Морфолино-замещенные производные мочевины или карбамата в качестве ингибиторов mtor

Морфолино-замещенные производные мочевины или карбамата в качестве ингибиторов mtor

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому классу ингибиторов киназ, включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и метаболиты, которые полезны для модулирования активности протеинкиназ для модулирования клеточных активностей, таких как передача сигналов, пролиферация и секреция цитокинов. Более конкретно в изобретении предложены соединения, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют активность киназ, в частности активность mTOR, и метаболические пути передачи сигналов, относящиеся к вышеупомянутым клеточным активностям. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, например, для лечения таких заболеваний, как иммунологические, воспалительные, аутоиммунные, аллергические расстройства, или пролиферативных заболеваний, таких как рак.

Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, Сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов и играют ключевые роли во всех аспектах физиологии эукариотических клеток. В частности, протеинкиназы и липидкиназы принимают участие в событиях передачи сигналов, которые контролируют активацию, рост, дифференциацию и выживание клеток в ответ на внеклеточные медиаторы или стимулы, такие как факторы роста, цитокины или хемокины. В общем протеинкиназы классифицируют на две группы, а именно те, которые преимущественно фосфорилируют остатки тирозина, и те, которые преимущественно фосфорилируют остатки серина и/или треонина.

Неадекватно высокая активность протеинкиназ вовлечена в многочисленные заболевания, включая рак, метаболические заболевания и аутоиммунные/воспалительные расстройства. Это может быть вызвано либо прямо, либо косвенно нарушением механизмов контроля из-за мутации, сверхэкспрессии или неадекватной активации фермента. Во всех этих случаях ожидается, что селективное ингибирование киназы будет иметь благоприятный эффект.

mTOR ("мишень рапамицина у млекопитающих", также известная как FRAP или RAFT1) стала новым средоточием для попыток создания новых лекарственных средств (Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124). Было установлено, что белок mTOR является лекарственной мишенью для иммуносуппрессивного эффекта рапамицина, лекарственного средства, которое используется для предотвращения отторжения трансплантатов. Рапамицин работает через механизм «приобретения функции» (gain-of-function) посредством связывания с внутриклеточным белком "FK-506-связывающий белок 12 кДа" (FKBP12) с образованием комплекса лекарственное средство-рецептор, который затем связывается с mTOR и ингибирует ее. Таким образом, рапамицин индуцирует образование трехкомпонентного комплекса, состоящего из рапамицина и двух белков, FKBP12 и mTOR.

Белок mTOR представляет собой крупную киназу 289 кДа, которая присутствует у всех исследованных к настоящему времени эукариотических организмов (Schmelzle and Hall, 2000, Cell 103, 253-262). Последовательность карбокси-концевого домена "фосфатидилинозит-3-киназа (PI3K)-родственной киназы" (PIKK) является высококонсервативной между видами и демонстрирует серии- и треонин-киназную активность и отсутствие обнаружимой липидкиназной активности. Интактный домен PIKK необходим для всех известных функций mTOR. РКВР12-рапамицин-связывающий (FRB) домен локализован вблизи PIKK домена и образует гидрофобный карман, который связывается с рапамицином, связанным с FKBP12. FRB домен, по-видимому, не ингибирует ферментативную активность киназного домена непосредственно. Одним объяснением является то, что FKBP12-рапамицин предотвращает взаимодействие mTOR с ее субстратами благодаря стерическим затруднениям. N-конец mTOR состоит из приблизительно 20 тандемных повторов из 37-43 аминокислот, именуемых HEAT повторами. HEAT повторы взаимодействуют с белковыми партнерами связывания, такими как Raptor.

mTOR может образовывать по меньшей мере два различных белковых комплекса, mTORC1 и mTORC2. В mTORC1 белковом комплексе mTOR взаимодействует с белками Raptor и mLST8/GβL и регулирует клеточный рост посредством фосфорилирования эффекторов, таких как p70S6K и 4E-BP1, способствуя трансляции мРНК (матричная РНК) и белковому синтезу. Комплекс mTORC1 ответственен за считывание пищевых сигналов (например доступность аминокислот) в сочетании с передачей сигналов инсулина. Активность mTOR в mTORC1 может ингибироваться рапамицином.

