Новые суспензии основанных на золоте и платине биметаллических нанокристаллов, электрохимические способы их производства и их применения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым суспензиям для лечения рака. Суспензии включают воду, усилитель обработки и золото-платиновые биметаллические нанокристаллы, которые имеют средний размер частиц менее чем 50 нм, присутствуют в суспензии в общей атомной концентрации металла, равной 2-1000 ч/млн, и имеют поверхности, обладающие по меньшей мере одной характеристикой, выбранной из: (1) нет органических химических составляющих, прилипших или прикрепленных к упомянутым поверхностям, и (2) являются по существу чистыми и не имеют химических составляющих, прилипших или прикрепленных к поверхностям, отличных от воды, продуктов лизиса воды или усилителя обработки, ни один из которых не изменяет функционирование нанокристаллов. Также суспензии характеризуются тем, что имеют рН между 5 и 12 и дзета-потенциал по меньшей мере -30 мВ. Кроме того, изобретение относится к способам получения суспензий и способам лечения пациента с раковым состоянием, включающим введение данных суспензий. Изобретение обеспечивает получение суспензий нанокристаллов, обладающих более чистыми поверхностями и являющихся более активными по сравнению с частицами, содержащими поверхностные примеси. 8 н. и 25 з.п. ф-лы, 130 ил., 40 табл., 22 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

По настоящей заявке испрашивается приоритет по USSN 61/469525, поданной 30 марта 2011 г. Настоящее изобретение относится к новым суспензиям основанных на золоте и платине биметаллических нанокристаллов, которые имеют поверхности нанокристаллов, которые по существу свободны от органических или других примесей или пленок, связанных с типичными химическими восстановителями/стабилизаторами, и/или исходных материалов, используемых в способах образования наночастиц. При этом данные поверхности "чисты" по сравнению с поверхностями основанных на металле наночастиц, изготовленных с применением способов химического восстановления (и других), для которых требуются органические (или другие) восстановители и/или поверхностно-активные вещества, для того чтобы выращивать (и/или суспендировать) металлические наночастицы из металлических ионов в растворе.

Настоящее изобретение включает в себя новые электрохимические приспособления и технологии производства для изготовления суспензий биметаллических нанокристаллов. Данные технологии не требуют применения или присутствия ионов/атомов хлора и/или хлоридов или основанных на хлоре материалов для способа производства/конечной суспензии. Настоящее изобретение дополнительно включает в себя их фармацевтические композиции и применение биметаллических нанокристаллов или их суспензий или коллоидов для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, для которых основанная на металле терапия уже известна, в том числе, например, для раковых заболеваний или состояний.

Уровень техники настоящего изобретения

Одним из побуждений для изготовления наночастиц на основе металла являются новые результаты, получаемые на наноразмерном уровне, при сравнении с объемными материалами. Материалы наноскопического размера обладают множеством свойств, отличных от наблюдаемых на макроразмерном уровне, что потенциально делает возможным множество уникальных применений. В частности, нанометаллы проявляют разнообразные электронные, оптические, магнитные и/или химические свойства, которые, как правило, не достижимы, когда металлические материалы находятся в своей объемной форме. Например, металлы, которые относительно инертны на макроразмерном уровне, такие как платина и золото, являются отличными катализаторами на наноразмерном уровне. Кроме того, комбинации двух различных металлов (биметаллические) на наноразмерном уровне предлагают дополнительные интересные функциональные особенности. Различные металлы могут иметь вид смесей металлов, сплавов или гетерогенных структур, каждая из которых может проявлять различные физические свойства и/или функциональные характеристики. Применения для биметаллических металлов в форме наночастиц включают электронику и вычислительные устройства, бионанотехнологию, медицинское лечение и диагностику и производство и хранение энергии. Применение таких биметаллических нанометаллов для разнообразных применений требует эффективных и безопасных подходов для производства таких материалов.

Обычно применяются два фундаментально различающихся подхода к производству биметаллических наноматериалов, и их называют подходами "сверху вниз" и "снизу вверх". В подходе сверху вниз биметаллические наноматериалы производят из единиц большего размера, как правило, без контроля на атомном уровне. Типичные подходы сверху вниз включают такие технологии, как фотолитография и электронно-лучевая литография, которые начинают с больших материалов и используют технологии или машинной обработки, или травления для получения малых материалов. Лазерная абляция также является известным подходом сверху вниз.

