Новые соединения и композиции для ингибирования nampt

Новые соединения и композиции для ингибирования nampt

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Притязание на приоритет

Данная заявка заявляет приоритет согласно предварительной заявке США порядкового номера №61/482537, зарегистрированной 4 мая 2011 г., содержание которой полностью включено в данный документ посредством ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям и композиции для ингибирования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (“NAMPT”), их синтезу, применению и антидоту.

Предпосылки создания изобретения

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД, NAD) играет фундаментальную роль как в клеточном энергетическом метаболизме, так и в клеточном сигналинге. При энергетическом метаболизме химические свойства пиридинового кольца позволяют НАД легко принимать и отдавать электроны в реакциях гидридного переноса, катализируемых многочисленными дегидрогеназами.

Получение класса соединений, включающего несколько подклассов, которые действуют как ингибиторы образования никотинамидаденилнуклеотида, и их использование в качестве противоопухолевых средств уже описано в патентных заявках WO 00/50399, WО 97/48695, WО 97/48696, WО 97/48397, WO 99/31063, WO 99/31060, WO 99/31087, WO 99/31064, WO 00/50399 и WO 03/80054.

Один из указанных ингибиторов, (E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид, также известный как AP0866, FK866, WK175 или WK22.175 и в дальнейшем названный как FK866 [международное непатентованное название], специально описан в литературе в качестве противоракового средства. FK866 может быть использован для лечения заболеваний, непосредственно связанных с нарушением апоптоза, таких как рак. В предшествующем уровне техники было продемонстрировано, что FK866 препятствует биосинтезу никотинамидаденилдинуклеотида (также известного и в дальнейшем называемого как НАД) и индуцирует апоптическую гибель клетки без каких-либо повреждающих ДНК эффектов.

Кроме того, FK866 ((E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид) индуцирует апоптоз в клетках HepG2, не оказывая непосредственного действия на клеточный энергетический метаболизм. (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res. 2003; 63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). Вместо того чтобы незамедлительно вызывать цитотоксичность, он ингибирует NAMPT и истощает запасы НАД в клетках, что позволяет предположить, что FK866 может быть перспективным средством против раковых клеток, которые используют никотинамид для синтеза НАД. Кристаллическая структура комплекса NAMPT-FK866 выявляет, что соединение связывается у никотинамид-связывающего участка NAMPT для ингибирования его активности. FK866 тестировали на модели почечно-клеточной карциномы мыши и показали, что соединение проявляет противоопухолевые, антиметастатические и антиангиогенные активности (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res. 2003; 23:4853-4858. [PubMed: 14981935]).

В мышиной модели карциномы молочной железы FK866 также индуцирует замедление роста опухоли и увеличение радиочувствительности в опухоли, сопровождающееся дозозависимыми уменьшениями уровней НАД, рН и энергетического статуса. Хемосенсибилизирующий эффект FK866 также наблюдали в случае гибели клеток, вызываемой антинеопластическим 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидином (MNNG), в линии лейкозных клеток THP-1 и K562 (Pogrebniak A, et al. Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesis inhibitor, FK866, in combination with antineoplastic agents. Eur. J. Med. Res. 2006; 11:313-321. [PubMed: 17052966]).

Эффективность GMX1777 оценивали в моделях ксенотрансплантатов, и фармакокинетический профиль GMX1778 и его действие на клеточные уровни никотинамидадениндинуклеотида измеряли посредством жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. (Beauparlant P., et al. Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs. 2009 Jun; 20(5):346-54).

GMX1777 является водорастворимым, вводимым внутривенно пролекарством GMX1778, на которое компания Gemin X получила лицензию от LEO Pharma (LEO номера: EB1627 и CHS828, соответственно). Указанные соединения и другие замещенные цианогуанидины имеют структуры, представленные в таблице 1. Ни одно из соединений согласно настоящему изобретению не является цианогуанидинами.