Второй белковый комплекс, mTORC2, состоит из белков mTOR, Rictor, mLST8/GβL и Sin1 и вовлечен с организацию актина. mTORC2 изначально описан как нечувствительный к рапамицину. Последняя публикация продемонстрировала, что рапамицин воздействует на функционирование mTORC2 после прологированной обработки через непрямой механизм посредством нарушения сборки mTORC2 белкового комплекса (Sarbassov et al., 2006, Molecular Cell 22, 159-168).

Биологическая функция mTOR заключается в том, что она является центральным регулятором различных внеклеточных и внутриклеточных сигналов, включая факторы роста, питательные вещества, энергию и стресс. Индуцированная фактором роста и гормоном (например инсулином) активация mTOR опосредуется PI3 киназами, Akt и белковым комплексом туберозного склероза (TSC). Например, mTOR действует в качестве центрального регулятора клеточной пролиферации, ангиогенеза и клеточного метаболизма (Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124). В дополнение к своим иммуносуппрессивным эффектам рапамицин (Sirolimus) является мощным ингибитором пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в качестве лекарственного средства против рестеноза, используемого в коронарных стентах. Кроме того, установлено, что рапамицин проявляет противоопухолевую активность в некоторых моделях in vitro и животных моделях (Faivre et al., 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671-688).

Из-за терапевтического потенциала рапамицина некоторые фармацевтические компании начали создание аналогов рапамицина для улучшения фармакокинетических свойств этой молекулы (Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124). Например, CCI-779 (темсиролимус, temsirolimus) представляет собой более водорастворимое сложно-эфирное производное рапамицина для внутривенных и пероральных композиций. CCI-779 обладает противоопухолевой активностью как сам по себе, так и в комбинации с цитотоксическими агентами в клеточных линиях. RAD-001 (эверолимус, everolimus) представляет собой производное в виде гидроксиэтилового эфира рапамицина, которое было создано для перорального введения. AP23573 (деферолимус, deferolimus) разработан для перорального или внутривенного введения.

В общем, производные рапамицина действуют через тот же самый молекулярный механизм, индукцию трехкомпонентного комплекса рапамицин-FKBP12-mTOR. Вероятно, что эта функция mTOR может быть в той же степени или даже более эффективно ингибироваться ингибиторами киназной функции. Например, это могло бы быть осуществлено посредстовм обнаружения соединений, которые взаимодействуют с ATP-связывающим карманом mTOR киназного домена. Например, Torinl является мощным и селективным АТР-конкурентным ингибитором mTOR, который непосредственно связывается с обоими mTOR комплексами и нарушает клеточный рост и пролиферацию более эффективно, чем рапамицин (Thoreen et al., 2009. J Biol. Chem. 284(12):8023-32; Feldman et al., 2009. PLOSBiology 7(2):e38).

Заболевания и расстройства, ассоциированные с mTOR, также описаны, например, в WO-A 2008/116129, WO-A 2008/115974, WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A 2009/007750, WO-A 2009/007751, WO-A 2011/011716.

В литературе имеются сообщения о некоторых ингибиторах mTOR, которые могут быть полезны в медицинской сфере, например в качестве противораковых агентов (Faivre et al., 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671-688). В WO-A 2008/116129 описаны имидазолопиримидиновые аналоги в качестве смешанных ингибиторов mTOR и PI3K киназ. Пиразолопиримидиновые аналоги описаны в качестве смешанных ингибиторов mTOR и PI3K киназ в WO-A 2008/115974. Дополнительные пиримидиновые производные в качестве соединений, активных в отношении mTOR киназы и/или фермента PI3K, описаны в WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A 2009/007750, WO-A 2009/007751, WO-A 2010/103094, WO-A 2010/120994 и WO-А 2010/120998.

Триазиновые соединения в качестве ингибиторов PI3K киназы и MTOR описаны в WO 2009/143313 A1, WO 2009/143317 A1 и WO 2010/096619 A1.

Кроме того, ингибиторы mTOR описаны в международных заявках на патент с номерами PCT/EP 2012/055953 и WO 2011/107585 А1.

