Полиморфная форма 4-{ [4-({ [4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси} метил)пиперидин-1-ил]метил} -тетрагидро-2н-пиран-4-карбоновой кислоты

Полиморфная форма 4-{ [4-({ [4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси} метил)пиперидин-1-ил]метил} -тетрагидро-2н-пиран-4-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к полиморфным формам (полиморфная форма I и полиморфная форма II), к способам получения содержащих такие полиморфные формы композиций и к их применениям.

Уровень техники

4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота описана в международной патентной заявке WO 2006/090224 в качестве антагониста рецепторов 5-HT4, который является полезным в лечении или облегчении болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4, в частности агонистической активностью рецепторов 5-HT4, таких как желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание (GERD), желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия (FD), синдром раздраженного кишечника (IBS), запор, диспепсия, эзофагит, желудочно-пищеводное заболевание, гастрит, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера (Alzheimer), расстройство познавательных способностей, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром апноэ (см. непатентный документ 1 (Bockaert J. и др., TiPS, 1992 г., т. 13, с. 141); непатентный документ 2 (Ford A. P. D. W. и др., Med. Res. Rev., 1993 г., т. 13, с. 633); непатентный документ 3 (Gullikson G. W. и др., Drug Dev. Res., 1992 г., т. 26, с. 405); непатентный документ 4 (Richard M. Eglen и др., TiPS, 1995 г., т. 16, с. 391); непатентный документ 5 (Bockaert J. и др., CNS Drugs, 1994 г., т. 1, с. 6); непатентный документ 6 (Romanelli M. N. и др., Arzneim Forsch./Drug Res., 1993 г., т. 43, с. 913); и непатентный документ 7 (Kaumann A. и др., Naunyn-Schmiedeberg's, 1991 г., т. 344, с. 150-59).

Ранее известными способами получения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которые описаны в международной патентной заявке WO 2006/090224, было получено просто белое твердое вещество, которое не представляет собой кристалл или смесь других кристаллических форм.

Список цитируемой литературы

Патентная литература

Патентный документ 1 – международная патентная заявка WO 2006/090224.

Патентный документ 2 – патент США № 6106864.

Патентный документ 3 – международная патентная заявка WO 00/35298.

Патентный документ 4 – международная патентная заявка WO 91/11172.

Патентный документ 5 – международная патентная заявка WO 94/02518.

Патентный документ 6 – международная патентная заявка WO 98/55148.

Непатентная литература

Непатентный документ 1 – Bockaert J. и др., TiPS (Тенденции в фармакологических науках), 1992 г., т. 13, с. 141-45.

Непатентный документ 2 – Ford A. P. и др., Med. Res. Rev. (Обзоры медицинских исследований), 1993 г., т. 13, с. 633-62.

Непатентный документ 3 – Gullikson G. W. и др., Drug Dev. Res. (Исследования и разработки лекарственных средств), 1992 г., т. 26, с 405-17.

Непатентный документ 4 – Richard M. Eglen и др., TiPS (Тенденции в фармакологических науках), 1995 г., т. 16, с. 391-18.

Непатентный документ 5 – Bockaert J. и др., CNS Drugs (Лекарственные средства для центральной нервной системы), 1994 г., т. 1, с. 6-15.

Непатентный документ 6 – Romanelli M. N. и др., Arzheim Forsch./Drug Res. (Исследование лекарственных средств), 1993 г., т. 43, с. 913-18.

Непатентный документ 7 – Kaumann A.J. и др., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (Фармакологические архивы), 1991 г., т. 344, с. 150-59.

Непатентный документ 8 – Remington’s Pharmaceutical Sciences (Фармацевтические науки), 19-е издание, издательство Mack Publishing Company, 1995 г.

Непатентный документ 9 – Liang и Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (Экспертное заключение по терапевтическим патентам), 2001 г., т. 11, № 6, с. 981-986.

Непатентный документ 10 – H. Lieberman и L. Lachman, Tablets (Таблетки), издательство Marcel Dekker, Нью-Йорк, 1980 г., т. 1.

