Производные циклоалканкарбоновой кислоты в качестве антагонистов рецептора cxcr3

Производные циклоалканкарбоновой кислоты в качестве антагонистов рецептора cxcr3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для превентивного и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых аномальной активацией CXCR3-хемокинов.

Хемокины представляют собой многочисленное семейство небольших растворимых белков с молекулярной массой примерно 8-10 кДа. Одной из главных ролей хемокинов является нацеливание миграции иммунокомпетентных клеток. Механизмом, посредством которого направляется движение клеток, является хемоаттракция клеток, экспрессирующих соответствующий хемокиновый рецептор на своей поверхности, в направлении градиента концентрации соответствующего хемокина.

Некоторые хемокины являются гомеостатическими по функции, так как они регулируют трафик клеток повседневным образом. Такие гомеостатические хемокины, например, нацеливают хоминг лимфоцитов в лимфатические узлы, или они оказывают воздействие на развитие путем промотирования или ингибирования роста новых кровеносных сосудов, таким образом, проявляя ангиогенные или ангиостатические эффекты.

Другие хемокины экспрессируются в ответ на воспаление или повреждение. Эти воспалительные хемокины регулируют рекрутмент специфических лейкоцитных популяций в воспаленной ткани, так что, в свою очередь, они могут вызывать высвобождение специфических регуляторных и ферментативных факторов из активированных иммунокомпетентных клеток. Экспрессия этих воспалительных хемокинов обычно индуцируется посредством интерлейкина-1 (IL-1) или интерферона-γ (IFN-γ) из различных типов клеток.

Хемокины проявляют свою функцию через связывание со специфическими хемокиновыми рецепторами, которые экспрессируются на поверхности клеток. Хемокиновые рецепторы имеют длину примерно 340-360 аминокислот, и они относятся к суперсемейству связывающихся с G-белком рецепторов (GPCR). В настоящее время идентифицированы приблизительно 50 хемокинов. Многие из них могут связываться с одним и тем же рецептором, и отдельные хемокины также могут связываться с несколькими хемокиновыми рецепторами. В настоящее время авторам данной заявки известны, в общем, 20 различных хемокиновых рецепторов для этих 50 известных хемокинов [Groom J.R. и Luster A.D., Immunology and Cell Biology, 1-9 (2011)]. В более недавнее время также описаны различные сплайсинг-варианты для некоторых хемокиновых рецепторов, которые могут иметь различные типы экспрессии и играть различные физиологические или патофизиологические роли.

CXCR3 представляет собой воспалительный хемокиновый рецептор, который доминирующе экспрессируется в активированных иммунокомпетентных клетках, как, например, CD4⁺ (Thl-хелпер) и CD8⁺ (CTL цитотоксический или Тс) Т-лимфоциты. CXCR3 отсутствует в незаряженных Т-лимфоцитах, однако, его экспрессия на поверхности клеток быстро индуцируется после активации Т-клеток дендритными клетками. CXCR3 также экспрессируется в естественных лимфоцитах, как, например, природные клетки-киллеры (NK) и NKT-клетки, в плазмацитоидных дендритных клетках (pDC) [Groom J.R. и Luster A.D., Immunology and Cell Biology, 1-9 (2011)], в воспалительных нейтрофилах и макрофагах.

CXCR3 селективно активируется тремя интерферон-индуцируемыми хемокинами, CXCL9 (также обозначаемый как Mig), CXCL10 (IP-10) и CXCL11 (I-TAC). Активация CXCR3 этими эндогенными агонистами вызывает внутриклеточную мобилизацию Са²⁺ за счет фосфолипаз С (PLC) и, в дополнение, активацию как митогенактивируемой протеинкиназы (МАР-киназа), так и PI3-киназы [Liu M., Guo S., Hibbert J.M., Jain V., Sinh N., Wilson N.O. и Stiles J.K., Cytokine & Growth Factor Reviews, 22, 121-130 (2011)]. Эти внутриклеточные события, в конце концов, приводят к стимуляции миграции лимфоцитов и пролиферации. CXCR3 играет ключевую роль в селективном рекрутменте активированных иммунокомпетентных клеток в месте воспаления. Как только рекрутированы, цитотоксические Т-клетки (CTL), благодаря высвобождению перфорина и гранзима В, индуцируют апоптоз, таким образом способствуя локальному повреждению ткани и последующей реконструкции. В месте воспаления рекрутированные Thl- и CTL-клетки высвобождают IFN-гамма, который стимулирует эпителиальные клетки и макрофаги для дальнейшего высвобождения CXCR3-агонистов, что приводит к постоянной воспалительной активации.

