Лечение или профилактика инфекции

Лечение или профилактика инфекции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к лечению или профилактике заболевания или патологического состояния у субъекта, причем указанные заболевания или патологические состояния ассоциированы с наличием микробного патогена в ткани ротовой полости субъекта, в частности, но не исключительно, к лечению или профилактике заболеваний или патологических состояний, связанных с Р. gingivalis.

Уровень техники

Ротовая полость является одним из основных очагов инфекции. Инфекция может приводить к тяжело протекающему заболеванию тканей ротовой полости, а также была установлена четкая взаимосвязь между инфекцией тканей ротовой полости и патологическими состояниями в других анатомических отделах.

Одним из примеров заболеваний тканей ротовой полсти является хронический периодонтит. Это воспалительное заболевание тканей, окружающих зубы, которое приводит к резорбции альвеолярной кости и в итоге - к выпадению зуба. Указанное заболевание представляет серьезную проблему общественного здравоохранения во всех слоях общества, и по оценкам поражает до 15% взрослого населения, причем тяжелой формой страдают 5-6%.

Была установлена зависимость между развитием и прогрессированием хронического периодонтита и специфической грамотрицательной бактерией в поддесневой бляшке. Была установлена четкая взаимосвязь между наличием Porphyromonas gingivalis в поддесневых бляшках и указанным заболеванием.

Имеются сообщения о том, что сохранение Р. gingivalis в поддесневой бляшке у пациента с периодонтитом после лечения (специальная очистка и полировка поверхности корней) связана с прогрессирующей резорбцией. Кроме того, было показано, что увеличение числа клеток Р. gingivalis в поддесневой бляшке коррелирует с тяжестью заболевания, определяемой по потере прикрепления, глубине зубодесневого кармана и кровотечению при зондировании. Было показано, что инфицирование ротовой полости бактерией Р. gingivalis вызывает резорбцию кости в периодонте у мышей, крыс и низших приматов. Кроме того, была установлена взаимосвязь между заболеваниями периодонта и инфекцией Р. gingivalis, и сердечно-сосудистыми, а также определенными онкологическими заболеваниями.

Была установлена взаимосвязь между присутствием многих других микробных патогенов, включая бактерии, грибы, вирусы и простейшие, и заболеваниями тканей ротовой полости, а также некоторые из указанных патогенов вызывают заболевания в других анатомических отделах посредством инфицирования тканей ротовой полости. К примерам первой группы можно отнести Т. denticola и T. forsythia. Инфицирование стрептококком группы А является этиологическим фактором развития острой ревматической лихорадки и ревмакардита.

Одной из проблем до сих пор являлось то, что было не ясно, как добиться сильной защитной реакции на данный микробный патоген в условиях хронического воспаления слизистой оболочки, либо когда острое воспаление слизистой оболочки вызвано хирургическим или другим стоматологическим вмешательством.

Ссылки на известный уровень техники в настоящем описании не должны восприниматься как признание или предположение в любой его форме того, что указанный известный уровень техники составляет часть общедоступных сведений в Австралии или на любой другой территории, или что указанный известный уровень техники может справедливо считаться установленным, изученным и признаваться значимым специалистами в данной области техники.

Краткое описание изобретения

Согласно определенным вариантам реализации предложен способ снижения частоты возникновения или тяжести заболевания или патологического состояния у субъекта, причем указанное заболевание или патологическое состояние ассоциировано с наличием микробного патогена в тканях ротовой полости у субъекта, способ, включающий:

- лечение субъекта, при котором создаются условия для удаления по существу всех микроорганизмов или их фрагментов из тканей ротовой полости указанного субъекта; после чего

- обеспечение наличия у указанного субъекта антитела, причем указанное антитело обеспечивает защиту указанного субъекта от микробного патогена, наличие которого в тканях ротовой полости ассоциировано с заболеванием или патологическим состоянием;

что приводит к снижению частоты возникновения или тяжести заболевания или патологического состояния у субъекта.