Ожидается, что селективный ингибитор mTOR, который ингибирует mTOR с большей эффективностью, чем другие киназы, может обладать благоприятными терапевтическими свойствами, поскольку ингибирование других киназ может вызывать нежелательные побочные эффекты (Richard et al., 2011. Current Opinion Drug Discovery and Development 13(4):428-440). Может быть важной особенно селективность в отношении членов семейства фосфатидилинозит-3-киназ (PI3K) (например PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ и PI3Kδ) и PI3K-родственных киназ (например DMA-PK, ATM и ATR).

Даже несмотря на то, что ингибиторы mTOR известны из уровня техники, существует потребность в предложении дополнительных ингибиторов mTOR, обладающих, по меньшей мере частично, более эффективными фармацевтически релевантными свойствами, такими как активность, селективность и ADME (адсорбция, метаболизм, распределение и выведение) свойства.

Соответственно, в настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)

,

или их фармацевтически приемлемая соль, где

m равно 1 или 2;

n равно 1; 2; 3 или 4;

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из H; галогена; CN; C(O)OR²; OR^2a; оксо (=O); C(O)R²; C(O)N(R²R^2a); S(O)₂N(R²R^2a); S(O)N(R²R^2a); S(O)₂R²; S(O)R²; N(R²)S(O)₂N(R^2aR^2b); N(R²)S(O)N(R^2aR^2b); SR²; N(R²R^2a); NO₂; OC(O)R²; N(R²)C(O)R^2a; N(R²)S(O)₂R^2a; N(R²)S(O)R^2a; N(R²)C(O)N(R^2aR^2b); N(R²)C(O)OR^2a; OC(O)N(R²R^2a) и C_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более R³, которые являются одинаковыми или разными;

возможно два R¹ объединены с образованием, вместе с кольцом, к которому они присоединены, 8-11-членного гетеробицикла;

R², R^2a, R^2b независимо выбраныи из группы, состоящей из H; C_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R³ представляет собой галоген; CN; C(O)OR⁴; OR⁴; C(O)R⁴; C(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂N(R⁴R^4a); S(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂R⁴; S(O)R⁴; N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b); N(R⁴)S(O)N(R^4aR^4b); SR⁴; N(R⁴R^4a); NO₂; OC(O)R⁴; N(R⁴)C(O)R^4a; N(R⁴)S(O)₂R^4a; N(R⁴)S(O)R^4a; N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b); N(R⁴)C(O)OR^4a; OC(O)N(R⁴R^4a);

R⁴, R^4a, R^4b независимо выбраны из группы, состоящей из H и C_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

T⁰ представляет собой фенил или 5-6-членный ароматический гетероцикл, где T⁰ замещен группой N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵) или N(R^5a)C(O)OR⁵ и возможно дополнительно замещен одним или более R⁶, которые являются одинаковыми или разными;

R⁶ представляет собой галоген; CN; C(O)OR⁷; OR⁷; C(O)R⁷; C(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂N(R⁷R^7a); S(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂R⁷; S(O)R⁷; N(R⁷)S(O)₂N(R^7aR^7b); N(R⁷)S(O)N(R^7aR^7b); SR⁷; N(R⁷R^7a); NO₂; OC(O)R⁷; N(R⁷)C(O)R^7a; N(R⁷)S(O)₂R^7a; N(R⁷)S(O)R^7a; N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b); N(R⁷)C(O)OR^7a; OC(O)N(R⁷R^7a) или C_1-6алкил, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R^5a, R^5b, R⁷, R^7a, R^7b независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R⁵ представляет собой H; T² и C_1-6алкил, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более R⁸, которые являются одинаковыми или разными;

R⁸ представляет собой галоген; CN; C(O)OR⁹; OR⁹; C(O)R⁹; C(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂N(R⁹R^9a); S(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂R⁹; S(O)R⁹; N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b); N(R⁹)S(O)N(R^9aR^9b); SR⁹; N(R⁹R^9a); NO₂; OC(O)R⁹; N(R⁹)C(O)R^9a; N(R⁹)S(O)₂R^9a; N(R⁹)S(O)R^9a; N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b); N(R⁹)C(O)OR^9a; OC(O)N(R⁹R^9a) или T2;