Таблица 1

Замещенные цианогуанидины с определенными фармакологическими эффектами:

А Цитотоксический CHS 828;

B Открывающий калиевые каналы пинацидил (В1) и 12 г соединения, как описано в публикации Perez-Medrano et al. (В2); и

С Антагонист рецепторов гистамина-II циметидин (от Lövborg et al. BMC Research Notes 2009 2: 114 doi: 10.1186/1756-0500-2-114).

Совсем недавно соединение CHS-828 было идентифицировано как ингибитор NAMPT (Olesen U.H., et al. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem. Biophys Res Commun. 2008; 367:799-804. [PubMed: 18201551]). Было показано, что соединение CHS-828 эффективно ингибирует рост клеток в широком диапазоне линий опухолевых клеток, хотя подробный механизм такого ингибиторного действия CHS-828 остается неясным (Ravaud A, et al. Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumours: an ECSG/EORTC study. Eur J Cancer 2005; 41:702-707. [PubMed: 15763645]). Как FK866, так и CHS-828 проходят в настоящее время клинические испытания на предмет противораковой терапии.

Существуют многочисленные приложения для лекарственных средств, которые ингибируют NAMPT.

Отсутствие экспрессии NAMPT в значительной степени влияет на развитие как Т-, так и В-лимфоцитов. Путем использования мутантных форм указанного белка и фармакологического ингибитора (FK866) авторы продемонстрировали, что способность NAMPT регулировать жизнеспособность клеток в течение генотоксического стресса требует его ферментативной активности. В общем, эти данные свидетельствуют о том, что NAMPT принимает участие в проявлении клеточной устойчивости к генотоксическому/окислительному стрессу, и это может придавать клеткам иммунной системы способность выживать в течение стрессовых ситуаций, таких как воспаление (Rongvaux, A., et al. The Journal of Immunology, 2008, 181:4685-4695).

NAMPT также может воздействовать на эндотелий (EC) в условиях высоких уровней глюкозы, окислительного стресса и при старении. Также полагают, что NAMPT может давать возможность пролиферирующему ЕС человека противодействовать окислительному стрессу, связанному со старением и высоким уровнем глюкозы, и продуктивно использовать избыток глюкозы для поддержания репликативной продолжительности жизни и ангиогенной активности.

Сущность изобретения

Одним аспектом данного изобретения является предоставление соединений, композиций, наборов и антидотов для метаболического пути NAMPT у млекопитающих, располагая соединением формулы I:

где

R означает арил или гетероарил, где гетероатом указанного выше гетероарила насчитывает 1, 2 или 3 атома, и независимо выбран из N, S или O, также, где каждый из указанного арила и гетероарила может независимо быть либо замещенным, либо конденсированным с арилом или гетероарилом, кроме того, где любой из указанного арила и гетероарила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из

дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что два соседние кольцевые гетероатомы не являются оба S или оба O;

Ar означает арил или гетероарил, каждый из указанного арила и гетероарила либо не замещен, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R¹ означает циклоалкил, -CH_ZF_3-Z, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкил, -алкенил, -алкинил, (арил)алкил-, (гетероарил)алкил- или (гетероциклоалкил)алкил-, (i) где каждый из указанного циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила и алкила является либо незамещенным, либо необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(О)₂-алкила, -S(О)₂-арила, -S(О)₂-CF₃, -C(О)N(алкила)₂, -С(О)алкила, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -S(О₂)NH₂, -S(О₂)NH(алкила), -S(О₂)N(алкила)₂, -N(H)S(О₂)(алкила), -C(О)N(H)(алкила) и метилендиокси, (ii) также, где каждый из указанного циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила может необязательно дополнительно быть конденсированным с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом;

R³ означает H, алкил или арилалкил-;

X означает S, S(O), S(О)₂, S(О)₂NH, O или C(O);