Согласно одному варианту реализации предложено антитело, образующееся у указанного субъекта вследствие введения указанному субъекту иммуногена, причем указанный иммуноген обеспечивает защиту указанного субъекта от микробного патогена.

Согласно одному варианту реализации предложен способ снижения частоты возникновения или тяжести заболевания или патологического состояния у субъекта, связанного с Р. gingivalis, указанный способ, включает:

- лечение субъекта, при котором удаляют по существу всех микроорганизмов или их фрагменты из тканей ротовой полости указанного субъекта; после чего

- введение химерного или гибридного белка в целях индукции иммунного ответа на Р. gingivalis указанному субъекту, при этом указанный белок, включает первый пептид, напрямую или с помощью линкера соединенный со вторым пептидом, причем:

(А) указанный первый пептид включает:

(i) частично или полностью последовательность, которая представляет собой последовательность, показанной под SEQ ID №1 или гомологична указанной последовательности; или

(ii) частично или полностью последовательность, которая представляет собой последовательность, показанной под SEQ ID №2 или гомологична указанной последовательности; и

(В) указанный второй пептид включает:

(i) частично или полностью последовательность, которая представляет собой последовательность домена адгезина Lys-X-протеиназы Р. gingivalis или гомологична указанной последовательности; или

(ii) частично или полностью последовательность, которая представляет собой последовательность домена адгезина Arg-Х-протеиназы Р. gingivalis или гомологична указанной последовательности; или

(iii) частично или полностью последовательность, которая представляет собой последовательность домена адгезина HagA Р. gingivalis или гомологична указанной последовательности.

что приводит к снижению частоты возникновения или тяжести заболевания или патологического состояния у субъекта.

Согласно одному варианту реализации в настоящей заявке предложена композиция или набор, включающие:

- противомикробный агент для удаления по существу всех микроорганизмов или их фрагментов из тканей ротовой полости указанного субъекта;

- иммуноген для иммунизации указанного субъекта против микробного патогена, наличие которого в тканях ротовой полости ассоциировано с заболеванием или патологическим состоянием;

указанную композицию или набор применяют при осуществлении способа, описываемого выше.

Согласно определенным вариантам реализации предложен способ снижения частоты возникновения или тяжести заболевания или патологического состояния у субъекта, причем указанное заболевание или патологическое состояние ассоциировано с наличием микробного патогена в тканях ротовой полости у субъекта, указанный способ, включает:

- проведение хирургической процедуры на тканях ротовой полости субъекта; после чего

- осуществление лечения указанного субъекта, в результате чего обеспечиваются условия для удаления по существу всех микроорганизмов или их фрагментов из тканей ротовой полости указанного субъекта; после чего

- обеспечение наличия у указанного субъекта антитела, причем указанное антитело обеспечивает защиту указанного субъекта от микробного патогена, наличие которого в тканях ротовой полости ассоциировано с заболеванием или патологическим состоянием;

что приводит к снижению частоты возникновения или тяжести заболевания или патологического состояния у субъекта.

Согласно одному варианту реализации указанная хирургическая процедура представляет собой стоматологическую процедуру. Примеры стоматологических процедур включают хирургическую обработку полости рта, специальную очистку и полировку поверхности корней.

Согласно одному варианту реализации настоящее изобретение обеспечивает композицию для снижения частоты возникновения или тяжести заболевания или патологического состояния у субъекта, причем указанное заболевание или патологическое состояние ассоциировано с наличием микробного патогена в тканях ротовой полости субъекта, указанная композиция содержит противомикробный агент, описываемый в настоящей заявке, и иммуноген, описываемый в настоящей заявке.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено применение композиции согласно настоящему изобретению при приготовлении лекарственного препарата для снижения частоты возникновения или тяжести заболевания или патологического состояния субъекта, причем указанное заболевание или патологическое состояние ассоциировано с наличием микробного патогена в тканях ротовой полости у субъекта. Неограничивающие примеры заболеваний включают зубной камень, гингивит, периодонтит, хронический периодонтит, кариес зубов, резорбцию кости, потерю альвеолярной кости и ишемическую болезнь сердца.

Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложена композиция для лечения или профилактики заболеваний периодонта (и/или других патологических состояний, указываемых в настоящей заявке как подходящих для лечения), состоящая из активного ингредиента противомикробного агента, описываемого в настоящей заявке, и иммуногена, описываемого в настоящей заявке.

Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложена композиция, содержащая противомикробный агент, описываемый в настоящей заявке, и иммуноген, описываемый в настоящей заявке, для применения в целях снижения частоты возникновения или тяжести заболевания или патологического состояния у субъекта, причем указанное заболевание или патологическое состояние - это заболевание или состояние, ассоциированное с наличием микробного патогена в тканях ротовой полости субъекта.

Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложена композиция, описываемая в настоящей заявке, для применения в качестве лекарственного препарата.

Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество композиции согласно настоящему изобретению в качестве основного ингредиента.

Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ индукции опосредуемого антителами ответа (гуморального иммунного ответа) или получения иммунного ответа, опосредуемого Th2, на патоген в ротовой полости у субъекта, включающий следующие этапы:

- выявление субъекта, у которого требуется вызвать гуморальный иммунный ответ, или иммунный ответ, опосредуемый Th2, на патоген ротовой полости;

- оценку состояния указанного субъекта с целью определить, есть ли у него воспаление тканей ротовой полости;

- иммунизацию указанного субъекта патогеном ротовой полости, при условии, что указанная оценка выявила, что у указанного субъекта нет воспаления тканей ротовой полости, вследствие чего у указанного субъекта развивается гуморальный иммунный ответ или иммунный ответ, опосредуемый Th2, на патоген ротовой полости.

Согласно одному варианту реализации, в рамках режима иммунизации с целью получения гуморального иммунного ответа или иммунного ответа, опосредуемого Th2, на патоген в ротовой полости у субъекта, страдающего воспалением тканей ротовой полости, предложен этап введения указанному субъекту противовоспалительного агента, вследствие чего минимизируется или устраняется воспаление тканей ротовой полости, перед этапом иммунизации указанного субъекта с целью получения гуморального иммунного ответа или иммунного ответа, опосредуемого Th2, на патоген ротовой полости.

Согласно еще одному варианту реализации предложен способ подготовки субъекта, страдающего воспалением тканей ротовой полости, для получения гуморального иммунного ответа или иммунного ответа, опосредуемого Th2, на патоген ротовой полости, при иммунизации указанным патогеном, указанный способ включает этап введения указанному субъекту противовоспалительного агента, вследствие чего минимизируется или устраняется воспаление тканей ротовой полости, перед этапом иммунизации указанного субъекта с целью получения гуморального иммунного ответа или иммунного ответа, опосредуемого Th2, на патоген в ротовой полости.

Согласно другому варианту реализации предложен способ индукции гуморального иммунного ответа или получения иммунного ответа, опосредуемого Th2, на патоген ротовой полости у субъекта, страдающего воспалением тканей ротовой полости, включающий следующие этапы:

- выявление субъекта, страдающего воспалением тканей ротовой полости;

- проведение лечения указанного субъекта, в результате которого устраняют воспаление тканей ротовой полости; затем;

- иммунизацию указанного субъекта патогеном ротовой полости, вследствие чего у указанного субъекта развивается гуморальный иммунный ответ или иммунный ответ, опосредуемый Th2, на указанный патоген ротовой полости.

Согласно описанным выше вариантам реализации вакцинацию проводят в то время, когда ткани ротовой полости не воспалены, или когда воспаление является субклиническим или бессимптомным.

Обычно иммунный ответ, развивающийся при иммунизации, представляет собой преимущественно иммунный ответ, опосредуемый Th2, хотя он может включать детектируемый компонент ответа, опосредуемого Th1.