R⁹, R^9a, R^9b независимо выбраны из группы, состоящей из H и C_1-6валкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

возможно R⁵, R^5b объединены с образованием, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, содержащего по меньшей мере атом азота в качестве кольцевого гетероатома 4-7-членного гетероциклильного кольца или 8-11-членного гетеробициклильного кольца, где 4-7-членное гетероциклильное кольцо и 8-11-членное гетеробициклильное кольцо возможно замещены одним или более R¹⁰, которые являются одинаковыми или разными;

T² представляет собой C_3-7циклоалкил; 4-7-членный гетероциклил; 8-11-членный гетеробициклил; фенил; нафтил; инденил или инданил, где T² возможно замещен одним или более R¹⁰, которые являются одинаковыми или разными;

R¹⁰ представляет собой галоген; CN; C(O)OR¹¹; OR¹¹; оксо (=O), где кольцо является по меньшей мере частично насыщенным; C(O)R¹¹; C(O)N(R¹¹R^11a); S(O)₂N(R¹¹R^11a); S(O)N(R¹¹R^11a); S(O)₂R¹¹; S(O)R¹¹; N(R¹¹)S(O)₂N(R^11aR^11b); N(R¹¹)S(O)N(R^11aR^11b); SR¹¹; N(R¹¹R^11a); NO₂; OC(O)R¹¹; N(R¹¹)C(O)R^11a; N(R¹¹)S(O)₂R^11a; N(R¹¹)S(O)R^11a; N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b); N(R¹¹)C(O)OR^11a; OC(O)N(R¹¹R^11a) или C_1-6алкил, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более R¹², которые являются одинаковыми или разными;

R¹¹, R^11a, R^11b независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R¹² представляет собой галоген; CN; C(O)OR¹³; OR¹³; C(O)R¹³; C(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂N(R¹³R^13a); S(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂R¹³; S(O)R¹³; N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b); N(R¹³)S(O)N(R^13aR^13b); SR¹³; N(R¹³R^13a); NO₂; OC(O)R¹³; N(R¹³)C(O)R^13a; N(R¹³)S(O)₂R^13a; N(R¹³)S(O)R^13a; N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b); N(R¹³)C(O)OR^13a; OC(O)N(R¹³R^13a);

R¹³, R^13a, R^13b независимо выбраны из группы, состоящей из H и C_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

T¹ представляет собой фенил или 5-6-членный ароматический гетероцикл, где T¹ замещен группами S(O)N(R^14aR¹⁴), S(O)₂N(R^14aR¹⁴), S(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁴ и возможно дополнительно замещен одним или более R¹⁵, которые являются одинаковыми или разными;

R¹⁵ представляет собой галоген; CN; C(O)OR¹⁶; OR¹⁶; C(O)R¹⁶; C(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂N(R¹⁶R^16a); S(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂R¹⁶; S(O)R¹⁶; N(R¹⁶)S(O)₂N(R^16aR^16b); N(R¹⁶)S(O)N(R^16aR^16b); SR¹⁶; N(R¹⁶R^16a); NO₂; OC(O)R¹⁶; N(R¹⁶)C(O)R^16a; N(R¹⁶)S(O)₂R^16a; N(R¹⁶)S(O)R^16a; OC(O)N(R¹⁶R^16a) или C_1-6алкил, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R^14a, R¹⁶, R^16a, R^16b независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила, где C_1-6алкил возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными;

R¹⁴ представляет собой C_1-6алкил, который возможно замещен одним или более атомами галогена, которые являются одинаковыми или разными, или незамещенное 4-7-членное гетероциклильное кольцо.

В случае, когда переменная или заместитель могут быть выбраны из группы разных вариантов, и такие переменная или заместитель присутствуют в количестве более одного, соответствующие варианты могут быть одинаковыми или разными.

В пределах настоящего изобретения используемые термины имеют следующие значения.

Термин "возможно замещенный" означает незамещенный или замещенный. Как правило, но без ограничения указанным, "одним или более заместителями" означает одним, двумя или тремя, предпочтительно одним или двумя и более предпочтительно одним заместителем. В общем эти заместители могут быть одинаковыми или разными.