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

t равно 0, 1 или 2; и

z равно 0, 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сложными эфирами, пролекарствами и изомерами.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединения формулы I, где X=SО₂, n=1, m=0 и t=0, тем самым формула становится формулой IA

Другой аспект изобретения представляет собой соединения формулы IA, где R означает пиридин, и формула становится формулой IB:

где

Ar означает арил или гетероарил, каждый из указанного арила и гетероарила либо не замещен, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из

дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R¹ означает -NR^aR^b, где R^a означает H, алкил или -S(О)₂алкил и R^b означает алкил, гидроксиалкил, -S(О)₂алкил, -(CH₂)_qциклоалкил, -(CH₂)_qгетероциклоалкил, арил, арилалкил-, -(CH₂)_qгетероарил;

циклоалкил;

гетероциклоалкил;

арил;

гетероарил;

каждый из указанного выше циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила не замещен или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из

дейтерия, галогена, циано, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, цианоалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилалкокси, галогеналкокси, арилалкенила-, арилокси, бензилокси, оксо, -(CH₂)_q-NR^cR^d, -(CH₂)_q-CONR^cR^d, -S(О)₂-алкила, -S(О)₂-арила, S(О)₂NH₂, -S(О)₂NH-алкила, -S(О)₂N(алкила)₂, -S(О)₂-гетероциклоалкила, -S(О)₂-CF₃, -C(О)алкила, -C(О)арила, -C(О)алкилениларила, -C(О)О-алкила, -NH-C(О)алкила, -NH-C(О)арила, метилендиокси, -(CH₂)_qциклоалкила, циклоалкилалкокси-, арила, арилалкила-, -(CH₂)_qгетероарила и -(CH₂)_qгетероциклоалкила,

где каждый из указанного циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила может быть замещен одним или более галогеном, нитро, галогеналкилом, галогеналкокси, оксо, циано, алкилом, галогеналкилом или алкокси, и;

R^c и R^d независимо выбраны из группы, состоящей из H, алкила, гидроксиалкила, алкокси, арила, алкоксиалкила, -S(О)₂алкила и циклоалкила, или R^c и R^d могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или более дополнительных гетероатом(ов), выбранных из N, S или O;

z равно 0, 1 или 2;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединение формулы IB не представляет собой

N-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[4-этокси-3-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[2-(1-метилэтокси)-5-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[2-этокси-5-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[5-[(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)сульфонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[5-[(диэтиламино)сульфонил]-2-(4-морфолинил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[3-[[(3-хлорфенил)амино]сульфонил]-4-метилфенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[3-[[(4-хлорфенил)амино]сульфонил]-4-метилфенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

3-(3-пиридинил)-N-[4-[[(тетрагидро-1,1-диоксидо-3-тиенил)амино]сульфонил]фенил]-2-пропенамид;

3-(3-пиридинил)-N-[3-[[[3-(трифторметил)фенил]амино]сульфонил]фенил]-2-пропенамид и

3-(3-пиридинил)-N-[1,4,5,6-тетрагидро-5-[(4-метилфенил)сульфонил]пирроло[3,4-c]пиразол-3-ил]-2-пропенамид.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB, где Ar означает фенил, и формула становится формулой IC:

где

R¹ означает -NR^aR^b, где R^a означает H, R^b является незамещенным или замещенным арилом;

циклоалкил;

арил;

гетероциклоалкил;

гетероарил;

каждый из указанного выше циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила не замещен или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из

галогена, алкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, галогеналкокси, -C(О)NR^cR^d, гетероарила, гетероциклоалкила, арила, -NHS(О)₂алкила, -S(О)₂алкила и -S(О)₂NH₂;

R^c и R^d независимо выбраны из H, алкила и циклоалкила;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление способов лечения заболевания посредством ингибирования NAMPT у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим аспектом настоящего изобретения является предоставление способа лечения, предотвращения, ингибирования или устранения заболевания или состояния у пациента путем ингибирования NAMPT у указанного пациента при введении терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, представленного в описании, где указанное заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из рака, рака яичника, рака молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака простаты, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусной инфекции, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, вируса герпеса, простого герпеса, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атопического дерматита, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, реакции трансплантат-против-хозяина, болезни Альцгеймера, инсульта, атеросклероза, диабета, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, множественной миеломы, лимфом, плоскоклеточного рака, рака почки, рака уретры и мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака головного мозга и центральной нервной системы.

Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое соединение согласно настоящему изобретению, которое способствует, при введении человеку, уменьшению опухолевой массы и/или метастазов. Фармацевтическую композицию можно вводить пероральным способом или другими подходящими способами.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака яичника у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака толстой кишки у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака молочной железы у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения лейкоза у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака толстой кишки, до или после хирургического удаления и/или лучевой терапии, у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака, до или после хирургического удаления и/или лучевой терапии, у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включая адъювантную терапию для лечения тошноты, в присутствии или в отсутствие дексаметазона.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака, до или после хирургического удаления и/или лучевой терапии, у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включая адъювантную терапию с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, или его фармацевтически приемлемых солей. Неограничивающие примеры таких дополнительных терапевтических средств включают цитотоксические агенты (такие как, например, но не ограниченные ими, агенты, взаимодействующие с ДНК (такие как цисплатин или доксорубицин)); таксаны (например, таксотер, таксол); ингибиторы топоизомеразы II (такие как этопозид); ингибиторы топоизомеразы I (такие как иринотекан (или СРТ-11), камптостар или топотекан); взаимодействующие с тубулином агенты (такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны); гормональные средства (такие как тамоксифен); ингибиторы тимидилат-синтазы (такие как 5-фторурацил или 5-FU); антиметаболиты (такие как метотрексат); алкилирующие агенты (такие как темозоломид, циклофосфамид); ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы (такие как SARASAR™. (4-[2-[4-[(11R)-3,10-дибром-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил-]-1-пиперидинил]-2-оксоэтил]-1-пиперидинкарбоксамид, или SCH 66336), типифарниб (Zarnestra^®) или R115777 из Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы из Merck & Company, Whitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы из Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.); ингибиторы сигнальной трансдукции (такие как Iressa^®) (из Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva^® (ингибиторы рецептора EGFR киназы), антитела к EGFR (например, C225), Gleevec^® (ингибитор C-abl киназы из Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.); интерфероны, такие как, например, Intron^® (от Merck & Company), Peg-Intron^®, (от Merck & Company); комбинированную гормональную терапию; комбинированная терапия с ингибиторами ароматазы; ara-C (цитозинарабинозид), адриамицин, цитоксан и гемцитабин.

Другие противораковые (также известные как антинеопластические) средства включают, но не ограничиваются ими, урамустин, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, оксалиплатин, лейковирин, оксалиплатин (Eloxatin^®) от Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, France), пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, деоксикоформицин, митомицин-C, L-аспарагиназу, тенипозид, 17a-этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолона пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестерона ацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, гозерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевину, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навельбин, анастрозол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, герцептин, Bexxar, Velcade^®, зевалин, тризенокс, кселоду, винорельбин, порфимер, эрбитукс, липосомал, тиотепу, алтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, экземестан, ифосфомид, ритуксимаб, C225 и кэмпас, 5-фторурацил и лейковорин, в присутствии или в отсутствие ингибитора рецептора 5-HT₃ (например, долансетрон, гранисетрон, ондансетрон), в присутствии или в отсутствие дексаметазона.