Обычно указанное воспаление представляет собой хронический периодонтит, особенно периодонтит, ассоциированный с инфекцией Р. gingivalis.

Когда периодонтит ассоциирован с инфекцией Р. Gingivalis, обычно в роли иммуногена для иммунизации выступает клетка, фрагмент, метаболит Р. gingivalis или рекомбинантный продукт, полученный из указанной бактерии, такой как химерные пептиды (особенно KAS1-KsA1, KAS2-KLA1).

Обычно противовоспалительный агент или противомикробный агент в контексте настоящей заявки включает или состоит из одного или более из противовоспалительного соединения, антибиотика и агент против образование биопленки, примеры которых более подробно описаны в настоящей заявке.

Применяемый в настоящей заявке термин «содержать/включать» и варианты данного термина, такие как «содержащий», «содержит» и «содержащийся» не должны исключать дополнительных вспомогательных веществ, компонентов, чисел или этапов, если контекст не требует другого.

Краткое описание рисунков

На Фигуре 1 показан окрашенный Кумасси синим SDS-PAGE гель (после электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия) с рекомбинантными белками Kgp. Дорожка 1 = KAS2-KLA1, дорожка 2 = KLA1, дорожка 3 = KsA1, дорожка 4 = KAS1-KsA1. Маркеры молекулярной массы выражены в кДа.

На Фигуре 2 показано распознавание антителом пептида KAS2 и убитых формалином клеток Р. gingivalis W50. (А) пептид KAS2 зондировали с применением антисыворотки, полученной против убитых формалином клеток Р. gingivalis W50 (FK-W50), рекомбинантные белки KAS1-KsA1, KAS2-KLA1, синтетический конъюгат KAS2-DT и ФСБ (фосфатно-солевой буфер) при проведении ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа). (В) убитые формалином клетки Р. gingivalis W50 зондировали с применением антисыворотки, образованной на убитые формалином клетки Р. gingivalis W50 (FK-W50), рекомбинантные белки KAS1-KsA1, KAS2-KLA1, KLA1 и ФСБ при проведении ELISA. Гуморальный ответ выражали как титр ELISA, определяемый как оптическая плотность OD₄₁₅ минус двукратный фоновой уровень, причем каждый титр приведен как среднее ± стандартное отклонение из трех измерений.

На Фигуре 3 показана вызванная Р. gingivalis горизонтальная резорбция кости верхних коренных зубов у мышей, вакцинированных рекомбинантными белками и рекомбинантными химерными белками, убитыми формалином клетками Р. gingivalis и одним адъювантом (ФСБ, ИФА), или мышей, инфицированных не оральным путем (не вакцинированных). На данной фигуре KAS2-KLA1 обозначен как AS2-LA1, KAS1-KsA1 обозначен как AS1-SA1, KsA1 обозначен как sA1. Резорбцию кости измеряли как среднюю площадь, измеренную в квадратных миллиметрах (мм²), от эмалево-дентинной границы (ЭДГ) до гребня альвеолярного отростка (ГАО) щечной поверхности каждого коренного зуба на левой и правой верхней челюсти. Данные подчинялись нормальному распределению, что было определено по однородности дисперсии Левена, и на фигуре они приведены как среднее (n=12) в мм²; указанные данные анализировали посредством однофакторного дисперсионного анализа и критерия Даннета T3. «*» указывает на группу, у которой резорбция кости была значительно ниже (P<0,001), чем в контрольной (инфицированной) группе. <†> указывает на группу, у которой резорбция кости была значительно выше (P<0,001), чем в группе AS2-LA1.