Непатентный документ 11 – Verma и др., Pharmaceutical Technology On-line (Фармацевтическая технология в потоке), 2001 г., т. 25, № 2, с. 1-14.

Непатентный документ 12 – Finnin и Morgan, J. Pharm. Sci. (Журнал фармацевтических наук), 1999 г., т. 88, № 10 (октябрь), с. 955-958.

Непатентный документ 13 – Evrard B. и др., Journal of Controlled Release (Журнал регулируемого высвобождения лекарственных средств), 2004 г., т. 96, № 3, с. 403-410.

Сущность изобретения

Техническая проблема

Как хорошо известно специалистам в данной области техники, желательная цель заключается в том, чтобы обнаружить или изготовить кристаллы или кристаллическую форму при разработке лекарственных средств с различных точек зрения, включающих составление и получение лекарственных средств (см. Byrn S. R. и др., Solid-State Chemistry of Drugs (Химия твердотельных лекарственных средств), второе издание, издательство SSCI, Inc., 1999 г., с. 3-43 и 461-503).

В ходе достижения этой цели были предприняты значительные усилия для поиска или получения кристаллов или кристаллической формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты с тех пор, как вышеупомянутое соединение было описано в 2006 г. в международной патентной заявке WO 2006/090224 компании Pfizer. Например, сложные эфиры, такие как этилацетат, спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт, нитрилы, такие как ацетонитрил, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и метил-трет-бутиловый эфир (MTBE), кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ, использовали в качестве растворителей для перекристаллизации, но все эти усилия оказались неудачными.

Несмотря на такие значительные усилия, до настоящего времени не были обнаружены никакие фармацевтически приемлемые кристаллические формы вышеупомянутого соединения.

Как упомянуто выше, когда этилацетат использовали в качестве растворителя для перекристаллизации обычным способом, который осуществляют специалисты в данной области техники, были получены только неудачные результаты. В результате исчерпывающего тщательного исследования авторам настоящего изобретения удалось обнаружить точные и определенные условия получения кристаллической формы с применением этилацетата, в которых может быть получена целевая кристаллическая форма (полиморфная форма I) вышеупомянутого соединения.

Как описано в рабочем примере настоящего изобретения, белое твердое вещество вышеупомянутого соединения суспендировали в этилацетате в течение 24 часов при 40°C и 5 суток при комнатной температуре, чтобы получить полиморфную форму I. Специалисты в данной области техники никогда не предполагали о таких условиях кристаллизации.

После этого еще одна кристаллическая форма (полиморфная форма II) была также получена из полиморфной формы I, полученной в особых условиях. Полиморфная форма I превращается в полиморфную форму II при 110°C или при более высокой температуре, но получаемая в результате полиморфная форма II превращается в полиморфную форму I в таких условиях измерения, как поток азота, при охлаждении полиморфной формы II до комнатной температуры. Авторы настоящего изобретения также обнаружили условия получения полиморфной формы II при комнатной температуре.

Кроме того, когда получается затравочный кристалл кристаллической формы, данную кристаллическую форму можно легко получать в условиях синтеза малого масштаба. В условиях синтеза крупного масштаба приобретает большое значение регулирование температуры для получения фармацевтически приемлемой кристаллической формы.

Согласно данной цели задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтически приемлемые кристаллические формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которые можно получать простым, экономичным и воспроизводимым способом для применения в фармацевтической композиции, имеющей единообразные эксплуатационные характеристики, такие как характеристики в отношении устойчивости и биодоступности. Кроме того, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способы получения содержащих такие полиморфные формы композиций и их применений.

Решение проблемы

Таким образом, в настоящем изобретении предложены:

[1] полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая отличается тем, что порошковая дифрактограмма, полученная методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, содержит следующие основные пики 2θ (°): 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 и 24,9 +/-0,2;

[2] полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по п. [1], которая дополнительно отличается тем, что при ее исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проявляется эндотермический эффект приблизительно при 169°C;

[3] полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по п. [1] или [2], которая дополнительно отличается тем, что инфракрасный (ИК) спектр в KBr содержит следующие линии поглощения: 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 и 556 +/- 2 см^-1;

