причиной существенной нетрудоспособности после ТПМ. Таким образом, соединения, которые способствуют нормализации нейропсихических расстройств, являются потенциальными соединениями-кандидатами для производства лекарственного средства или композиции, предназначенной для лечения ТПМ.

Ишемический инсульт обусловлен снижением притока крови в какую-либо часть головного мозга и вызывает нарушение функции мозговой ткани на таком участке. Существует четыре основных причины ишемического инсульта: тромбоз (закупорка кровеносного сосуда сгустком крови, образующимся в определенном месте), эмболия (закупорка эмболом в каком-либо месте организма), системная недостаточная перфузия (общее снижение кровоснабжения, например, в результате инсульта) и тромбоз вен. Известно, что церебральная ишемия инициирует устойчивое фосфорилирование белка, связывающего реакционный участок цАМФ (CREB), и CREB-опосредованную экспрессию гена, кодирующего нейропротективные молекулы в нервных клетках (Kitagawa K., FEBS J. 2007 274(13):3210-7); следовательно, соединения, способные активировать фосфорилирование CREB, являются потенциальными соединениями-лидерами, которые могут смягчать последствия от ишемического инсульта.

В данном раскрытии также обеспечен способ лечения сердечной недостаточности посредством введения больному, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения с формулой (I). Сердечная недостаточность может возникать в результате сердечного фиброза, повышенного кровяного давления, инфаркта миокарда, ишемии миокарда, дилатационной кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, рестриктивной кардиомиопатии, кардиомиопатии такоцубо, диабетической кардиомиопатии или идиопатической кардиомиопатии.

Сердечная недостаточность - это общий термин заболевания, которое может развиваться в результате осложнения различных состояний. Патологические состояния (расстройства), которые вызывают сердечную недостаточность, сказываются на способности сердца по нормальному функционированию в качестве кровяного насоса; к примерам таких расстройств, вызывающих сердечную недостаточность, относятся:

(I) Сердечный фиброз: Сердечный фиброз связан с патологическим утолщением сердечных клапанов в результате неадекватной пролиферации сердечных фибробластов. Утолщение наряду с потерей пластичности сердечных фибробластов, являющейся следствием такого утолщения, в конечном счете может приводить к сердечной недостаточности.

(II) Гипертония: Гипертония - это хроническое сердечно-сосудистое заболевание, при котором повышается общее артериальное давление. Гипертония усложняет работу сердца по обеспечению кровообращения вследствие повышенного давления в артериях, что со временем приводит к сердечной недостаточности.

(III) Инфаркт миокарда: Инфаркт миокарда (ИМ) или острый инфаркт миокарда (ОИМ), общеизвестный под термином "сердечный приступ", - это смерть сердечной мышцы в результате внезапной закупорки коронарной артерии. Более тяжелые случаи инфаркта миокарда могут приводить к сердечной недостаточности.

(IV) Ишемия миокарда: Ишемия миокарда или ишемическая болезнь сердца (ИБС) - это болезнь, характеризуемая пониженным кровоснабжением сердечной мышцы обычно в результате сужения коронарных артерий.

(V) Кардиомиопатия: Кардиомиопатия - это болезнь сердечной мышцы (миокарда). Она часта связана с недостаточным нагнетанием крови сердцем, что приводит к сердечной недостаточности. Кардиомиопатии могут быть классифицированы в соотвествии с вызывающими ее причинами. К неограничительным примерам кардиомиопатии относятся, помимо прочего, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, кардиомиопатия такоцубо, диабетическая кардиомиопатия или идиопатическая кардиомиопатия. При дилатационной кардиомиопатии часть миокарда расширяется; поэтому сердце становится ослабленным и укрупненным и не способно прокачивать кровь эффективно. При гипертрофической кардиомиопатии происходит расширение и утолщение сердечной мышцы желудочков (в нижних отделах), что приводит к уменьшению размеров желудочков. Патологическая гипертрофия приводит к сердечной недостаточности, тогда как непатологическая психологическая гипертрофия не вызывает сердечную недостаточность. Рестриктивная кардиомиопатия - это форма кардиомиопатии, при которой стенки становятся жесткими, в связи с чем ограничено растяжение стенок сердца и наполнение кровью камер сердца. Со временем у пациентов с рестриктивной кардиомиопатией развивается нарушение диастолической функции, что в конечном итоге приводит к сердечной недостаточности. Стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия такоцубо) или вызванная стрессом кардиомиопатия - это вид неишемической кардиомиопатии, при которой происходит внезапное временное ослабление миокарда, что является общепризнанной причиной острой сердечной недостаточности. Диабетическая кардиомиопатия - это расстройство сердечной мышцы у людей, страдающих диабетом. В результате этого сердце теряет способность по обеспечению эффективной циркуляции крови по всему организму - состояние, которое известно под названием "сердечная недостаточность". Другие кардиомиопатии также могут приводить ксердечной недостаточности.