"Алкил" означает прямую или разветвленную углеродную цепь. Каждый водород при алкильном углероде может быть заменен заместителем, как далее раскрыто в данном описании.

"C_1-4алкил" означает алкильную цепь, имеющую 1-4 атома углерода, например, если он присутствует в конце молекулы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил трет-бутил, или, например, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₂)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂-, когда две группировки молекулы соединены такой алкильной группой. Каждый водород при углероде в C_1-4алкиле может быть заменен заместителем, как далее раскрыто в данном описании.

"C_1-6алкил" означает алкильную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода, например, если он присутствует в конце молекулы: C_1-4алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил; трет-бутил, н-пентил, н-гексил, или, например, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂-, когда две группировки молекулы соединены такой алкильной группой. Каждый водород при углероде в С_1-6алкиле может быть заменен заместителем, как далее раскрыто в данном описании.

"C_3-7циклоалкил" или "C_3-7циклоалкильное кольцо" означает циклическую алкильную цепь, имеющую 3-7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил. Каждый водород при циклоалкильном углероде может быть заменен заместителем, как далее раскрыто в данном описании.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. В общем предпочтительно, чтобы галоген представлял собой фтор или хлор.

"4-7-членный гетероциклил" или "4-7-членный гетероцикл" означает кольцо с 4, 5, 6 или 7 кольцевыми атомами, которое может содержать вплоть до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично насыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере один кольцевой атом и вплоть до 4 кольцевых атомов заменены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где это кольцо соединено с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами 4-7-членных гетероциклов являются азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Термин "5-6-членный гетероциклил" или "5-6-членный гетероцикл" определен соответственно.

Термин "8-11-членный гетеробициклил" или "8-11-членный гетеробицикл" означает гетероциклическую систему из двух колец с 8-11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один кольцевой атом является общим для обоих колец, и которая может содержать вплоть до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично насыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере один кольцевой атом и вплоть до 6 кольцевых атомов заменены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где это кольцо соединено с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами 8-11-членного гетеробицикла являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин "8-11-членный гетеробицикл" также включает спиро-структуры из двух колец, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан, или мостиковые гетероциклы, такие как 8-аза-бицикло[3.2.1]октан.

Термин "5-6-членный ароматический гетероциклил" или "5-6-членный ароматический гетероцикл" означает гетероцикл, полученный из циклопентадиенила или бензола, где по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-). Примерами таких гетероциклов являются фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, пираний, пиридин, пиридазин, пиримидин, триазол, тетразол.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых один или более из содержащихся в них остатков имеют значения, приведенные ниже, со всеми комбинациями предпочтительных определений заместителей, являющимися объектом настоящего изобретения. Что касается всех предпочтительных соединений формулы (I), то настоящее изобретение также включает все таутомерные и стереоизомерные формы и их смеси во всех соотношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительных воплощениях настоящего изобретения упомянутые ниже заместители независимо имеют следующее значение. Таким образом, один или более из этих заместителей могут иметь предпочтительные или более предпочтительные значения, приведенные ниже.

Предпочтительно m равно 1.

Предпочтительно n равно 1 или 2.

Предпочтительно R¹ представляет собой незамещенный C_1-6алкил (более предпочтительно метил или этил, еще более предпочтительно метил) или C_1-6алкил, замещенный одним R³.

Предпочтительно два R¹ объединены с образованием, вместе с кольцом, к которому они присоединены, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ильного или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильного кольца.

Предпочтительно T⁰ представляет собой фенил, где T⁰ замещен группой N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵) или N(R^5a)C(O)OR⁵ и возможно дополнительно замещен одним или более R⁶, которые являются одинаковыми или разными.

Предпочтительно T⁰ замещен группой N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵) и возможно дополнительно замещен одним или более R⁶, которые являются одинаковыми или разными.

Предпочтительно T⁰ не является дополнительно замещенным одним или более R⁶.

Предпочтительно R^5a, R^5b представляют собой H.

Предпочтительно R⁵ представляет собой T², где T² возможно замещен одним или более R¹⁰, которые являются одинаковыми или разными, и где T² представляет собой фенил; пиридил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; оксетанил или тетрагидрофуранил; более предпочтительно циклопропил. Более предпочтительно T² является незамещенным.