Сильные Thl- и CTL-ответы являются полезными во время острой инфекции, однако, эти ответы должны быть уравновешены для предотвращения нежелательной деструкции ткани и хронических иммунопатологических изменений [Groom J.R. и Luster A.D., Experimental Cell Research, 317, 520-631 (2011)]. В этом отношении предполагают, что CXCR3-антагонисты обладают значительной терапевтической релевантностью.

Более недавние исследования показали, что CXCR3 также экспрессируется в человеческих CD25⁺, FOXP3⁺ регуляторных CD4⁺ Т-клетках (Treg) и уровень CXCR3 повышается в Treg-клетках после активации [Vandercappellen J. и др., Cytokine & Growth Factor Reviews, 22, 1-18 (2011)]. Это наблюдение наводит на мысль, что CXCR3 может принимать участие в опосредовании трафика Treg-клеток. Treg-клетки мигрируют к периферическим местам воспаления, где они проявляют супрессивную активность в отношении CD4⁺ Thl- и CD8⁺ CTL-клеток [Hoerning A. и др., Eur. J. Immunol. (2011), он-лайн рукопись, акцептовано: 26 апреля 2011 г. DOI: 10.1002/eji.201041095]. Таким образом, Treg-клетки являются важными для подавления иммунных ответов, сохранения иммунной толерантности и предотвращения аутоиммунных ответов.

В течение короткого периода времени стало известно о типе экспрессии CXCR3 в случае Treg-субпопуляций или ассоциации CXCR3 с иммунорегуляторными функциями Treg. Однако этот вывод может объясняться некоторыми сообщенными изменчивыми функциональными эффектами CXCR3-блокады в случае различных животных моделей [Hoerning A. и др., 2011. Eur, J. Immunol, он-лайн рукопись, акцептовано: 26 апреля 2011 г. DOI:10.1002/eji.201041095] или изменчивыми эффектами CXCR3-блокады в случае различных типов отторжения аллотрансплантата.

На сегодняшний день имеются три сплайсинг-варианта CXCR3, описанных в случае людей: CXCR3-A, CXCR3-B [Romagnani P., Lasagni L., Annunziato F., Serio M. и Romagnani S., TRENDS in Immunology, 25, 201-209 (2004)] и CXCR3-alt. CXCR3-A является наиболее широко распространенным вариантом, он соединяется с Gi/o-типом G-белков и опосредует хемотаксис и клеточную пролиферацию.

Полагают, что сплайсинг-вариант CXCR3-B экспрессируется в эндотелиальных и васкулярных гладкомышечных клетках и опосредует ангиостатические эффекты [Strieter R.M., Burdick M.D., Gomperts B.N., Belperio А., Keane M.P., Cytokine & Growth Factor Reviews, 16, 593-609 (2011)]. CXCR3-B может связывать не только три хорошо известных CXCR3-агониста, CXCL9 (Mig), CXCL10 (IP-10) и CXCL11 (I-TAC), но также четвертый агонист, CXCL4 (PF-4), который представляет собой селективный, CXCR3-B-специфический хемокиновый агонист. Полагают, что активация CXCR3-B опосредует активацию Gs, стимуляторного типа G-белков, что, в свою очередь, вызывает увеличение внутриклеточного цАМФ, которое, в конце концов, приводит к ангиостатическим эффектам и ингибированию клеточной пролиферации. Более недавние исследования, однако, показали, что альтернативный CXCR3-B сплайсинг-вариант не существует у мышей [Campanella G.S.V., Colvin R.A. и Luster A.D., 2010. PloS ONE 5(9): e12700. doi:10.1371/journal.pone. 0012700], и, в дополнение к этому, те же самые авторы в своих экспериментах с человеческими эндотелиальными клетками также показали, что CXCL10 может ингибировать пролиферацию эндотелиальных клеток независимо от CXCR3-рецепторов. На сегодняшний день имеются некоторые дискуссионные наблюдения в отношении предполагаемых ролей различных альтернативных CXCR3 сплайсинг-вариантов и, таким образом, еще необходимы дальнейшие исследования для ясности и понимания их физиологических и патофизиологических ролей.