Ниже показаны примерные соединения данного изобретения соединения 1-10.

Соединения данного изобретения, в частности соединение с формулой (I), могут быть синтезированы по способу, описанному в заявке на патент США №13/074,312, поданной Chen и соавт. 29 марта 2011 года; при этом содержание данной предшествующей заявки включено в данный документ по ссылке. Например, соединение 1 данного изобретения - 3-(1-бензолсульфонил-1H-индол-5-ил)-N-гидрокси-акриламид может быть синтезировано по схеме 2, описанной Chen и соавт.

Способ лечения сердечной недостаточности или нейронального поражения включает стадии введения больному, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения с формулой (I), показанной выше. В предпочтительном варианте осуществления соединение - это 3-(1-бензолсульфонил-1H-индол-5-ил)-N-гидроксиакриламид.

Больным может являться млекопитающее, к которому относятся, помимо прочего, мышь, крыса, кролик, козел, овца, лошадь, корова, свинья, собака, кошка, обезьяна, шимпанзе и человек. Предпочтительно, больной является человеком. Сердечная недостаточность возникает в результате сердечного фиброза, повышенного кровяного давления, инфаркта миокарда, ишемии миокарда, дилатационной кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, рестриктивной кардиомиопатии, кардиомиопатии такоцубо, диабетической кардиомиопатии или идиопатической кардиомиопатии.

В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения с формулой (I), вводимого больному, составляет от 1 до 100 мг/кг веса тела больного и вводится путем внутривенной или внутримышечной инъекции. Количество, вводимое больному путем внутривенной инъекции, составляет около 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/кг веса тела больного, предпочтительно, от 30 до 70 мг/кг веса тела больного, например, 30, 40, 50, 60 или 70 мг/кг веса тела больного. Доза может быть введена в виде одной аликвоты или, в качестве альтернативы, в виде нескольких аликвот.

В некоторых вариантах осуществления способ, кроме того, включает введение больному вещества, которое, как известно, улучшает сердечную(ые) функцию(ии) или симптомы поражения нервных клеток перед введением, наряду с введением и/или после введения соединения с формулой, показанной выше. К веществам, которые могут улучшать или восстанавливать сердечную(ые) функцию(ие), относятся, помимо прочего, ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), диуретики, гликозиды наперстянки, бета-адреноблокаторы, сосудорасширяющие средства прямого действия и т.п. К примерам ингибиторов АПФ относятся, помимо прочего, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл и т.п. К примерам БРА относятся, помимо прочего, валсартан, телмисартан, лозартан, ирбесартан, азилсартан, олмесартан и т.п. К примерам диуретиков относятся, помимо прочего, фуросемид, буметанид, торсемид, гидрохлортиазид, метолазон, спиронолактон и т.п. К примерам гликозидов наперстянки относятся, помимо прочего, дигитоксин, дигоксин, ланоксин и т.п. К примерам бета-адреноблокаторов относятся, помимо прочего, ацебутолол, бизопролол, эсмолол, пропанолол, атенолол, лабеталол, карведилол, метопролол, небиволол, буциндолол и т.п. К примерам сосудорасширяющих средств прямого действия относятся, помимо прочего, гидралазин, изосорбид динитрат и т.п. К веществам, которые улучшают симптомы нейронального поражения, относятся, помимо прочего, поглотитель активного кислорода (ПАК), антикоагулянты и т.п. К примерам поглотителей активного кислорода относятся, помимо прочего, каталаза, супероксидисмутаза (СОД), альфа-фенил-N-трет-бутилнитрон (ФБН), витамин E, витамин C, полифенольные соединения, каротиноиды и т.п. К примерам антикоагулянтов относятся, помимо прочего, витамин K, варфарин, аценокумарол, гепарин, аспирин, клопидогрель, дипиридамол и т.п.

В данном раскрытии также обеспечена фармацевтическая композиция для лечения больного, страдающего от сердечной недостаточности или нейронального поражения; при этом композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения с формулой (I) и терапевтически приемлемое вспомогательное вещество. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может являться ветеринарным средством для лечения других млекопитающих, помимо человека, от сердечной недостаточности или нейронального поражения.