[4] полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая отличается тем, что порошковая дифрактограмма, полученная методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, содержит следующие основные пики 2θ (°): 5,8, 9,7, 10,5, 11,8, 12,4, 13,5, 14,2, 14,6-14,9, 15,4, 17,8, 18,2, 19,9-20,5, 21,2, 21,8, 23,6, 24,1 и 24,6 +/-0,2;

[5] полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по п. [4], которая дополнительно отличается тем, что при ее исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проявляется эндотермический эффект приблизительно при 167-169°C;

[6] полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, по п. [4] или [5], которая дополнительно отличается тем, что инфракрасный (ИК) спектр в KBr содержит следующие линии поглощения: 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 и 555 +/-2 см^-1;

[7] фармацевтическая композиция, включающая полиморфную форму 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4- карбоновой кислоты по любому из пп. [1]-[6] вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами;

[8] полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп. [1]-[6] для применения в качестве лекарственного средства;

[9] применение полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп. [1]-[6] или фармацевтической композиции по п. [7], в получении лекарственного средства для целительного, паллиативного или профилактического лечения болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4;

[10] способ лечения болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4, который включает введение эффективного количества полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп. [1]-[6] или фармацевтической композиции по п. [7] животному, в том числе человеку, в случае необходимости такого лечения;

[11] способ получения полиморфной формы I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп. [1]-[3], включающий стадию перекристаллизации 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4- карбоновой кислоты из органического растворителя, включающего этилацетат; и

[12] способ получения полиморфной формы II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп. [4]-[6], включающий стадию выдерживания 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты при 110°C или более высокой температуре.

Полезные эффекты изобретения

Неожиданно было обнаружено, что эту задачу решает настоящее изобретение, которое предлагает кристаллические полиморфные формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, известные как полиморфная форма I и полиморфная форма II, и изобретенный способ получения каждой из них. Обнаружено, что полиморфная форма I и полиморфная форма II являются более устойчивыми, чем белое твердое вещество, описанное в международной патентной заявке WO 2006/090224 предшествующего уровня техники. Кроме того, в отношении гигроскопичности обнаружено, что обе эти формы имеют решающее преимущество по сравнению с белым твердым веществом, описанным в международной патентной заявке WO 2006/090224 предшествующего уровня техники. Кроме того, обнаружено, что полиморфная форма согласно настоящему изобретению является применимой для крупномасштабного синтеза. Обе эти формы представляют собой безводные кристаллические формы, которые имеют приемлемые свойства в твердом состоянии для разработки твердой дозированной лекарственной формы.

Краткое описание чертежей

[Фиг. 1] Фиг. 1 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму сравнительного продукта, полученного способом получения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты и описанного в примере 1 международной патентной заявки WO 2006/090224.

[Фиг. 2] Фиг. 2 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты I.

[Фиг. 3] Фиг. 3 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму полиморфной формы II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[Фиг. 4] Фиг. 4 представляет инфракрасный спектр полиморфной формы I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[Фиг. 5] Фиг. 5 представляет инфракрасный спектр полиморфной формы II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

Описание вариантов осуществления

Соответственно, в настоящем изобретении предложены:

кристаллическая полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая отличается тем, что порошковая дифрактограмма, полученная методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, содержит следующие основные пики 2θ (°): 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 и 24,9 +/- 0,2;

полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая описана выше и которая дополнительно отличается тем, что при ее исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проявляется эндотермический тепловой эффект приблизительно при 169°C;

полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая описана выше и которая дополнительно отличается тем, что ее инфракрасный (ИК) спектр в KBr содержит следующие линии поглощения: 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 и 556 +/-2 см^-1;

полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая отличается тем, что порошковая дифрактограмма, полученная методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, включает следующие основные пики 2θ (°): 5,8, 9,7, 10,5, 11,8, 12,4, 13,5, 14,2, 14,6-14,9, 15,4, 17,8, 18,2, 19,9-20,5, 21,2, 21,8, 23,6, 24,1 и 24,6 +/-0,2;

полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая описана выше, которая дополнительно отличается тем, что при ее исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проявляется эндотермический эффект приблизительно при 167-169°C; и

полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая описана выше, которая дополнительно отличается тем, что ее инфракрасный (ИК) спектр в KBr содержит следующие линии поглощения: 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 и 555 +/-2 см^-1.