На Фигуре 4 показаны ответы, опосредуемые подклассами сывороточных антител, у вакцинированных мышей в модели периодонтита. Сыворотку мышей, А (преоральная прививка) и В (посторальная прививка), вакцинированных рекомбинантными белками KsA1, KLA1, KAS1-KsA1 и KAS2-KLA1, а также убитым формалином штаммом Р. gingivalis W50 применяли для проведения ELISA, при котором убитый формалином штамм Р. gingivalis W50 применяли в качестве адсорбированного антигена. Гуморальный ответ, опосредуемый IgG (черные столбцы), lgG1 (серые столбцы), lgG2a (белые столбцы), lgG2b (столбцы с горизонтальной штриховкой), lgG3 (столбцы с диагональной штриховкой), выражен как титр ELISA (log 2), полученный при вычитании фонового уровня, причем каждый титр приведен как среднее ± стандартное отклонение из трех измерений.

На Фигуре 5 показан результат анализа методом PEPSCAN в отношении реактивности пептид-специфичных антител на пептиды с перекрывающимися последовательностями, соответствующими последовательности пептида KAS2 433-468. (А) Пептиды с перекрывающимися последовательностями с KAS2 (смещение 1, перекрытие 7) зондировали при помощи антисывороток KAS1-KsA1 (белые столбцы), KAS2-KLA1 (черные столбцы). (В) Пептиды с перекрывающимися последовательностями с KAS2 (смещение, перекрытие 7) зондировали при помощи антисыворотки конъюгата KAS2-DT. Каждый столбец показывает реактивность антитела (оптическая плотность [OD] на 415 нм).

Фигура 6. Химера AS2-LA1 вызывает гуморальный ответ у аутбредных мышей, при котором распознаются целые клетки Р. gingivalis и комплекс RgpA-Kgp. Аутбредных мышей CD1 вакцинировали химерой AS2-LA1 (50 мг/мышь), и отобранную сыворотку применяли при ELISA с применением AS2-LA1 (А), убитого формалином штамма Р. gingivalis W50 (В) и комплекса RgpA-Kgp (С) в качестве адсорбированного антигена. На данной фигуре KAS2-KLA1 обозначен как AS2-LA1. Определяли титр каждого изотипа иммуноглобулина на каждый антиген, и данные выражали как титр ELISA (‘000), полученный при вычитании двукратного фонового уровня; каждый титр приведен как среднее ± стандартное отклонение из трех измерений.

Фигура 7. Модель структуры протеиназы Kgp KAS2 [Asn433-Lys468]. (A) KAS4 [Asp388-Val395] (В), KAS5 [Asn510-Asp516] (С) и KAS6 [lle570-Tyr580] (D).

Подробное описание вариантов реализации

Далее будет дана подробная справка об определенных вариантах реализации настоящего изобретения. Хотя настоящее изобретение будет описано вместе с описанием вариантов реализации, следует понимать, что настоящее изобретение не должно ограничиваться данными вариантами реализации. Напротив, предполагается, что настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые можно включить в область настоящего изобретения, определяемую пунктами формулы изобретения.

Специалист в данной области техники знает множество способов и материалов, сходных или эквивалентных способам и материалам, описанным в настоящей заявке, которые можно применять для реализации настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не должно ограничиваться описанными способами и материалами.

Следует понимать, что настоящее изобретение, раскрытое и определяемое в данном описании, распространяется на все альтернативные сочетания двух или более отдельных характеристик, упоминаемых или явствующих из текста или рисунков. Все из указанных разных сочетаний представляют собой разные альтернативные аспекты настоящего изобретения.

Применяемый в настоящей заявке термин «содержать/включать» и варианты данного термина, такие как «содержащий», «содержит» и «содержал» не должны исключать дополнительных вспомогательных веществ, компонентов, чисел или этапов, если контекст не требует другого.

Авторы настоящего изобретения показали, что повышенного ответа на инфекцию, особенно повышенного опосредуемого антителами (гуморального) ответа, можно достичь путем устранения по существу всех воспалительных стимулов из тканей ротовой полости, перед проведением адоптивного переноса иммунитета в ткань, или во время инициирования иммунного ответа в указанной ткани. Данный факт особенно ценен, поскольку он позволяет проводить профилактику и/или лечение заболевания в тканях ротовой полости, и, соответственно, профилактику и/или лечение заболевания, возникающего в других анатомических отделах как следствие инфицирования тканей ротовой полости микробным патогенном.