Как правило, соединение данного изобретения с формулой (I) содержится в количестве от 0,1 до 99 масс.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления соединение данного изобретения с формулой (I) содержится в количестве, по меньшей мере, 1 масс.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В отдельных вариантах осуществления соединение данного изобретения с формулой (I) содержится в количестве, по меньшей мере, 5 масс.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В других вариантах осуществления соединение данного изобретения с формулой (I) содержится в количестве, по меньшей мере, 10 масс.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В еще одних вариантах осуществления соединение данного изобретения с формулой (I) содержится в количестве, по меньшей мере, 25 масс.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство или указанная фармацевтическая композиции данного изобретения, кроме того, содержит вещество, которое, как известно, улучшает функцию(ии) сердца или симптомы нейронального поражения. К веществам, которые, как известно, улучшают функцию(ии) сердца, относятся, помимо прочего, ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, гликозиды наперстянки, бета-адреноблокаторы, сосудорасширяющие средства прямого действия и т.п. К примерам ингибиторов АПФ относятся, помимо прочего, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл и т.п. К примерам БРА относятся, помимо прочего, валсартан, телмисартан, лозартан, ирбесартан, азилсартан, олмесартан и т.п. К примерам диуретиков относятся, помимо прочего, фуросемид, буметанид, торсемид, гидрохлортиазид, метолазон, спиронолактон и т.п. К примерам гликозидов наперстянки относятся, помимо прочего, дигитоксин, дигоксин, ланоксин и т.п. К примерам бета-адреноблокаторов относятся, помимо прочего, ацебутолол, бизопролол, эсмолол, пропанолол, атенолол, лабеталол, карведилол, метопролол, небиволол, буциндолол и т.п. К примерам сосудорасширяющих средств прямого действия относятся, помимо прочего, гидралазин, изосорбид динитрат и т.п. К примерам веществам, которые, как известно, улучшают симптомы нейронального поражения, относятся, помимо прочего, поглотитель активного кислорода (ПАК), антикоагулянты и т.п. К примерам поглотителей активного кислорода относятся, помимо прочего, каталаза, супероксидисмутаза (СОД), альфа-фенил-N-трет-бутилнитрон (ФБН), витамин E, витамин C, полифенольные соединения, каротиноиды и т.п. К примерам антикоагулянтов относятся, помимо прочего, витамин K, варфарин, аценокумарол, гепарин, аспирин, клопидогрель, дипиридамол и т.п. Лекарственное средство или указанную фармацевтическую композицию готовят по приемлемым фармацевтическим методикам, например, по методикам, описанным в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-ое издание, под ред. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания (1985). Фармацевтически приемлемыми веществами являются вещества, которые совместимы с другими ингредиентами, входящими в состав рецептуры, и являются биологически приемлемыми.

Соединения данного изобретения (например, соединение с формулой (I), показанной выше) могут быть введены путем приема внутрь, парентеральным, трансдермальным, ректальным способом или посредством ингаляции, по отдельности или в сочетании с традиционными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. В предпочтительных вариантах осуществления соединения данного изобретения вводят больному парентеральным способом.

Соединения настоящего изобретения могут быть составлены в жидких фармацевтических композициях, представляющие собой стерильные растворы или суспензии, которые могут быть введены, например, путем внутривенной, внутримышечной, подкожной или внутрибрюшинной инъекции. К подходящим разбавителям или растворителям для приготовления стерильных инъецируемых растворов или суспензий относятся, помимо прочего, 1,3-бутандиол, маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, также применяют при приготовлении инъецируемых препаратов (средств) в виде природных фармацевтически приемлемых масел, таких как оливковое или касторовое масло. Данные масляные растворы или суспензии могут также содержать спиртовой разбавитель или карбоксиметилцеллюлозу, или схожие диспергирующие вещества. Для приготовления состава могут также применяться и другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие кактвины или спаны или другие схожие эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно применяют при приготовлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм. Прием композиции внутрь может осуществляться либо в виде жидкой, либо твердой лекарственной формы. К твердым лекарственным формам для приема внутрь относятся капсулы, таблетки, пилюли, порошки, гранулы, гели и пасты. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают, по меньшей мере, с одним традиционным инертным разбавителем, таким как целлюлоза, диоксид кремния, сахароза, лактоза, крахмал или модифицированный крахмал. Такая лекарственная форма может также содержать другие дополнительные вещества, помимо инертных разбавителей, что является обычной практикой, например, традиционные смазывающие вещества, такие какстеарат магния, или традиционные буферные вещества. Таблетки и пилюли могут, кроме того, быть приготовлены вместе с обычными энтеросолюбильными покрытиями.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего раскрытия твердая лекарственная формула может быть составлена в виде болюса для использования в ветеринарии. В области ветеринарии болюс обычно соотносится с большой пилюлей (≥5 г) или твердого готового для глотания фармацевтического препарата, который может вводиться путем приема внутрь. В предпочтительном варианте осуществления болюс содержит достаточное количество соединения с формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Таким образом, болюс предпочтитетльно содержит не менее 100 мг, более предпочтительно - не менее 1000 мг, а еще более предпочтительно - не менее 1500 мг соединения с формулой (I). С практической точки зрения фармацевтическая композиция для использования в ветеринарии может содержать, например, от 1000 до 5000 мг соединения с формулой (I).