При приготовлении комбинированных препаратов с фиксированной дозой в таких комбинациях используются соединения согласно данному изобретению в диапазоне дозировок, представленном в описании, или, как известно специалистам в данной области, и другое фармацевтически активное средство или лечение в пределах своего диапазона дозировок. Например, было обнаружено, что ингибитор CDC2 оломуцин при индуцировании апоптоза воздействует синергически вместе с известными цитотоксическими средствами (J. Cell Sci. (1995) 108, 2897). Соединения согласно изобретению также могут быть введены последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими средствами, если комбинированная композиция является неподходящей. При любом комбинированном лечении изобретение не ограничивается в последовательности введения, соединения согласно изобретению могут быть введены либо до, либо после введения известного противоракового или цитотоксического средства. Например, на цитотоксическую активность ингибитора циклинзависимой киназы флавопиридола влияет последовательность введения совместно с противораковыми препаратами. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Такие способы известны специалистам в данной области техники, а также лечащим врачам.

Любой из описанных выше способов может быть дополнен введением жидкостей (таких как вода), петлевых диуретиков, одного или более химиотерапевтических или антинеопластических средств, таких как лейковорин и фторурацил, и дополнительного химиотерапевтического средства (такого как филграстим и эритропоэтин), или любой их комбинации.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ введения соединения согласно настоящему изобретению субъекту (например, человеку) при необходимости путем введения субъекту фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ приготовления фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению путем смешивания по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению и, необязательно, одной(го) или более фармацевтически приемлемых добавок или наполнителей.

Для приготовления фармацевтических композиций, содержащих соединения, представленные в данном изобретении, могут быть выбраны инертные, фармацевтически приемлемые носители либо в твердом, либо в жидком состоянии. Твердая форма препаратов включает порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от приблизительно 5 до 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области техники, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, крахмальные облатки и капсулы могут быть использованы в виде твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов производства для различных композиций можно найти в публикации A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Жидкая форма препаратов включает растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно упомянуть воду или растворы вода-пропиленгликоль для парентеральной инъекции или добавление подсластителей и замутняющих средств для приготовления пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкая форма препаратов также может включать растворы для интраназального введения.

Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые частицы в порошкообразном виде, которые могут быть применены в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например, азот.

Также включена твердая форма препаратов, которые предназначены для их превращения, непосредственно перед использованием, в жидкую форму препаратов либо для перорального, либо для парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения согласно изобретению могут также быть доставлены трансдермальным путем. Трансдермальные композиции могут быть изготовлены в виде кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть включены в трансдермальный пластырь матриксного или резервуарного типа, как общепринято в данной области техники для цели настоящего изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть доставлены подкожно.

Предпочтительно, если соединение введено пероральным или внутривенным путем.

Предпочтительно фармацевтический препарат представлен в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат представлен в виде разделенных однократных доз подходящего размера, содержащих соответствующие количества активного компонента, например, эффективное количество активного компонента для достижения желаемой цели.

Количество активного соединения в однократной дозе препарата может изменяться или регулироваться от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, более предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 250 мг, еще более предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 25 мг, согласно конкретному применению.

Используемая фактическая дозировка может изменяться в зависимости от потребностей пациента и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Определение соответствующего режима дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции специалистов в определенной области техники. Для удобства, общая суточная дозировка может быть разделена и введена порциями в течение дня, как требуется.

Количество вводимого соединения согласно изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей и частота введения должны регулироваться согласно оценке лечащего клинициста, рассматривающего такие факторы как возраст, состояние и массу пациента, а также тяжесть симптомов, подвергаемых лечению. Обычно режим рекомендуемой суточной дозы для перорального введения может колебаться от приблизительно 1 мг/день до приблизительно 500 мг/день, предпочтительно от 1 мг/день до 200 мг/день, двумя-четырьмя раздельными дозами.

Определения

Как указано выше и по всему описанию, под следующими терминами, если не указано иное, следует понимать следующие значения. Если определение отсутствует, условное обозначение, известное специалистам в данной области, обеспечивается.

“Пациент” включает как человека, так и животных.

“Млекопитающее” означает людей и других млекопитающих животных.

Термин “ингибитор” относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, активатор фермента или гормон, который блокирует или иным способом препятствует проявлению конкретной биологической активности.