Так, согласно определенным вариантам реализации предложен способ снижения частоты возникновения или тяжести заболевания или патологического состояния у субъекта, причем указанное заболевание или патологическое состояние ассоциировано с наличием микробного патогена в тканях ротовой полости у субъекта, указанный способ, включает:

проведение лечения субъекта, в результате которого создаются условия для удаления по существу всех микроорганизмов или их фрагментов из тканей ротовой полости указанного субъекта; после чего

обеспечение наличия у указанного субъекта антитела, причем указанное антитело обеспечивает защиту указанного субъекта от микробного патогена, наличие которого в тканях ротовой полости ассоциировано с заболеванием или патологическим состоянием;

что приводит к снижению частоты возникновения или тяжести заболевания или патологического состояния у субъекта.

Согласно одному варианту реализации предложено антитело, образующееся у указанного субъекта вследствие введения ему иммуногена, причем указанный иммуноген обеспечивает защиту указанного субъекта от микробного патогена.

Согласно одному варианту реализации предложены противомикробная композиция для лечения субъекта, в результате котрого создаются условия для удаления по существу всех микроорганизмов и их фрагментов из тканей ротовой полости указанного субъекта, и иммуноген в количествах, эффективных для синергистичного действия.

Обычно под субъектом в настоящей заявке понимают животное, особенно млекопитающее. Согласно одному варианту реализации указанным млекопитающим является человек. Согласно определенным вариантам реализации указанным млекопитающим может быть домашнее или сельскохозяйственное животное. Примеры домашних или сельскохозяйственных животных включают лошадей, коз, свиней и домашний скот, такой как коровы и овцы. Согласно определенным вариантам реализации указанным домашним животным может быть животное-компаньон, такое как собака, кошка, кролик или морская свинка.

1. Определения

Фраза «удаление по существу всех микроорганизмов и их фрагментов из тканей ротовой полости» обычно относится к созданию условий, при которых в ткани сокращается количество микроорганизмов, их фрагментов или метаболитов до такого уровня, который достаточен, чтобы уменьшить воспалительные стимулу, поступающие из указанной ткани, вследствие чего существенно снижается или минимизируется один или боле симптомов воспаления в указанной ткани. Особенно это справедливо, когда рассматриваемый субъект страдает хроническим воспалением ткани, которое является следствием хронической инфекции. Обычно основной акцент делают на минимизации воспаления в ткани. Соответственно, следует понимать, что некоторые микроорганизмы, их фрагменты и метаболиты после рассматриваемого этапа лечения могут сохраняться.

Согласно другим вариантам реализации, когда у субъекта нет воспаления в тканях, фраза «удаление по существу всех микроорганизмов и их фрагментов из тканей ротовой полости» относится к созданию условий, при которых в ткани по существу предотвращается накопление микроорганизмов, их фрагментов или метаболитов в таких количествах, которые могли бы вызвать воспаление. Особенно это справедливо, когда субъект, нуждающийся в лечении, здоров или в остальном не испытывает симптомов заболевания или патологического состояния. То же применимо, когда микроорганизмы были удалены посредством хирургического или стоматологического вмешательства, и задача состоит в том, чтобы гарантировано создать условия, при которых в ткани по существу предотвращается накопление микроорганизмов, их фрагментов или метаболитов в таких количествах, которые могли бы вызвать воспаление. Согласно указанным вариантам реализации, когда акцент делают на предотвращение накопления микроорганизмов, способных вызвать воспаление, следует понимать, что некоторые микроорганизмы, их фрагменты или метаболиты могут накапливаться после соответствующего этапа лечения.