Лекарственное средство или указанная фармацевтическая композиция данного изобретения могут быть составлены в виде разнообразных лекарственных форм для местного применения. Могут быть использованы разнообразные дерматологически приемлемые инертные вспомогательные вещества, хорошо известные в данной области техники. Местные композиции могут включать жидкости, лосьоны, крема, мази, гели, спреи, аэрозоли, трансдермальные пластыри и т.п. Типичными инертными вспомогательными веществами могут являться, например, вода, этиловый спирт, поливинилпирролидон, пропиленгликоль, минеральное масло, стеариловый спирт и гелеобразующие вещества. Все вышеуказанные лекарственные формы и вспомогательные вещества хорошо известны в области фармацевтики. Выбор лекарственной формы не критичен в плане эффективности композиции, описанной в данном документе.

Лекарственное средство или указанная фармацевтическая композиция данного изобретения могут быть также составлены в виде разнообразных лекарственных форм для применения на слизистой оболочке, например, в виде стандартных лекарственных форм для трансбуккальной или подъязычной доставки лекарства через мембраны слизистой оболочки рта. Могут применяться разнообразные вспомогательные вещества на основе биоразлагаемых полимеров, которые являются фармацевтически приемлемыми, обеспечивают адгезию на подходящем уровне и желаемую схему высвобождения лекарственного вещества и совместимы с вводимыми активными веществами и любыми другими компонентами, которые могут присутствовать в трансбуккальных и/или сублингвальных лекарственных формах. Как правило, полимерное вспомогательное вещество включает гидрофильные полимеры, которые прилипают к влажной поверхности слизистой оболочки рта. К примерам полимерных вспомогательных веществ относятся, помимо прочего, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, гидролизованный поливиниловый спирт, полиэтиленоксиды, полиакрилаты, виниловые полимеры и сополимеры, поливинилпирролидон, декстран, гуаровая камедь, пектины, крахмалы и полимеры на основе целлюлозы.

Соответственно, данное изобретение также обеспечивает способы лечения сердечной недостаточности или повреждения нервных клеток (нейрональное поражение). Способ включает введение лекарственного средства или указанной фармацевтической композиции данного изобретения, которая содержит соединения с формулой, показанной выше. Такое лекарственное средство или композицию вводят млекопитающему, предпочтительно, человеку, любым способом, который обеспечивает эффективный перенос активного(ых) ингредиента(ов) композиции в соответствующий или желаемый участок действия, например, путем приема внутрь, через нос, легкие, трансдермальным способом, путем пассивной или ионтофоретической доставки, парентеральным способом, например, ректальным способом, инъекцией вещества замедленного всасывания, подкожной, внутривенной, внутримышечной инъекцией, интраназальным, внутримозговым способом, в виде раствора или мази для глаз. Кроме того, введение соединения данного изобретения наряду с другими активными ингредиентами может проводиться совместно или одновременно.

Следует понимать, что дозировка соединений настоящего изобретения будет варьироваться от пациента к пациенту не только в зависимости от выбранного отдельного соединения или композиции, способа введения и способности соединения (вводимого либо по отдельности, либо в комбинации с одним или несколькими соединениями) вызывать желаемую реакцию у пациента, но также и таких факторов, как стадия заболевания или тяжесть смягчаемого расстройства, возраст, пол, вес пациента, состояние жизни больного и тяжесть излечиваемого патологического состояния, сопутствующая лекарственная терапия или особый режим питания, которому затем должен следовать пациент, и других факторов, которые будут установлены специалистом в данной области техники, при этом соответствующая дозировка в конечном итоге опр