Напротив, в подходе "снизу вверх" биметаллические наноматериалы производят из двух или нескольких молекулярных компонентов, которые вынуждают собираться в биметаллические материалы в форме наночастиц. В данном случае вначале формируют структурные элементы, и затем структурные элементы собирают в конечный наноматериал. В подходе снизу вверх имеет место множество используемых общих синтетических подходов. Например, несколько биметаллических подходов включают сборку на подложке, химический синтез, сонохимические подходы, электрохимические подходы, соноэлектрохимические подходы, способы термического и фотохимического восстановления, включая γ-лучи, рентгеновские лучи, лазер и микроволны, каждый из которых имеет определенные отрицательные ограничения способа и/или продукта, связанные с ним.

Какой бы подход ни применялся, результаты контроля размера биметаллических частиц, распределения по размеру частиц, контроля формы, контроля конфигурации или структуры, способности к масштабированию и совместимости образуемого биметаллического наноматериала при конечном применении являются проблемами, всем из которых следует уделить внимание.

В случае, когда биметаллические наночастицы формируют из двух металлов, дополнительные обстоятельства, такие как являются ли биметаллические наночастицы сплавами, частичными сплавами, или с частично разделенными фазами, или с полностью разделенными фазами, также важны, поскольку конкретная конфигурация наночастиц может приводить к различной эффективности (например, биологической или каталитической). Существует множество технологий для формирования из двух различных металлов множества биметаллических наночастиц, некоторые из которых рассмотрены ниже.

A. Технологии химического восстановления

Майклу Фарадею приписывают изготовление первой суспензии коллоидного золота с помощью способов химического восстановления около 1850-х годов (Фарадей, 1857). Фарадей использовал технологии восстановительной химии, для того чтобы химически восстанавливать водную соль золота, хлораурат (т.е. соль золота (III)), используя или фосфор, диспергированный в эфире (например, CH3-CH2-O-CH2-CH3), или дисульфид углерода (т.е. CS2) в качестве восстановителя.

В настоящее время большинство препаратов коллоидного золота изготавливают посредством восстановления хлорноватой кислоты (тетрахлораурат водорода) с помощью восстановителя, такого как цитрат натрия, для получения "тиндалевского пурпурного". В настоящее время существует множество "типичных" способов восстановительной химии, применяемых для образования коллоидного золота. Например, существует несколько классов путей синтеза, каждый из которых демонстрирует различные характеристики в конечных продуктах (например, наночастицах коллоидного золота), получаемых с их помощью. Следует заметить, что в дополнение к силе, количеству и типу используемого восстановителя критическим является действие стабилизатора (т.е. химиката, используемого в способе синтеза в фазе раствора) (Kimling, 2006).

Тогда как Фарадей предложил растворы коллоидного золота, способы гомогенной кристаллизации Turkevich и Frens (и их варианты) в настоящее время применяются гораздо шире и, как правило, приводят главным образом к частицам сферической формы в диапазоне размеров частиц (Kimling, 2006). Как правило, самые современные способы начинают с комплекса золота (III), такого как тетрахлораурат водорода (или хлорноватая кислота), и восстанавливают золото в комплексе золота до золотого металла (т.е. золота (0) или металлического золота) с применением добавляемых химических частиц-восстановителей, таких как тиоцианат Na, белый P, цитрат Na3 и дубильная кислота, NaBH4, лимонная кислота, этанол, аскорбат Na, цитрат Na3, гексадециланилин и другие (Brown, 2008).

Синтез металлических наночастиц в растворе(ах) обычно требует применения поверхностно-активных средств (поверхностно-активных веществ) и/или амфифильных полимеров в качестве стабилизирующих средств и/или защитных средств. Хорошо известно, что поверхностно-активные вещества и/или амфифильные полимеры играют важную роль в управлении размером, формой и стабильностью диспергированных частиц (Sakai, 2008).