С другой стороны, широко признано, что Т-лимфоциты выполняют очень важную регуляторную функцию в иммунной системе [Wijtmans M., Verzijl D., Leurs R., de Esch I.J.P. и Smit M.J., ChemMedChem., 3, 861-872 (2008) и Müller M., Carter M.J., Hofert J. и Campbell I.L., Neuropathology and Applied Neurobio-logy, 36, 368-387 (2010)]. На их особые роли также указывает тот факт, что 15 хемокиновых рецепторов из 20 известных рецепторов экспрессируются в случае различных субпопуляций Т-лимфоцитов [Pease and Williams, Br. J. Pharmacol, 147, c.212 (2006)]. Т-клетки принимают активное участие в случае многих воспалительных заболеваний.

Клинические данные указывают на существенную сверхэкспрессию рецептора CXCR3 и/или его эндогенных агонистов (CXCL10, CXCL11) в случае множественных аутоиммунных или воспалительных заболеваний, таких как, например:

(i) в периферических дыхательных путях пациентов с COPD [Donnelly L.E. и Barnes P.J., Trends in Pharmacol. Sci 27(10): 564-553],

(ii) при биопсиях кожи в случае пациентов с умеренным или тяжелым псориазом [Chen S-C; Groot M.; Kinsley D.; Laverty M.; McClanahan T.; Arreaza M.; Gustafson E.L.; Teunissen M.B.M.; Rie M.A.; Jay S.F.; и Kraan M., 2010. Arch. Dermatol. Rev. 302: 113-123],

(iii) в лимфатических узлах и островках пациентов с диабетом типа 1 [Uno S.; Imagawa A.; Saisho K.; Okita K.; Iwahashi H.; Hanafusai T.; и Shimomura I., 2010. Endocrine Journal. 57(11): 991-996],

(iv) при остром отторжении аллотрансплантата (трансплантаты легкого, сердца, почки и кожи) [Wenczel J., Lucas S.; Zahn S.; Mikus S.; Metze D.; Stadter S. и др., 2008., J. Am. Acad. Dermatol. 58: 437-442],

(v) при биопсиях ободочной кишки у пациентов с язвенным колитом [Singh U.P., Singh R.; Singh S.; Karls R.K.; Quinn F.D.; Taub D.D.; и Lillard Jr J.W., 2008. BMC Immunology, 9:25], и

(vi) в тимусе у пациентов с тяжелой псевдопаралитической миастенией [Pease J.E. и Horuk R. 2009. Expert Opin. Ther Patents, 19(2): 199-221].

В случае животных, CXCR3-KO-мыши показывают блокированную миграцию Т-клеток в бронхоальвеолярное пространство после вредных раздражителей, как, например, сигаретный дым (мышиная модель COPD). Дефицит CXCL10-гена или CXCR3-KO-мыши показывает пролонгированное выживание аллотрансплантата в случае мышиных моделей отторжения трансплантата (аллотрансплантаты сердца и островка Лангерганса).