Предпочтительно R⁵ представляет собой незамещенный C_1-6алкил.

Предпочтительно R⁵ представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним или более R⁸, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из F; OR⁹ и N(R⁹R^9a).

Предпочтительно T¹ представляет собой фенил или пиридил, и где T¹ замещен группами S(O)N(R^14aR¹⁴), S(O)₂N(R^14aR¹⁴), S(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁴ и возможно дополнительно замещен одним или более R¹⁵, которые являются одинаковыми или разными.

Предпочтительно T¹ не является дополнительно замещенным одним или более R¹⁵, либо T¹ дополнительно замещен одним R¹⁵. Предпочтительно R¹⁵ представляет собой галоген, более предпочтительно F.

Предпочтительно T¹ замещен группой S(O)₂R¹⁴ и возможно дополнительно замещен одним или более R¹⁵, которые являются одинаковыми или разными.

Предпочтительно R¹⁴ представляет собой метил или этил; более предпочтительно метил.

Предпочтительно в формуле (I) T⁰ и T¹ выбраны с получением формулы (Ia)

,

где X представляет собой CH или N, o равно 0 или 1, и n, m, R¹, R⁵, R¹⁴, R¹⁵ имеют значения, как указано выше.

Еще более предпочтительной является формула (Ib)

,

где X представляет собой CH или N, О равно 0 или 1, и m, R¹, R⁵, R¹⁴, R¹⁵ имеют значения, как указано выше.

Соединения формулы (I), в которых некоторые или все из вышеупомянутых групп имеют предпочтительные значения, также составляют объект настоящего изобретения.

Дополнительные предпочтительные соединения по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из

(S)-1-циклопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)-фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(2-гидроксиэтил)-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклопропил-3-(4-(4-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-6-(3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(4-(4-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-6-(3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевины;

(S)-1-(2-фторэтил)-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)-фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метил-сульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(оксетан-3-ил)мочевины;

(S)-1-этил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(2-(метилсульфонил)-фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-циклопропилмочевины;

1-циклопропил-3-(4-(4-(2-(метилсульфонил)фенил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(R)-1-циклопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)-фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-метил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-изопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)-фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(2-(метилсульфонил)-фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-циклопропилмочевины;

(S)-1-циклопропил-3-(4-(4-(2-(этилсульфонил)фенил)-6-(3-метил-морфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-пропилмочевины;

(S)-1-изобутил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)-фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклопентил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-(4-(2-(метилсульфонил)фенил)-6-(1,4-оксазепан-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-(4-(3,3-диметилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)-фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-(4-(3-(гидроксиметил)морфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)-пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(4-(гидроксиметил)фенил)-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклопропил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклобутил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)-фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-циклогексил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)-фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

1-(2,2-дифторциклопропил)-3-(4-(4-((S)-3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-неопентилмочевины;

(S)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(3,3,3-трифторпропил)мочевины;

(S)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины;

1-(4-(4-((S)-3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)мочевины;

1-(4-(4-((S)-3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)мочевины;

(S)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины;

(S)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевины;

1-циклопропил-3-(4-(4-(3-этилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

1-(3-амино-4,4,4-трифторбутил)-3-(4-(4-((S)-3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-((S)-3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)мочевины;

1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-циклопропилмочевины;

(S)-1-этил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-метил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(2-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-этил-3-(4-(4-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-6-(3-метил-морфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины;

(S)-1-(4-(4-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-6-(3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины;

(S)-1-(2,2-дифторэтил)-3-(4-(4-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-6-(3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины и

(S)-1-(4-(4-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-6-(3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(2-фторэтил)мочевины.

Там, где может иметь место таутомеризм, такой как, например, кето-енольный таутомеризм, соединений общей формулы (I), индивидуальные формы, такие как, например, кето- и енольная форма, охватываются по-раздельности и совместно в виде смесей в любом соотношении. То же самое относится и к стереоизомерам, таким как, например, энантиомеры, цис/транс-изомеры, конформеры и тому подобное.

