Новые соединения и композиции для ингибирования nampt

Новые соединения и композиции для ингибирования nampt

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США №61/483937, поданной 05/09/2011, и предварительной заявке США №61/512546, поданной 07/28/2011, содержание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям и композиции для ингибирования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы («NAMPT»), их синтезу, применениям и антидоту.

Уровень техники изобретения

Никотинамидадениндинуклеотид («НАД») играет важнейшую роль как в энергетическом обмене в клетке, так и в клеточной передаче сигнала. В энергетическом обмене химическая структура пиридинового кольца позволяет НАД легко принимать и передавать в качестве донора электроны в реакциях гидридного переноса, катализируемого многочисленными дегидрогеназами.

Получение класса соединений, содержащего несколько подклассов, выступающих в качестве ингибиторов образования никотинамидаденилнуклеотида, и их применение в качестве противоопухолевых средств уже описано в патентных заявках WO 00/50399, WO 97/48695, WO 97/48696, WO 97/48397, WO 99/31063, WO 99/31060, WO 99/31087, WO 99/31064, WO 00/50399 и WO 03/80054.

Один из этих ингибиторов (E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил) бутил]-3-(пиридин-3-ил)-акриламид, также известный как APO866, FK866, WK175 или WK22.175 и далее в настоящем документе обозначаемый как FK866 [международное непатентованное название], в частности описан в литературе как средство против рака. FK866 можно использовать для лечения заболеваний, связанных с нарушением апоптоза, таких как рак. В известном уровне техники было показано, что FK866 препятствует биосинтезу никотинамидадениндинуклеотида (также известного и далее в настоящем документе обозначаемого как НАД) и индуцирует апоптотическую гибель клеток без какого-либо разрушительного действия на ДНК.

Дополнительно, FK866 ((E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил) бутил]-3-(пиридин-3-ил) acrylамид) индуцирует апоптоз в HepG2 клетках, не оказывая первичного эффекта на энергетический обмен в клетке. (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). Вместо того чтобы вызвать возникновение непосредственной цитотоксичности, он ингибирует NAMPT и удаляет клетки НАД, что указывает на то, что FK866 мог бы быть перспективным средством против злокачественных клеток, опирающихся на никотинамид для синтеза НАД. Кристаллическая структура комплекса NAMPT-FK866 выявляет связь соединения на никотинамидсвязывающем участке NAMPT для ингибирования своей активности. FK866 был испытан на модели почечноклеточной карциномы мыши и показан для демонстрации потивоопухолевой, антиметастазной и антиангиогенной активности (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003; 23:4853-4858. [PubMed: 14981935]).

В модели карциномы грудной железы мыши FK866 также индуцирует замедление роста опухоли и повышение радиационной чувствительности опухоли, сопровождаемых дозозависимым снижением уровня НАД, pH и энергетической активности. Хемосенсибилизирующий эффект FK866 также наблюдался в гибели клеток, индуцированной антинеопластическим 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидином (MNNG), в линиях лейкемических клеток THP-1 и K562 (Pogrebniak A, et al. Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesis inhibitor, FK866, in combination with antineoplastic agents. Eur J Med Res 2006; 11:313-321. [PubMed: 17052966]).

Эффективность GMX1777 оценивали в ксенотрансплантатных моделях, и фармакокинетический профиль GMX1778 и его воздействие на клеточные уровни никотинамидадениндинуклеотида измеряли посредством жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. (Beauparlant P., et al. Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs. 2009 June. 20(5):346-54).

GMX1777 является водорастворимым внутривенно применяемым пролекарством GMX1778, предоставленным по лицензии Gemin X от LEO Pharma (LEO номера: EB1627 и CHS828, соответственно). Эти соединения и другие замещенные цианогуанидины имеют структуру, представленную в Таблице 1. Ни одно из соединений по настоящему изобретению не является цианогуанидином.

ТАБЛИЦА 1:

Замещенные цианогуанидины с определенными фармакологическими эффектами:

A Цитотоксический CHS 828;

B Вещества, открывающие калиевые каналы - пинацидил (B1) и 12 г соединения, как описано в документе Perez-Medrano et al (B2); и

C Циметидин-антагонист гистаминового-II рецептора. (от Lövborg et al. BMC Research Notes 2009 2:114 doi:10.1186/1756-0500-2-114).