Биметаллические нанокристаллы формируют посредством ряда различных технологий, включая формирование наночастиц из твердого, газообразного и растворенного состояний. Твердое состояние, как правило, требует нагрева до высокой температуры и отжига. Типичные подходы газообразного состояния обычно используют технологии молекулярного луча, а именно испарение смешанного металлического порошка посредством лазеров, импульсно-дуговых пучков и т.д. Тем не менее, растворенное состояние является гораздо более широко используемой технологией образования биметаллических наночастиц. В типичной методике, основанной на растворе, для получения целевых металлических наночастиц требуются соответствующие химические реагенты (например, основанные на металле соли и восстановители и/или стабилизаторы), соответствующий контроль определенных промежуточных реакций (которые могут происходить или происходят) и контроль соответствующих реакций кристаллизации (Wang, 2011). Кроме того, можно получать различные типы биметаллических нанокристаллов, такие как ядро/оболочка (также известный как гетероагрегат), гетероструктура или гетероагрегат, интерметаллическое соединение, смесь или сплав, а также различные расположения ядра и оболочки (Wanjala, 2011). Все эти различные типы биметаллических нанокристаллов могут обладать совершенно различными физическими функциональными свойствами.

Кроме того, известно, что изготовление золото-платиновых сплавов может быть весьма сложным, поскольку такие сплавы являются метастабильными и сложными для получения (Zhou, 2007). Типичные сложности производства проистекают от разнообразных проблем обработки, включая различные окислительно-восстановительные потенциалы, имеющие место для различных металлов/металлических ионов. Кроме того, известно, что когда платина и золото сплавлены, биметаллические наночастицы Pt-Au демонстрируют уникальные физико-химические свойства, отличные от свойств монометаллических и несплавных твердых веществ (Hernandez-Fernandez, 2007).

Существует множество различных подходов к образованию биметаллических Pt-Au наноструктур ядро-оболочка, но, как правило, золото расположено в ядре, а платина расположена на поверхности формируемых биметаллических нанокристаллов. Изготавливать такие структуры ядро-оболочка относительно легко благодаря различным восстановительным потенциалам типичных ионов Au и ионов Pt в растворе (Ataee-Esfahani, 2010).

Кроме того, возрастает осознание того, что восстановитель, и/или стабилизаторы, и/или другие компоненты исходного материала, обычно используемые во время образования наночастиц, включая биметаллические Pt-Au наночастицы, могут оказывать очень большое влияние на итоговое функционирование наночастиц. В частности, например, при том, что многие исторически наблюдали и сообщали о дифференциальном функционировании наночастиц вследствие влияния размера и формы наночастиц (т.е. полагают, что размер и форма определяют функционирование), только недавно были предприняты попытки количественно охарактеризовать влияние материалов, присутствующих на поверхности наночастицы. Присутствие примесей, как например возникающих от разнообразных стабилизаторов, и/или восстановителей, и/или исходных материалов, используемых во время производства наночастиц, может изменять функционирование сильнее, чем только размер и форма (например, размер и форма могут быть вторичными, в некоторых случаях, относительно химии поверхности). В этой связи некоторые в настоящее время "бьют тревогу", что влияние стабилизатора (например, примеси на поверхности наночастиц) на свойства наночастиц вызывает изменения в их каталитических свойствах. Таким образом, рассмотрение того, как наночастицы были образованы, и их конкретной химии поверхности является чрезвычайно важным для понимания их функциональных характеристик (Zhang, 2010).

Кроме того, следует заметить, что значительное количество применяемых поверхностно-активных веществ и диспергентов также вызывает затруднение, поскольку такие добавки усложняют определение истинной каталитической активности платиновой поверхности (например, функционирования наночастицы) (Roy, 2012).

Поскольку важность химии поверхности наночастиц в настоящее время привлекает внимание в качестве ключа к пониманию и контролированию вопросов функционирования наночастиц, в настоящее время предпринимаются попытки удалить составляющие, связанные со способами производства, которые расположены на поверхности образованной наночастицы (например, внешний слой или присутствие составляющих, образованных в результате применения восстанавливающего средства, и/или поверхностного защитного средства, и/или других исходных материалов), в том числе доходящие до использования кислородной плазмы в сочетании с электрохимическим отделением (Yang, 2011). Тем не менее, такие подходы с модификацией поверхности приводят к собственным изменениям поверхности наночастиц.

Некоторые измеряли определенные свойства, связанные с морфологией поверхности (т.е. составляющие, расположенные на поверхности наночастиц как функция способа образования) и сделали вывод, что конечная морфология поверхности наночастиц влияет на их исходную каталитическую активность может быть даже больше, чем влияют размер и форма (Liang, 2007).