Блокирование активации CXCR3 с помощью антагонистов представляет собой возможный подход к лечению заболеваний, таких как COPD [Hansel T.T. и Barnes P.J., 2009. Lancet, 374: 744-755], псориаз [Krueger J.G. и Bowcock A., 2005. Ann. Rheum. Dis. 64: доп.II.: ii30-ii36], отторжение имплантата/трансплантата [Hancock W.W.; Lu B.; Gao W.; Cziszmadia V.; Faia K.; King J.A.; Smileey S.T.; Ling M.; Gearad N.P.; и Gerard C., 2000. J Exp. Med. 192: 1515-1519], офтальмологические заболевания [Sorensen T.L.; Roed H.; Sellebjerg F., 2004. Br. J. Opthalmol. 88: 1146-1148], глютеновая болезнь [Lammers K.M.; Khandelwal S.; Chaudhry F.; Kryszak D.; Puppa E.L.; Casolaro V.; и Fasano А., 2010. Immunology, 132: 432-440], воспалительное заболевание пищеварительного тракта (IBD) [Nishimura M.; Kuboi Y.; Nuramato K.; Kawano T.; и Imai T., 2009. Autoimmunity: Ann N.Y. Acad. Sci. 1173: 350-356], диабет типа 1 [Shimida A.; Oikawa Y.; Yamada Y.; Okubo Y.; и Narumi S., 2009. Review of Diabetic Studies, 6(2): 81-84], тяжелая псевдопаралитическая миастения (MG) [Pease J.E. и Horuk R., 2009. Expert Opin Ther Patents, 19(2): 199-221], рассеянный склероз (MS) и другие нейровоспалительные заболевания [Müller M.; Carter M.J.; Hofert J.; и Campbell I.L., 2010. Neuropathology and Applied Neurobiology, 36: 368-387], волчанка [Lacotte S., Brun S.; Muller S.; и Dumortier H., 2009. Autoimmunity: Ann N.Y. Acad. Sci. 1173: 310-317], ревматоидный артрит (RA) [Brightling C.; Ammit A.J.; Kaur D.; Black J.L.; Wardlaw A.J.; Hughes J.M.; и Bradding P., 2005. Am J Respir Crit Care Med. 171: 1103-1108], красный плоский лишай [Meller S.; Gillier M.; и Homey B., 2009. J. Investigative Dermatology. 129: 315-319].

Нацеливание на CXCR3 представляет собой более простой путь для лечения состояния, так как это вместе с тем аннулирует эффекты всех трех эндогенных CXCR3-хемокинов.

Подходящие заявки на патенты и выданные патенты раскрывают ингибиторы хемокинов или рецептора CXCR3, как, например, WO 2003087063, WO 200604924, WO 2009094168 и WO 2009105435, однако, известные соединения структурно очень отличаются от соединений согласно настоящему изобретению.

Задача настоящего изобретения состояла в получении новых антагонистов рецептора CXCR3, которые проявляют сильный антагонистический эффект и являются селективными по отношению к рецептору CXCR3. Задача настоящего изобретения также состояла в том, чтобы стабильность, биодоступность, метаболизм, терапевтический индекс, токсичность и растворимость новых соединений позволяли осуществлять их разработку до лекарственного вещества. Дальнейшая задача состояла в том, чтобы соединения, вследствие их благоприятной энтеральной абсорбции, можно было вводить перорально.

Таким образом, авторы настоящего изобретения идентифицировали соединения, представленные следующей формулой 1, обладающие ингибирующей активностью в отношении рецепторов CXCR3.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединению формулы 1:

,

где

R означает водород или С_1-4-алкильную группу;

R¹ означает группу, выбираемую из группы, состоящей из

,

где

R² означает водород или С_1-4-алкильную группу;

R³ означает водород, галоген, CF₃, CN или С_1-4-алкил; и

R⁴ означает водород, галоген или С_1-4-алкил;

a=0, 1 или 2, b=0, 1, 2 или 3, с=1, 2 или 3, и

R^a, R^b, R^c и R^d означают, независимо друг от друга, Н или С_1-4-алкил;

Х означает С₂-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН₂)СН-;

Y означает водород, галоген, С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси или С_1-4-гидроксиалкил;

Z означает С_1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один или более гетероатомов, выбираемых из O, S, NH и N(CH₃), или означает С_2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С_3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает С_1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С_3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей;

или к его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, или к фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, данное изобретение относится к способу получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера, включающему стадии восстановительного аминирования бензальдегида формулы 4:

,

где Х, Y и Z имеют значения, как описано выше,

с помощью первичного амина формулы 5:

,

где R¹ имеет значение, как описано выше,

введения во взаимодействие полученного вторичного амина формулы 2:

,

с эфиром формил- или оксоциклоалканкарбоновой кислоты формулы 3:

,

где R, R^a, R^b, R^c, R^d, b и с имеют значения, как описано выше, и R' означает -СНО или =О;

и, необязательно, гидролиза полученного сложного эфира формулы 1.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль стереоизомера и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения, данное изобретение относится к соединениям формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям стереоизомеров для применения при превентивном и/или терапевтическом лечении заболевания или нарушения, опосредуемого рецептором CXCR3, в особенности, заболевания или нарушения, выбираемого из группы, состоящей из COPD, псориаза, отторжения имплантата/трансплантата, офтальмологического заболевания, глютеновой болезни, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта (IBD), диабета типа 1, тяжелой псевдопаралитической миастении (MG), рассеянного склероза (MS) и других нейровоспалительных заболеваний, волчанки, ревматоидного артрита (RA) или красного плоского лишая.

В дополнение, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредуемого рецептором CXCR3, в особенности, заболевания или нарушения, выбираемого из группы, состоящей из COPD, псориаза, отторжения имплантата/трансплантата, офтальмологического заболевания, глютеновой болезни, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта (IBD), диабета типа 1, тяжелой псевдопаралитической миастении (MG), рассеянного склероза (MS) и других нейровоспалительных заболеваний, волчанки, ревматоидного артрита (RA) или красного плоского лишая, включающему введение эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера пациенту, нуждающемуся в этом.

Как используется выше и по всему описанию данного изобретения, подразумевают, что следующие термины, за исключением иначе указанного, имеют следующие значения:

С_1-4-алкильная группа представляет собой алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-4 атома углерода, как, например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа и т.п.

С_1-4-алкоксильная группа представляет собой вышеуказанную алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и присоединенную через атом кислорода, как, например, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа и т.п.

С_1-4-гидроксиалкильная группа представляет собой вышеуказанную алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и включающую одну или более гидроксильных групп, как, например, гидроксиметильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 2-гидроксиэтильная группа, 1-, 2- или 3-гидрокси-н-пропильная группа, 1- или 2-гидроксиизопропильная группа и т.п.

Атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода.

С₂-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, представляет собой алкандиильную группу, имеющую 2 атома углерода и, необязательно, содержащую двойную или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, как, например, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -О-СН₂-, -S-CH₂- и т.п.

С_1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один или более гетероатомов, выбираемых из O, S, NH и N(CH₃), представляет собой алкандиильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и, необязательно, содержащую одну двойную связь и/или один или более гетероатомов, выбираемых из O, S, NH и N(CH₃), как, например, -СН₂-СН₂-, -СН₂-О-, -СН₂-S-, -СН₂-NH-, -СН₂-N(CH₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -CH=CH-N(CH₃)-, -N=CH-N(CH₃)- и т.п.

С_2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С_3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, означает алкандиильную группу, имеющую 2-4 атома углерода и конденсированную с циклоалкилом, имеющим 3-6 атомов углерода, и, необязательно, содержащую одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, как, например, циклопропандиил,

С_1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро- С_3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, представляет собой алкандиильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и замещенную спироциклоалкилом, имеющим 3-6 атомов углерода, и необязательно содержащую одну или более двойных связей, представляет собой, например:

.

В этой формуле связь, пересеченная пунктирной линией означает присоединение заместителя к другим частям соединения.

Солями соединений формулы 1 авторы настоящего изобретения обозначают соли, образованные с неорганическими и органическими кислотами. Предпочтительные соли представляют собой таковые, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, как, например, соляная кислота и т.п. Соли, образованные во время очистки или выделения, также являются объектом данного изобретения.

Соединения, представленные вышеуказанной формулой 1, могут иметь один или более асимметрических атомов углерода. Таким образом, эти соединения могут существовать в форме оптических изомеров, энантиомеров или диастереоизомеров.