В качестве следующего аспекта настоящего изобретения предложена полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

В качестве следующего аспекта настоящего изобретения предложено применение полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению в получении лекарственного средства для лечения любого заболевания, для которого является показанным антагонист рецепторов 5-HT4, в частности для целительного, профилактического или паллиативного лечения таких заболеваний, как желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание (GERD), желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия (FD), синдром раздраженного кишечника (IBS), запор, диспепсия, эзофагит, желудочно-пищеводное заболевание, гастрит, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательных способностей, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром апноэ.

В качестве альтернативного аспекта предложен способ лечения любого заболевания, для которого является показанным антагонист рецепторов 5-HT4, в частности для целительного, профилактического или паллиативного лечения таких заболеваний, как желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание (GERD), желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия (FD), синдром раздраженного кишечника (IBS), запор, диспепсия, эзофагит, желудочно-пищеводное заболевание, гастрит, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательных способностей, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром апноэ, включая введение терапевтически эффективного количества полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению животному, в том числе человеку, в случае необходимости такого лечения.

Полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению является полезной для общего лечения болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4.

Полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению может быть также полезной для лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, которую составляют желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание (GERD), желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия (FD), синдром раздраженного кишечника (IBS), запор, диспепсия, эзофагит, желудочно-пищеводное заболевание, гастрит, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательных способностей, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром апноэ.

Синтетические пути для получения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты описаны в международной патентной заявке WO 2006/090224 и ниже в разделе «Примеры».

Полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты может быть получена кристаллизацией из раствора 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в этилацетате.

Органические растворители, включающие этилацетат, можно использовать для кристаллизации полиморфной формы I. Предпочтительные примеры растворителей, которые можно смешивать с этилацетатом включают один или несколько растворителей, в качестве которых выбирают следующие: вода, спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; углеводороды, такие как гексан, гептан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол и ксилол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

В зависимости от концентрации соединения скорость уменьшения температуры при перекристаллизации составляет, как правило, менее чем 100°C/час при концентрации, составляющей от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл. Для перекристаллизации можно использовать скорость уменьшения температуры, составляющую предпочтительно менее чем 50°C/час, предпочтительнее менее чем 20°C/час и наиболее предпочтительно менее чем 5°C/час.

Полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению может быть введена индивидуально или в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в любом сочетании вышеупомянутых вариантов). Как правило, ее вводят в форме композиции в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Термин «вспомогательное вещество» используют в настоящем документе для описания любого ингредиента, который не представляет собой соединение согласно настоящему изобретению. Выбор вспомогательного вещества будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние вспомогательного вещества на растворимость и устойчивость, а также природа дозированной лекарственной формы.

Таким образом, в качестве следующего аспекта настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)-пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты и один или несколько приемлемых вспомогательных веществ. Данная композиция является приемлемой для лечения болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4.

Термин «полиморфная форма», который используется в настоящем документе, включает полиморфную форму I и/или полиморфную форму II.

Массовая чистота полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты I согласно настоящему изобретению не является ограниченной, но предпочтительно практически чистую полиморфную форму можно использовать для конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Во избежание сомнения, выражение «практически чистый», когда оно используется в настоящем документе, означает массовую чистоту, составляющую, по меньшей мере, 90%. Предпочтительнее выражение «практически чистый» означает массовую чистоту, составляющую, по меньшей мере, 95%, и наиболее предпочтительно оно означает массовую чистоту, составляющую, по меньшей мере, 98%.

Упоминания термина «лечение» в настоящем документе включают случаи целительного, паллиативного и профилактического лечения.

При введении лекарственного средства животному, которое не является человеком, термин «фармацевтический», который используется в настоящем документе, может быть заменен термином «ветеринарный».