B. Очищение наночастиц коллоидного золота, изготовленных посредством химической восстановительной технологии

В некоторых случаях поверхностному покрытию или пленке восстановителя позволяют остаться в качестве примеси на поверхности наночастиц, но в других случаях ее пытаются удалить посредством разнообразных до некоторой степени сложных и дорогих технологий. При удалении покрытие, как правило, заменяется альтернативными композицией или покрытием, для того чтобы позволить наночастицам остаться в суспензии при гидратировании. Влияние чистоты поверхности на химию и свойства наночастиц часто недооценивают; однако современные результаты указывают, что степень очистки может оказывать значительное воздействие (Sweeney, 2006). Эти исследователи отметили, что достаточная очистка наночастиц может быть более сложной, чем само получение, обычно включающее в себя трудоемкие, требующие времени и неэкономичные процедуры, такие как длительное отмывание растворителя и фракционная кристаллизация. При отсутствии такой очистки разнообразие в связанных с поверхностной химией загрязняющих примесях на поверхности химически восстановленных наночастиц влияет на способность понимать/контролировать основные взаимосвязи структуры и функции (Sweeney, 2006).

Технологии последующей обработки могут также требовать ряда стадий отмывания, некоторых стадий концентрирования или центрифугирования и/или последующих стадий покрытия с помощью химической реакции, все из которых требуются для достижения желательных результатов и определенных функциональных характеристик (например, стабилизации вследствие обмена лигандами, эффективности и т.д.) наночастиц и суспензий наночастиц (Sperling, 2008). В других случаях применяют способы агрессивного отделения для обеспечения очень чистых поверхностей наночастиц (Panyala, 2009).

При этом другие сделали вывод, что использование наночастиц в ведении, лечении и/или предупреждении заболеваний затруднено тем фактом, что современные способы производства для наночастицы в целом основаны на способах химического восстановления. В частности, Robyn Whyman в 1996 году признал, что одним из главных препятствий в продвижении коллоидного золота, производимого посредством разнообразных технологий восстановительной химии, оказалось отсутствие каких-либо "относительно простых, воспроизводимых и широко применимых синтетических способов" (Whyman, 1996).

Другие начали признавать невозможность полностью отделить нежелательную физическую/биологическую активность образованных наночастиц от способов химического образования (т.е. химического восстановления), применяемых для их изготовления. В этой связи даже несмотря на то, что могут применяться в некоторой степени сложные, дорогие и недружественные по отношению к окружающей среде способы отмывания или очищения, для того чтобы попытаться изменить или очистить поверхность наночастиц, получаемую посредством восстановительной химии, элементы химического способа могут оставаться и оказывать влияние на поверхность наночастиц (и, следовательно, на их функционирование, включая биологическую эффективность и/или токсичность).

Другие разрабатывали способы удаления ПВП посредством простого и нового химического способа в сочетании с минимизацией химических изменений во время удаления (Monzo, 2012), пытаясь получить чистые поверхности наночастиц. Тем не менее, удаление таких материалов посредством традиционных подходов с отмыванием остается трудным.

Ясно, что в каждой из коллоидных композиций, получаемых посредством подходов восстановительной химии, поверхностное покрытие, содержащее один или несколько элементов восстановителя и/или поверхностно-активного вещества или защитного средства, будет присутствовать на (или в) по меньшей мере части суспендированных наночастиц. Применение восстановителя (т.е. восстанавливающего средства) может помочь при суспендировании наночастиц в жидкости (например, воде). При этом покрытие или поверхностная примесь восстанавливающего средства иногда дополняется или даже заменяется покрытиями поверхностно-активного вещества или защитными средствами. Такие покрытия или пленки восстановитель/поверхностно-активное вещество могут наблюдаться в виде примесей, расположенных на и/или в основанных на металле наночастицах, и могут приводить к тому, что такие коллоиды или золи фактически проявляют больше свойств защитного покрытия или пленки, чем самой наночастицы (Weiser, p.42, 1933).

Например, поверхностно-активные вещества и амфифильные полимеры начинают широко использовать не только при образовании наночастиц (тем самым влияя на размер и форму), но также в самих наночастицах. Поверхностные свойства наночастиц модифицируют посредством покрытий восстановителя и/или покрытий молекулами поверхностно-активного вещества (Sperling, 2008).