Соединения формулы 1 также могут существовать в виде цис(Z)- или транс(Е)-изомеров.

Эти стереоизомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацематы, также являются объектом данного изобретения.

Одно из воплощений настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где

R означает водород или С_1-4-алкил;

R¹ означает группу, выбираемую из группы, состоящей из

,

где

R² означает водород или С_1-4-алкил;

R³ означает водород, галоген, CF₃, CN или С_1-4-алкил; и

R⁴ означает водород, галоген или С_1-4-алкил;

a=0 или 1; b=0, 1 или 2, с=1, 2 или 3; и

представляет собой циклоалканкарбоновую кислоту или ее эфир, выбираемый из группы, состоящей из:

,

где R^c и R^d означают, независимо друг от друга, Н или С_1-4-алкил;

Х означает -О-СН₂-, -S-СН₂-, -CH=CH-, -СН₂-СН₂-, -C≡C- или циклопропандиил;

Y означает водород, галоген, С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси или С_1-4-гидроксиалкил;

Z означает С_1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один или более гетероатомов, выбираемых из O, S, NH и N(CH₃), или означает С_2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С_3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает С_1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С_3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей,

или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль стереоизомера.

Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где R означает водород, или их фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль стереоизомера.

Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где R¹ означает группу, выбираемую из группы, состоящей из:

,

где

R² означает метил или этил;

R³ означает хлор, фтор, CF₃, CN, метил или этил; и

R⁴ означает водород, хлор, фтор или метил;

или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли стереоизомеров.

Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где R¹ означает группу, выбираемую из группы, состоящей из:

,

где

R² означает метил или этил; и

R⁴ означает водород, хлор или фтор;

или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли стереоизомеров.

Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где R¹ означает группу, выбираемую из группы, состоящей из:

,

где

R² означает метил или этил; и

R⁴ означает водород, хлор или фтор;

или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли стереоизомеров.

Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где Х означает -О-СН₂-, -S-СН₂- или -СН₂-СН₂-; или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли стереоизомеров.

Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где Y означает водород, хлор, фтор, метил, этил, метокси или -СН₂-ОН; или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли стереоизомеров.

Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где Y означает этил или метокси; или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли стереоизомеров.

Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где Z означает -(CH₂)₂, -(CH₂)₃-, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-N(CH₃)-, -CH=CH-N(CH₃)-, -N=CH-N(CH₃)-, циклопропандиил,

или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли стереоизомеров.

Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где Z означает -(CH₂)₂ или -CH₂-N(CH₃)-; или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли стереоизомеров.

Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы 1, где

R означает водород, метил или этил;

R¹ означает группу, выбираемую из группы, состоящей из

,

где

R² означает водород, метил или этил;

R³ означает водород, хлор, фтор, CF₃, CN, метил или этил; и

R⁴ означает водород, хлор, фтор, метил или этил;

a=0 или 1; b=0, 1 или 2, с=1, 2 или 3; и

представляет собой циклоалканкарбоновую кислоту или ее эфир, выбираемый из группы, состоящей из:

,

где R^c и R^d означают, независимо друг от друга, Н или метил или этил;

Х означает -О-СН₂-, -S-СН₂-, -CH=CH-, -СН₂-СН₂-, -C≡C- или циклопропандиил;

Y означает хлор, фтор, метил, этил, метокси или -СН₂-ОН;

Z означает -(CH₂)₂, -(CH₂)₃-, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-N(CH₃)-, -CH=CH-N(CH₃)-, -N=CH-N(CH₃)-, -СН(СН₂)СН-,

или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли стереоизомеров.