Фармацевтические композиции, приемлемые для доставки полиморфной формы согласно настоящему изобретению, и способы их получения являются вполне очевидными для специалистов в данной области техники. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в книге Remington «Фармацевтические науки», 19-е издание, издательство Mack Publishing Company, 1995 г.

Пероральное введение

Полиморфная форма согласно настоящему изобретению может быть введена перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, в результате которого соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, и/или буккальное, лингвальное или сублингвальное введение, в результате которого соединение поступает в систему кровообращения непосредственно из полости рта.

Композиции, приемлемые для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие множество частиц или наночастиц, жидкости или порошки; пастилки (в том числе наполненные жидкостью); жевательные таблетки; гели; быстродиспергирующиеся дозированные лекарственные формы; пленки; суппозитории; аэрозоли; и буккальные/мукоадгезионные пластыри.

Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах (полученных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), причем, как правило, они включают носитель, такой как, например, вода, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлоза или приемлемое масло, а также один или несколько эмульгирующих веществ и/или суспендирующих веществ. Жидкие композиции можно также изготавливать путем разбавления твердых композиций, например, из пакетика.

Полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно также использовать в быстрорастворимых дозированных лекарственных формах, которые быстро дезинтегрируются, например в формах, которые описывают Liang и Chen, «Экспертное заключение по терапевтическим патентам», 2001 г., т. 11, № 6, с. 981-986.

Для таблеточных дозированных лекарственных форм в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1 масс.% до 80 масс.% дозированной лекарственной формы, типичнее от 5 масс.% до 60 масс.% дозированной лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству, таблетки, как правило, содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей представляют собой крахмалгликолят натрия, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль кроскармеллозы, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, замещенная низшим алкилом гидроксипропилцеллюлоза, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель составляет от 1 масс.% до 25 масс.%, предпочтительно от 5 масс.% до 20 масс.% дозированной лекарственной формы.

Связующие вещества, как правило, используют, чтобы придавать когезионные свойства таблеточной композиции. Приемлемые связующие вещества представляют собой микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, лиофилизированный моногидрат, безводная лактоза и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухзамещенного фосфата кальция.

Таблетки могут также необязательно включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, а также регуляторы сыпучести, такие как диоксид кремния и тальк. В случае их присутствия поверхностно-активные вещества могут составлять от 0,2 масс.% до 5 масс.% таблетки, и регуляторы сыпучести могут составлять от 0,2 масс.% до 1 масс.% таблетки

Таблетки также, как правило, содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, а также смеси стеарата магния и лаурилсульфата натрия. Смазывающие вещества, как правило, составляют от 0,25 масс.% до 10 масс.%, предпочтительно от 0,5 масс.% до 3 масс.% таблетки.

Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и исправляющие вкус вещества.

Примерные таблетки содержат вплоть до приблизительно 80% лекарственного средства, от приблизительно 10 масс.% до приблизительно 90 масс.% связующего вещества, от приблизительно 0 масс.% до приблизительно 85 масс.% разбавителя, от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 10 масс.% разрыхлителя и от приблизительно 0,25 масс.% до приблизительно 10 масс.% смазывающего вещества.

Таблеточные смеси можно прессовать непосредственно или с помощью ролика для получения таблеток. В качестве альтернативы таблеточные смеси или части смесей можно гранулировать во влажном, сухом или расплавленном состоянии, замораживать из расплава или экструдировать перед получением таблеток. Конечная композиция может включать один или несколько слоев и может быть покрытой или непокрытой; ее можно даже заключать в капсулу.

Композиции для таблеток обсуждают H. Lieberman и L. Lachman, «Фармацевтические дозированные лекарственные формы: таблетки», т. 1, издательство Marcel Dekker, Нью-Йорк, 1980 г.

Съедобные пленки для применения в полости рта человека или животного, как правило, представляют собой растворимые в воде или разбухающие в воде тонкопленочные дозированные лекарственные формы, которые могут быстро растворяться или прикрепляться к слизистой оболочке, причем они, как правило, включают полиморфную форму согласно настоящему изобретению, пленкообразующий полимер, связующее вещество, разбавитель, увлажняющее вещество, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, регулирующее вязкость вещество и растворитель. Некоторые компоненты композиции могут выполнять более чем одну функцию.