Фраза «снижение частоты возникновения заболевания или патологического состояния» обычно относится к минимизации вероятности того, что у субъекта - будь он здоровым или с бессимптомным заболеванием, или страдающим ранней формой заболевания или патологического состояния - будет прогрессирование до полной активной формы указанного заболевания или патологического состояния. Согласно определенным вариантам реализации указанная фраза относится к предотвращению у указанного субъекта прогрессирования до полной активной формы указанного заболевания или патологического состояния.

Фраза «снижение тяжести заболевания или патологического состояния» обычно относится к минимизации одного или более симптомов или проявлений заболевания или патологического состояния. Согласно определенным вариантам реализации указанная фраза относится к лечению субъекта, страдающего заболеванием или патологическим состоянием.

Термин «иммуноген» обычно относится к молекуле, которая способна индуцировать или вызывать иммунный ответ на антиген, предпочтительно гуморальный или антительный ответ, например, ответ, опосредуемый Th2. Примеры иммуногенов включают пептиды и родственные белки.

Фраза «количества, эффективные для синергистичного действия» обычно относится к количествам противомикробной композиции и иммуногена, которые обеспечивают лечение, профилактическое или защитное действие, превышающие действие, которое можно было бы достигнуть при применении указанной композиции или иммуногена по отдельности. Согласно одному варианту реализации количества, эффективные для синергистичного действия противомикробной композиции и иммуногена указывают на новую действующую взаимосвязь между указанной композицией и иммуногеном, вследствие чего защитная или терапевтическая эффективность указанного иммуногена становится гораздо выше, чем могла быть достигнута при введении одного только указанного иммуногена в воспаленную ткань. Обычно количества, эффективные для синергистичного действия противомикробной композиции и иммуногена позволяют достичь более высокого титра и/или более высокой аффинности гуморального ответа на микробные патогенны, чем те, которых можно достичь при применении одного только иммуногена.

Фраза «терапевтически эффективное количество» обычно относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое (i) позволяет лечить конкретное заболевание, патологическое состояние или расстройство, (ii) ослабляет, облегчает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, или (iii) замедляет появление одного или более симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, описываемых в настоящей заявке.

Слова «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическому воздействию, при котором у субъекта замедляется (уменьшается) нежелательное физиологическое изменение или расстройство. Применительно к настоящему изобретению полезные или желаемые клинические результаты включают смягчение симптомов, снижение выраженности заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, отсрочивание или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или ослабление состояния заболевания и ремиссию (частичную либо полную), определяемую или скрытую. Также термин «лечение» может относиться к продлению выживания по сравнению с ожидаемым выживанием в отсутствии лечения. Лечение не обязательно может приводить к полному уничтожению инфекции, а может приводить к снижению или минимизации осложнений и побочных эффектов инфекции, а также прогрессирования инфекции. Успех лечения или что-то иное можно отслеживать посредством врачебных осмотров субъекта, цитопатологического исследования, серологического исследования ДНК или способов детекции мРНК.

Слова «предотвращать» или «профилактика» относятся к профилактическим или превентивным мерам, направленным на защиту или предупреждение развития у субъекта осложнений, связанных с данной инфекцией, от прогрессирования до указанного осложнения. Субъекты, нуждающиеся в профилактике, включают субъектов, у которых имеет место инфекция.

Фраза «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что указанное вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав композиции, и/или с млекопитающим, которого ею лечат.

Термин «инструкция по применению» относится к инструкциям, традиционно вкладываемым в коммерческие упаковки лекарственных препаратов, в которых содержится информация о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или мерах предосторожности, относящихся к применению таких лекарственных препаратов.

Ответ, опосредуемый Th1, обычно относится к ответу с участием цитокинов, таких как интерферон гамма и ФНО (фактор некроза опухоли).

Ответ, опосредуемый Th2, обычно относится к ответу с участием цитокинов, таких как интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин-6, интерлейкин-10, интерлейкин-13 и др.