В частности, соединения формулы (I), где морфолиновое кольцо замещено одним R¹ в положении 3, охватываются настоящим изобретением в виде их изомеров или энантиомеров, или их смесей в отношении соответствующего(их) хирального(ых) углеродного(ых) центра(ов).

Если необходимо, изомеры могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например, посредством жидкостной хроматографии. То же самое применимо к энантиомерам посредством использования, например, хиральных стационарных фаз. Кроме того, энантиомеры могут быть выделены путем превращения их в диастереомеры, например посредством сочетания с энантиомерно чистым вспомогательным соединением с последующим разделением полученных диастереомеров и отщепления вспомогательного остатка. Альтернативно любой энантиомер соединения формулы (I) может быть получен в результате стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов.

Соединения формулы (I) могут существовать в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений формулы (I) могут существовать как полиморфы, которые включены в объем защиты согласно настоящему изобретению. Полиморфные формы соединений формулы (I) могут быть охарактеризованы и дифференцированы с помощью ряда обычных аналитических методик, включая, без ограничения ими, картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), инфракрасные (IR) спектры, рамановские спектры, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), термогравиметрический анализ (TGA) и ядерный магнитный резонанс твердого состояния (тсЯМР).

В случае, когда соединения согласно формуле (I) содержат одну или более кислотных или основных групп, изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически используемые соли. Таким образом, согласно изобретению могут быть использованы соединения формулы (I), которые содержат кислотные группы, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочно-земельных металлов или солей аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммонием или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы (I), которые содержат одну или более основных групп, то есть групп, которые могут быть протонированы, могут быть представлены и использованы по изобретению в форме их солей присоединения с неорганическими или органическими кислотами. Примеры приемлемых кислот включают хлористый водород, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, оксалиновую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалоильную кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновая кислоту и другие кислоты, известные специалистам в данной области техники. Если соединения формулы (I) одновременно содержат в молекуле кислотные и основные группы, изобретение также включает, в дополнение к упомянутым солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли согласно формуле (I) могут быть получены традиционными методами, которые известны специалистам в данной области техники, такими как, например, посредством приведения их в контакт с органическими или неорганическими кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем агенте, или посредством ионообмена или катионообмена в другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы (I), которые благодаря их низкой физиологической совместимости непосредственно не пригодны для применения в фармацевтических средствах, но которые могут быть использованы, например, как промежуточные соединения для химических взаимодействий или для получения фармацевтически приемлемых солей.

В данном изобретении термин "фармацевтически приемлемый" означает, что соответствующее соединение, носитель или молекула являются приемлемыми для введения людям. Предпочтительно этот термин означает «одобренный регулирующим ведомством, таким как ЕМЕА (Европейское агентство лекарственных средств, Европа) и/или FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) и/или любое другое национальное регулирующее ведомство, для применения у животных, предпочтительно у людей».

Настоящее изобретение дополнительно включает все сольваты соединений по изобретению.

При необходимости эффекты заявленных соединений в отношении активности mTOR могут, например, быть протестированы с помощью временно экспрессируемой меченной эпитопом mTOR в клеточной линии млекопитающих, такой как HEK293, которая образует иммунопреципитат с моноклональным антителом, направленным против метки-эпитопа (Knight et al. 2004, Bioorganic and Medicinal Chemistry 12, 4749-4759). В другом анализе используется белок mTOR, выделенный из клеточных или тканевых лизатов с помощью обычных методов очистки белков. В этом анализе в качестве субстрата используют GST-слитый белок P70 S6 киназы. Фосфорилирование P70 S6 обнаруживают с помощью первичного фосфо-специфичного антитела (направленного против фосфорилированного треонина 389) и связанного с ферментом вторичного антитела в анализе ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ, US-A 2004/0191836).

Согласно настоящему изобретению, выражение "mTOR" или " киназа mTOR" означает белок mTOR (Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124). Ген, кодирующий mTOR, локализован в локусе 1p36.2 на карте человеческих хромосом, и он широко экспрессируется в человеческих тканях.

Как продемонстрировано в примерах, соединения по изобретению тестировали в отношении их селективности в отношении mTOR относительно других киназ. Как показано, протестированные с