C. Технологии изготовления наночастиц, которые не основаны на добавлении химических восстановителей

1. Соноэлектрохимия

Существует множество соноэлектрохимических технологий для получения как наночастиц из одного металла, так и биметаллических наночастиц. Соноэлектрические способы, как правило, направляют электрическую и акустическую энергию на основанные на металле соли исходного материала (например, HAuCl4⋅4H2O (AuCl4-), NaAuCl4⋅2H2O, H2PtCl6⋅6H2O, HAuCl3⋅3H2O и т.д.), и металлические ионы в данных солях принуждают к восстановлению посредством одного или нескольких видов восстанавливающих частиц, создаваемых соноэлектрохимическим способом. В этой связи часто один электрод вызывает рост наночастиц на нем на электрохимической стадии, за чем следует акустическая стадия, которая в той или иной степени пытается извлечь наночастицы с электрода и также создает дополнительный восстанавливающий материал посредством, например, лизиса молекул воды. В этой связи один электрод, как правило, выполняет двойную работу в области как электрохимии (например, образование наночастиц), так и акустической химии (например, образование восстановителя) (Nagata, 1996).

Большинство соноэлектрохимических технологий используют один или несколько восстановителей и/или защитных средств в дополнение ко всем тем, которые могут быть образованы на месте посредством способа. В этой связи в качестве защитных средств для наночастиц из одного металла используют множество различных полимеров (Saez, 2009). Тем не менее, другие работы (Liu, 2004; Ou, 2011; Mai, 2011; и Liu, 2006) раскрывают аналогичные соноэлектрохимические технологии для изготовления золотых наночастиц с помощью соноэлектрохимических импульсных способов без применения, как утверждается, добавляемых восстановителей. Например, раскрыто применение раствора кислоты в комбинации с электрохимическими циклами для отделения ионов золота от золотого электрода и образования соединений AuCl4- в водном растворе (Liu, 2004). Затем ионы золота восстанавливают созданными восстанавливающими частицами (например, продуктами лизиса H2O), получаемыми в данном соноэлектрохимическом способе. Очевидно, однако, что концентрации получаемых золотых наночастиц существенно ограничены (например, 3 ч/млн) при данной технологии без добавления других материалов (например, стабилизаторов) (Ou, 2011).

Для изготовления золотых наночастиц применяли альтернативные соноэлектрохимические способы. А именно, регулировали pH исходных материалов HAuCl4⋅4H2O и KNO3 посредством добавления NaOH, для того чтобы получать различные pH, причем было отмечено, что pH, равный приблизительно 10, является оптимальным. Получали наночастицы с диаметрами, равными приблизительно 20 нм. Поверхностный потенциал золотых наночастиц вокруг pH 10 составлял -54,65 мВ. Было сделано заключение, что группы OH- адсорбировались на золотых наночастицах и создавали электростатическое отталкивание между ними. Таким образом, отсутствовала необходимость в добавлении восстановителей (Shen, 2010).

Для изготовления биметаллических наночастиц также было предложено множество соноэлектрохимических методов. Например, изготавливали наночастицы платина-золото, стабилизированные ПЭГ-МС (полиэтиленгликольмоностеаратом) (Fujimoto, 2001). Кроме того, также изготавливали бинарные наночастицы золото/платина, изготовленные посредством соноэлектрохимии с применением поверхностно-активных веществ (анионных поверхностно-активных веществ; додецилсульфата натрия (ДСН) или неионного поверхностно-активного вещества полиэтиленгликольмоностеарата ПЭГ-МС) (Nakanishi, 2005). Сообщали об обязательности добавления в данном способе некоторых поверхностно-активных веществ (Nakanishi, 2005). Аналогично, в связанной работе сообщали о применении ДСН или ПЭГ-МС в комбинации с различными соноэлектрохимическими технологиями (Takatani, 2003). Все эти биметаллические нанокристаллы, изготовленные посредством соноэлектрохимических технологий, требовали применения поверхностно-активных веществ.

2. Гамма-излучение

Радиолитические технологии для изготовления наночастиц направляли преимущественно на монометаллы (т.е. не биметаллы). Другая более старая и более сложная технология для минимизации или устранения необходимости в восстанавливающих средствах и/или минимизации нежелательных продуктов окисления восстановителя использует γ-излучение от источника 60Co при мощности дозы, равной 1,8×104 рад/ч. В данном случае Au(CN)2 восстанавливают посредством создания вначале гидратированных электронов радиолизом воды и использования данных гидратированных электронов для восстановления ионов золота, а именно:

eaq- + Au(CN)2 → Au0 + 2CN- (Henglein, 1998).