Полиморфная форма согласно настоящему изобретению может быть растворимой или нерастворимой в воде. Растворимое в воде соединение, как правило, составляет от 1 масс.% до 80 масс.%, типичнее от 20 масс.% до 50 масс.% растворенных веществ. Менее растворимые соединения могут присутствовать в композиции в более высокой пропорции, составляя, как правило, вплоть до 88 масс.% растворенных веществ. В качестве альтернативы полиморфная форма согласно настоящему изобретению может присутствовать в форме многочастичных гранул.

В качестве пленкообразующего полимера можно выбирать натуральные полисахариды, белки или синтетические гидроколлиоды, которые, как правило, присутствуют в количестве от 0,01 до 99 масс.%, типичнее от 30 до 80 масс.%.

Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы и усилители вкуса, консерванты, стимулирующие слюноотделение вещества, охлаждающие вещества, вспомогательные растворители (в том числе масла), смягчающие вещества, наполнители, пеногасители, поверхностно-активные вещества и исправляющие вкус вещества.

Пленки согласно настоящему изобретению изготавливают, как правило, путем испарительного высушивания тонких водных пленок, нанесенных на отслаиваемую несущую подложку или бумагу.

Высушивание можно осуществлять, используя сушильную печь или камеру, как правило, комбинированное устройство для нанесения и высушивания покрытий, или путем сублимационного или вакуумного высушивания.

Твердые композиции для перорального введения могут быть предназначены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения обеспечивают замедленное, продолжительное, импульсное, регулируемое целевое и программируемое высвобождение.

Приемлемые композиции модифицированного высвобождения для целей настоящего изобретения описаны в патенте США № 6106864. Подробное описание других приемлемых технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии, осмотические системы и покрытые частицы, представляют Verma и др., Pharmaceutical Technology On-line (Фармацевтическая технология в потоке), 2001 г., т. 25. № 2, с. 1-14. Применение жевательной резинки для достижения регулируемого высвобождения описано в международной патентной заявке WO 00/35298.

Парентеральное введение

Полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно также вводить непосредственно в систему кровообращения, в мышцу или во внутренний орган. Приемлемые способы парентерального введение включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутриоболочечное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введение. Приемлемые устройства для парентерального введения включают содержащие иглы (в том числе микроиглы) шприцы, безыгольные устройства и инфузионные устройства.

Парентеральные композиции представляют собой, как правило, водные растворы, которые могут содержать вспомогательные вещества, такие как соли, углеводы и буферные вещества (предпочтительно устанавливающие уровень pH от 3 до 9), но для некоторых применений может оказаться более целесообразным применение стерильного неводного раствора или высушенной формы в сочетании с приемлемым растворителем, таким как стерильная вода, не содержащая пирогенных веществ.

Получение парентеральных композиций в стерильных условиях, например путем лиофилизации, можно легко осуществлять, используя стандартные фармацевтические технологии, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.

Композиции для парентерального введения могут быть предназначены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения обеспечивают замедленное, продолжительное, импульсное, регулируемое целевое и программируемое высвобождение. Таким образом, полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно использовать в состоянии суспензии или в твердом или полутвердом состоянии, в состоянии тиксотропной жидкости для введения в форме имплантированного резервуара, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают покрытые лекарственным средством стенты, а также полутвердые композиции и суспензии, включающие наполненные лекарственным средством микросферы из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA).

Местное введение

Полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно также вводить местным, (внутри)кожным или чрескожным способом в кожу или слизистую оболочку. Типичные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулы-облатки, импланты, губки, волокна, перевязочные материалы и микроэмульсии. Можно также использовать растворимые жировые капсулы (липосомы). Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно вводить усиливающие проницаемость вещества; см., например, Finnin и Morgan, J. Pharm. Sci. (Журнал фармацевтических наук), 1999 г., т. 88, № 10 (октябрь), с. 955-958.

Другие средства местного введения включают доставку такими способами, как электропорация, ионтофорез, фонофорез, сонофорез и инъекции с помощью микроигл или без игл, например, Powderject (товарный знак), Bioject (товарный знак), и т.д.