В особенности, соединения согласно настоящему изобретению, представленные формулой 1, включают соединения, выбираемые из группы, состоящей из:

1. транс-4-[([1-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

1.1. этилового эфира транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

2. цис-4-[([1-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

3. транс-4-[([(R)-1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

4. транс-4-[([(S)-1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

5. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

6. транс-4-[([(R)-1-(4-хлорфенил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

7. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

8. цис-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

9. транс-4-[([(R)-1-(4-хлорфенил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

10. транс-4-[((5-хлориндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

11. транс-4-[(((R)-5-хлориндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

12. транс-4-[(((S)-5-хлориндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

13. цис-4-[((5-хлориндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

14. гидрохлорида транс-4-[(((S)-4,5-дихлориндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

15. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

16. транс-4-({{3-хлор-4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]бензил}-[1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]амино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты;

17. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

18. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

19. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,4-диоксооксазолидин-3-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

20. транс-4-[((5-хлориндан-1-ил)-{3-хлор-4-[2-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

21. транс-4-{[{3-хлор-4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]бензил}-(5-хлориндан-1-ил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты;

22. транс-4-({{3-хлор-4-[2-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этокси]бензил}-[1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]амино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты;

23. транс-4-({{3-хлор-4-[2-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этокси]бензил}-[(S)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты;

24. транс-4-[((5-хлориндан-1-ил)-{4-[2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

25. транс-4-[([1-(4-хлор-3-метилфенил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

26. транс-4-[([(S)-1-(4-хлор-3-метилфенил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

27. транс-4-[([(R)-1-(4-хлор-3-метилфенил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

28. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропил]-{3-метокси-4-[2-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

29. транс-4-[((5-хлориндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

30. транс-4-[(((S)-5-хлориндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

31. транс-4-[(((R)-5-хлориндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

32. транс-4-({{3-хлор-4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]бензил}-[(S)-1-(4-хлорфенил)этил]амино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты;

33. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этокси]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

34. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{4-[2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

35. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[(Е)-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропенил]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

36. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{4-[2-(2,4-диоксооксазолидин-3-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

37. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{3-метокси-4-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

38. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

39. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{3-метил-4-[2-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

40. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропил]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

41. 3-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

42. транс-4-[((5-хлор-6-метилиндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

43. транс-4-[((5-хлор-4-метилиндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

44. транс-4-[((5-хлориндан-1-ил)-{4-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропил]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

45. транс-4-[(((R)-5-хлориндан-1-ил)-{4-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропил]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

46. транс-4-[(((S)-5-хлориндан-1-ил)-{4-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропил]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

47. транс-4-({{3-хлор-4-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропил]бензил}-[1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]амино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты;

48. транс-4-[((5-хлориндан-1-ил)-{3-метокси-4-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

49. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-илметил)циклопропил]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

50. транс-4-[((5-хлориндан-1-ил)-{3-метокси-4-[3-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пропил]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

51. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{3-метокси-4-[3-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пропил]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

52. транс-4-[((5-хлориндан-1-ил)-{3-метокси-4-[2-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

53. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{3-метокси-4-[2-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

54. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{4-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропил]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

55. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{4-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)проп-1-инил]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

56. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{4-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропил]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

57. транс-4-[((5-хлориндан-1-ил)-{3-метил-4-[2-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

58. транс-4-[([(S)-1-(4-хлорфенил)этил]-{3-метил-4-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

59. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{3-метокси-4-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

60. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-{3-метил-4-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

61. транс-4-[([1-(4-цианофенил)этил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

62. транс-4-[([1-(4-цианофенил)этил]-{3-метокси-4-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

63. транс-4-[([1-(4-хлорфенил)пропил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

64. транс-4-[([1-(4-хлорфенил)пропил]-{3-метил-4-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

65. транс-4-[([1-(4-хлорфенил)пропил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

66. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропил]-{4-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропил]-3-метоксибензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

67. транс-4-[([1-(4-хлорфенил)пропил]-{3-метокси-4-[2-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

68. транс-4-[([1-(4-хлорфенил)пропил]-{3-метокси-4-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

69. транс-4-[([1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропил]-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-метилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

70. транс-4-[([1-(4-хлорфенил)пропил]-{3-метил-4-[2-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этокси]бензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

71. транс-4-[(((S)-5-хлориндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-этилбензил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты;

72. транс-4-[(((S)-5-хлориндан-1-ил)-{4-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси]-3-фторбензил}амино)мети