Кроме того, также имело место создание гидратированных электронов и радикалов OH посредством включения импульсов от линейного ускорителя (Ghosh-Mazumdar, 1968). Такие создаваемые частицы способствуют восстановлению различных металлов из водных солей на основе металла.

3. Рентгеновское излучение

Большая часть работ с применением рентгеновского излучения для производства основанных на металле наночастиц была сфокусирована на наночастицах на основе металла с монометаллическим составом, однако также существует несколько недавних работ по интенсивному рентгеновскому излучению для изготовления сплавов (с поверхностно-активными веществами).

Применение синтеза HAuCl4 с добавлением NaCO3 с помощью синхротронного рентгеновского излучения использовали для изготовления наночастиц коллоидного золота без добавления дополнительного восстанавливающего средства (Yang, 2006). В этой технологии для изготовления раствора растворяли соль золота и добавляли к нему соответствующее количество NaCO3. В опубликованном результате измеренные размеры частиц составляли 10-15 нм, pH составлял приблизительно 7, и суспензии золота были относительно стабильны благодаря координации групп OH- вокруг наночастиц золота (Yang, 2006).

Также существуют монометаллические нанозоли золота, стабилизированные с помощью электростатической защиты вследствие рентгеновского излучения (Wang, 2007; Wang, 2007). Рентгеновские лучи создавали восстанавливающие электроны в исходном растворе. Было отмечено, что данный подход требует очень интенсивных лучей рентгеновского излучения (что требует синхротронных источников) (Wang, 2007; Wang, 2007). Кроме того, были образованы суспензии наночастиц с pH, равным 9, и они имели потенциал поверхности, равный -57,8 +/- мВ по измерениям с помощью прибора для измерения дзета-потенциала. Образованные наночастицы имели размер приблизительно 10 нм. Кроме того, осуществляли изменение pH до значений между 6-9 посредством добавления к раствору NaOH (Wang, 2007). Кроме того, применяемые рентгеновские лучи сильно выше пороговой энергии радиолиза воды, и дополнительная рентгеновская энергия может вызывать промежуточные реакции, которые они не учитывают (например, кинетические эффекты) (Wang, 2007).

Кроме того, для изготовления суспензий наночастиц золота использовали рентгеновские фотохимические реакции (Ma, 2008). Было отмечено, что знание деталей промежуточных реакций до образования наночастиц является критическим для управления размером, формой и свойствами (Ma, 2008).

Также был раскрыт однореакторный синтез сплавов Au-Pt с помощью интенсивного рентгеновского излучения (Wang, 2011). Падающие рентгеновские лучи облучают раствор солей золота/платины (т.е. HAuCl4⋅3H2O и H2PtCl6⋅6H2O), содержащий ПЭГ (обычная поверхностно-активная молекула, о которой известно, что она предупреждает агрегацию наночастиц). Однако было отмечено, что ПЭГ может отрицательно влиять на применения, чувствительные к поверхностным условиям, такие как катализ (Wang, 2011).

4. Лазерное излучение

Биметаллические наночастицы Pt-Au изготавливали посредством фемтосекундного лазерного синтеза (Chau, 2011). А именно, растворы солей золота и платины (т.е. HAuCl4⋅4H2O, H2PtCl6⋅6H2O) объединяли с ПВП (известное диспергирующее/стабилизирующее средство), и раствор облучали лазером. В связанной работе осуществляли высокоинтенсивное лазерное облучение аналогичного раствора солей золота и платины. При этом в данный раствор не добавляли ПЭГ, и было обнаружено, что получаемые наночастицы являются стабильными (Nakamura, 2011; Nakamura, 2010; Nakamura, 2009).

5. Лазерная абляция

Также делались попытки применять подход сверху вниз с использованием лазерной абляции для изготовления наночастиц золота. Однако лазерная абляция, как правило, приводит к некоторым типам оксидов на поверхности металлической мишени (Sylvestre, 2004).