Термины “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” относятся к достаточному количеству средства для достижения желаемого биологического результата. Таким результатом может быть уменьшение и/или смягчение признаков, симптомов или случаев заболевания, или любого другого желаемого изменения биологической системы. Например, “эффективное количество” для терапевтического использования представляет собой количество композиции, содержащей соединение, представленное в описании, требуемое для достижения клинически значимого ослабления заболевания. Соответствующее “эффективное” количество в любом индивидуальном случае может определить специалист в данной области техники, используя обычное проведение эксперимента. Таким образом, выражение “эффективное количество” обычно относится к количеству, при котором активная субстанция проявляет терапевтические эффекты. В настоящем случае, активной субстанцией является ингибитор образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT).

Употребляемые в данном документе термины “подвергать обработке” или “лечение” являются синонимами с термином “предотвращать” и предназначены обозначать отсрочку развития заболеваний, предотвращение развития заболеваний и/или уменьшение тяжести таких симптомов, которые будут развиваться или предполагается, что разовьются. Таким образом, указанные термины включают ослабление имеющихся симптомов заболевания, предотвращение дополнительных симптомов, ослабление или предотвращение лежащих в основе причин метаболического синдрома, ингибирование нарушения или заболевания, например, подавление развития нарушения или заболевания, ослабление нарушения или заболевания, обусловливание регрессии нарушения или заболевания, ослабление состояния, вызванного нарушением или заболеванием, или прекращение симптомов заболевания или нарушения.

Под “фармацевтически приемлемым” или “фармакологически приемлемым" подразумевают материал, который не является биологически или иначе в значительной степени нежелательным, т.е. материал можно вводить индивидууму, не вызывая каких-либо существенных нежелательных биологических эффектов или не оказывая вредного воздействия на любой из компонентов композиции, в которой он содержится.

“Материалы-носители” или те, которые называют также как “наполнители”, включают обычно используемые в фармацевтических препаратах наполнители, и они выбраны на основе совместимости и профиля высвобождения из желаемой лекарственной формы. Типичные материалы-носители включают, например, связующие вещества, суспендирующие средства, дезинтегрирующие средства, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизирующие средства, стабилизирующие средства, смазывающие средства, увлажняющие средства, разбавители и тому подобное. “Фармацевтически совместимые материалы-носители” могут включать, например, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трикальция фосфат, дикальция фосфат, стеароиллактилат натрия, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал и тому подобное. См., например, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.

Употребляемый в данном документе термин “субъект” охватывает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любой член класса млекопитающих: людей, приматов кроме человека, таких как шимпанзе, и других видов приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включающих грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобные. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и тому подобных. В одном варианте настоящего изобретения, млекопитающим является человек.

Употребляемый в данном документе термин “алкил” означает прямую цепь или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и тому подобное, и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил и тому подобные. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомы углерода, могут быть прямыми, разветвленными или циклическими. Употребляемый в данном документе термин “низший алкил” означает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.

Употребляемый в данном документе термин “алкенильная группа” включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или более двойных связей. Двойная связь алкенильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной с другой ненасыщенной группой. Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, (C₂-C₈) или (C₂-C₆) алкенильные группы, такие как этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)пентенил и тому подобное. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин “гидроксиалкил” означает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, где один или более атомов водорода заменены на OH, а также эти гидроксиалкильные группы, главным образом, иллюстрированы примерами, представленными ниже.

Термин “цианоалкил” означает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на циано(-CN)группу.

Употребляемый в данном документе термин “алкинильная группа” включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или более тройные связи. Тройная связь алкинильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной с другой ненасыщенной группой. Подходящие алкинильные группы включают, но не ограничиваются ими, (C₂-C₆) алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и тому подобное. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин “галогеналкил” означает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на атом галогена, предпочтительно фтора или хлора, наиболее предпочтительно фтора. Примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гекси