2. Способы лечения

Способы согласно настоящему изобретению применимы к широкому спектру субъектов, включая субъектов, не испытывающих симптомов указанного заболевания или патологического состояния. У указанных субъектов может не быть симптомов заболевания тканей ротовой полости или других тканей. В частности, у указанных субъектов может не быть воспаления слизистой оболочки или тканей ротовой полости. Согласно одному варианту реализации у указанных лиц в контексте случайным образом отобранной когорты субъектов может быть нормальная относительная распространенность микробных патогенов в ротовой полости. Согласно другим вариантам реализации у субъекта проявляются субклинические или клинические симптомы заболевания или патологического состояния тканей ротовой полости или другого анатомического отдела.

Симптомы указанного заболевания или патологического состояния могут проявляться в тканях ротовой полости указанного субъекта. Могут присутствовать признаки острого воспаления, включая повышенный выход плазмы и лейкоцитов из кровяного русла в пораженные ткани. Также могут присутствовать клинические признаки острой инфекции десен, включая покраснение, повышение температуры, отек, боль и утрату функции. Хроническое воспаление может характеризоваться инфильтрацией лейкоцитов (моноцитов, макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток). Может наблюдаться рассасывание ткани и резорбция кости. Примеры воспаления включают хейлит, гингивит, глоссит и стоматит.

Согласно одному варианту реализации у указанного субъекта может быть воспалена слизистая оболочка или другие ткани ротовой полости. Примеры таких субъектов включают субъектов, которые подверглись стоматологической операции или операции на полости рта, включая санацию ротовой полости, специальную очистку и полировку поверхности корней.

Согласно дополнительным вариантам реализации у указанного субъекта может быть хроническое воспаление тканей ротовой полости. Согласно одному примеру у указанного субъекта может быть гингивит, резорбция альвеолярной кости и итоговое выпадение зубов, которые являются следствием прогрессивной утраты коллагенового прикрепления зубов к альвеолярной кости. Возможны и другие поражения слизистой оболочки или близких к ней тканей ротовой полости.

Согласно одному варианту реализации указанным заболеванием или патологическим состоянием является заболевание или патологическое состояние тканей ротовой полости. Особенно важным примером является хронический периодонтит. Другие примеры включают заболевания и патологические состояния, характеризующиеся повреждениями слизистой оболочки, как при скарлатине, афтозном стоматите, пиогенной гранулеме, дифтерии, туберкулезе, сифилисе, актиномикозе, кандидозе и герпетическом стоматите.

Следует понимать, что указанным заболеванием или патологическим состоянием может быть заболевание или патологическое состояние тканей, отличных от тканей ротовой полости, таких как ткани некоторых систем и органов, например, заболевание сердечно-сосудистой системы. Согласно одному варианту реализации указанным заболеванием или патологическим состоянием является сердечно-сосудистое заболевание.

Настоящее изобретение применимо к целому спектру микробных патогенов, особенно к патогенам, инфицирующим ткани ротовой полости. Согласно одному варианту реализации, указанный патоген выбирают из группы, состоящей из бактерий, вирусов и грибов.

Наиболее предпочтительно бактерии выбирают из группы, состоящей из: Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Tannerella forsythia.

Другие примеры патогенов приведены в Таблице А ниже.

Таблица А
Организм	Примеры семейств/родов	Примеры видов
Бактерии	Streptococci	salivarius
		mutans
		sanguis
		pneumoniae
		pyogenes
		mitis
	Neisseria	meningitidis
	Lactobacilli	plantarum
	Proteus
	Bacteroides
	staphylococci	epidermidis
		aureus
	Pseudomonas	aeruginosa
	Clostridium	perfringens
		tetani
	Corynebacteria
	Enterococci	faecalis
	Veillonella
	Treponema	denticola
	Porphyromonas	gingivalis
	Tanneralla	forsythia
	Aggregatibacter	actinomycetemcomitans
	Actinomycetes
	Spirochetes
	Mycoplasmas