6. Электронные ускорители

Биметаллические наночастицы золото-платина также изготавливали посредством облучения электронными пучками (Mirdamadi-Esfahani, 2010). Конкретнее, в данном подходе излучение электронных пучков создает гидратированные электроны и восстанавливающие радикалы вследствие радиолиза воды. Металлические соли золота и платины (т.е. KAuCl4 и H2PtCl6) смешивали с полиакриловой кислотой (т.е. диспергентом/стабилизирующим средством) и направляли туда ускоренные электроны.

D. Биологическое функционирование

Различные химии поверхности или поверхностные пленки (например, присутствие композиций побочных продуктов восстановителей и/или сгущений (например, пленок) восстановителей или побочных продуктов восстановителей) может приводить к различным взаимодействиям наночастиц с, например, разнообразными белками в организме. Биофизические силы связи (например, электростатические, гидрофобные, водородные связи, ван-дер-ваальсовы) наночастиц с белками являются функцией не только размера, формы и состава наночастиц, но также типа и/или толщины поверхностных примесей или покрытия(ий) на наночастицах (Lacerda, 2010).

Лучшее понимание биологического действия наночастиц требует понимания свойств связывания белков in vivo, которые сами связываются с наночастицами. Белковая абсорбция (или белковая корона) на наночастицах может изменяться как функция размера наночастиц и состава и толщины поверхностного слоя. Белковые слои, которыми "одета" наночастица, контролируют склонность наночастиц агрегировать и сильно влияют на их взаимодействие с биологическими материалами (Lacerda, 2010).

Кроме того, как форма, так и химия поверхности наночастиц влияли на цитотоксичность и клеточный захват в модельных биологических системах (Qiu, 2010). Тем не менее, был сделан вывод, что только химия поверхности вносит вклад в нежелательную цитотоксичность. В частности, было показано, что покрытые ЦТАБ (т.е. бромидом цетилтриметаммония) наночастицы золота выделяют части своих покрытий в различные моменты биологического процесса и/или в различных местоположениях в организме, что приводит к токсичности (Qui, 2010).

Кроме того, в важной статье, опубликованной в 2010 г., авторы утверждают, что с 1981 г. более чем в 230 опубликованных исследованиях используют наночастицы золота, получаемые в способе цитратного восстановления, с недостаточными данными по отличным от золота компонентам в реакционной системе (Balassubramanian, 2010). Авторы делают вывод об очевидности того, что большая часть исследований биологического функционирования искажена из-за недостаточного внимания к компонентам, присутствующим в/на наночастицах (например, к химии поверхности), отличным от наночастиц самих по себе (Balassubramanian, 2010).

Белковая корона, которая образуется на наночастице, является важной, поскольку именно белковая корона дает биологическую идентичность наночастице (Lynch, 2007). Поверхность наночастицы способствует образованию белковой короны, также как и ее размер и ее форма (Lynch, 2007).

Кроме того, в качестве нового терапевтического подхода признана доставка основанных на альбумине препаратов (Wunder, 2003; Stehle, 1997; Stehle, 1997). Конкретнее, связывание альбумина участвует в доставке терапевтического средства в желательные целевые местоположения, что приводит к более высокой эффективности/более низкой токсичности.

Ссылки

Ссылки, упомянутые на протяжении раздела "Уровень настоящего изобретения", подробно перечислены в списке ниже.

Сущность изобретения

Предлагаются новые суспензии биметаллических нанокристаллов, которые имеют нанокристаллические поверхности, которые могут быть по существу свободными (как определено в настоящем описании) от органических или других примесей или пленок, или в некоторых случаях могут содержать какую-либо желательную пленку или частичное покрытие. Конкретнее, поверхности "чисты" по сравнению с изготовленными с применением способов химического восстановления, для которых требуются химические восстановители и/или поверхностно-активные вещества, для того чтобы выращивать наночастицы золота из металлических ионов в растворе. Получаемые биметаллические нанокристаллические суспензии или коллоиды обладают желательными диапазонами pH, такими как 4,0-12,0, но, более типично, 5,0-11,0, и, даже более типично, 8,0-11,0, и во многих вариантах осуществления 10,0-11,0, и значениями дзета-потенциала, равными по меньшей мере -20 мВ, и, более типично, по меньшей мере -40 мВ, и, даже более типично, по меньшей мере -50 мВ для представляющих интерес диапазонов pH.

Формы и распределения по форме данных биметаллических нанокристаллов, получаемых в соответствии со способом производства, описанным ниже, включают, но без ограничения, сферы, пятиугольники, шестиугольники (например, шестиугольные бипирамиды, икосаэдры, октаэдры) и "другие".

Может быть обеспечен любой желаемый средний размер биметаллических нанокристаллов ниже 100 нм. Наиболее желательные диапазоны размера кристаллов включают диапазоны со средним размером кристаллов (измеренным и определенным посредством специальных технологий, раскрытых подробно в настоящем описании), который, преимущественно, меньше чем 100 нм, и, более типично, меньше чем 50 нм, даже более типично меньше чем 30 нм, и во многих из предпочтительных вариантов осуществления, раскрытых в настоящем описании, средний размер кристалла для распределения по размеру нанокристаллов составляет менее чем 20 нм, и даже более предпочтительный диапазон составляет 8-18 нм. Тем не менее, для некоторых применений электрохимические технологии, раскрытые в настоящем описании, могут использоваться для получения нанокристаллов большего размера, если требуется.

В соответствии с настоящим изобретением может быть обеспечено множество концентраций биметаллических нанокристаллов. Например, общие атомные концентрации металла биметаллических нанокристаллов, получаемых вначале, могут составлять от нескольких частей на миллион (т.е. мкг/мл или мг/л) вплоть до нескольких сотен ч/млн, но, как правило, лежат в диапазоне 2-200 ч/млн (т.е. 2 мкг/мл-200 мкг/мл), и, более часто, в диапазоне 2-50 ч/млн (т.е. 2 мкг/мл-50 мкг/мл), и, даже более типично, 5-20 ч/млн (т.е. 5 мкг/мл-20 мкг/мл). При этом в настоящем описании раскрыты новые технологии концентрирования, которые позволяют формировать концентрированный "начальный" продукт с ч/млн в диапазоне 200-5000 ч/млн, и, более предпочтительно, 200-3000 ч/млн, и, более предпочтительно, 200-1000 ч/млн

Биметаллические нанокристаллы в суспензии могут быть изготовлены в виде сплавов, частичных сплавов, разделенных фаз или гетероагрегатов или смесей. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего описания биметаллические нанокристаллы представляют собой сплавы и/или гетероагрегаты. Золото является, как правило, главным составляющим (т.е. большим по весу и большим по объему), а платина является, как правило, дополнительным составляющим (т.е. меньшим по весу и меньшим по объему). Типичный диапазон отношений от 2/1 до 10/1, причем предпочтительные диапазоны составляют от 3/1 до 8/1 и, даже более предпочтительно, от 3/1 до 6/1.

Предлагается ряд новых способов получения таких уникальных биметаллических нанокристаллов. Каждый способ использует создание биметаллических нанокристаллов в воде. В предпочтительном варианте осуществления вода содержит добавленный "усилитель процесса", который не связывается значительно с образующимися нанокристаллами, но в некоторой степени облегчает зародышеобразование/рост кристаллов во время электрохимически стимулируемого процесса роста. Усилитель процесса играет важную роль в данном процессе, включая, например, предоставление заряженных ионов в электрохимическом растворе для обеспечения роста кристаллов.

В предпочтительном варианте осуществления первая стадия включает в себя образование платиновых основанных на металле частиц с помощью по меньшей мере одного усилителя процесса, а затем образованную водную суспензию/раствор используют в качестве раствора/суспензии исходного материала во второй стадии, в которой золотые основанные на металле частицы восстанавливают и/или совосстанавливают, для того чтобы выращивать биметаллические нанокристаллы в воде. Конкретнее, данные способы используют вначале электрохимическое образование по меньшей мере одного типа частиц платины в воде и по меньшей мере одного продукта лизиса воды, посредством чего создаются частицы платины и водный материал; и использование создаваемого платинового/водного материала во второй электрохимической реакции для образования суспензии биметаллических золото-платиновых нанокристаллов в воде.

Следуя разработанным электрохимическим способам производства настоящего изобретения, данные биметаллические нанокристаллы могут образовывать сплавные или металлические "покрытия" (или части покрытий, например острова) на металлах ядра или, альтернативно, из гетероагрегатов. Альтернативно, может быть изготовлена смесь нанокристаллов. Кроме того, диапазон сплавов, или смесей, или гетероагрегатов может сводиться к одному коллоиду или суспензии, если требуется. В неко