В последнее время CHS-828 определяется как ингибитор NAMPT (Olesen UH, et al. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem Biophys Res Commun 2008; 367:799-804. [PubMed: 18201551]). Было показано, что CHS-828 сильно ингибирует рост клеток в широком диапазоне опухолевых клеточных линий, хотя подробный механизм данного ингибирующего действия CHS-828 остается неопределенным (Ravaud A, et al. Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumors: an ECSG/EORTC study. Eur J Cancer 2005; 41:702-707. [PubMed: 15763645]). В настоящее время проводятся клинические испытания как FK866, так и CHS-828 для лечения злокачественных опухолей.

Существует множество областей применений лекарственных средств, ингибирующих NAMPT.

Недостаток экспрессии NAMPT оказывает сильное воздействие на развитие как T, так и B лимфоцитов. Посредством использования мутантных форм этого белка и хорошо изученного фармакологического ингибитора (FK866) авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что способность NAMPT регулировать жизнеспособность клетки во время генотоксичного стресса требует его ферментативной активности. В совокупности эти данные демонстрируют, что NAMPT принимает участие в клеточной резистентности к генотоксичному/окислительному стрессу и может сообщать клеткам иммунной системы спососбность к выживанию во время стрессовых ситуаций, таких как воспаление. (Rongvaux, A., et al. The Journal of Immunology, 2008, 181: 4685-4695).

NAMPT может также оказывать воздействие на эндотелий (ЭК) по отношению к высоким уровням глюкозы, окислительному стрессу и старению. Также считается, что NAMPT может способствовать пролиферации ЭК человека для сопротивления окислительному стрессу старения и высокого уровня глюкозы и продуктивного использования избытка глюкозы для поддержки репликативной долговечности и ангиогенной активности.

Сущность изобретения

Одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для пути NAMPT у млекопитающих, содержащих соединение Формулы I:

где

R является арилом, гетероарилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкенилом, гетероциклоалкилом, арилалкил-, (гетероарил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкил-, (арилокси)алкил-, (гетероарилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенилокси)алкил- или (гетероциклоалкилокси)алкил-, где гетероатом каждого из указанного гетероарила и гетероциклоалкила насчитывает 1, 2 или 3, и является независимо выбранным из N, S или O, также, где каждый из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила может независимо быть либо замещенным, либо соединенным с арилом или гетероарилом, более того, где любой из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкила), -C(O)N(алкила)₂, -C(O)NH(арила), -C(O)N(арила)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, гидроксила, алкилгидрокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O;

G является арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом или , где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила,-алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, --N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R¹ и R² являются одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из H, неразветвленного или разветвленного C₁-C₇ алкила, неразветвленного или разветвленного C₁- C₇ алкокси, неразветвленного или разветвленного C₁-C₄ гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила, и где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила являются независимо выбранными из одного или нескольких N, O и S, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O, также, где R¹ и R² могут быть либо незамещенными, либо необязательно независимо замещенными одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, гидроксиалкил-, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, гидроксила, алкилгидрокси, карбокси, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, аминокарбонила-, -CHO, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила;

R³ является H, алкилом или арилалкил-;

A является арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или C₃-C₈ циклоалкилом, где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, --N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

Q является C(O), S(O), S(O)₂, -CH₂-C(O)- -N(H)-C(O)-, -S(O₂)-NH-, или -N(H)-S(O₂)-;

n является 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

z является 0, 1 или 2;

m является 0 или 1;

s является 0 или 1; и

t является 0 или 1

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, изомеры и пролекарства.

Другим аспектом изобретения являются соединения формулы II

где,

W является -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R является арилом или бициклическим гетероарилом, где гетероатомы каждого из указанного гетероарила насчитывают 1, 2 или 3, и являются независимо выбранными из N, S или O, где каждый из указанного арила, гетероарила является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила, (амино)алкокси, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -алкила, алкокси, гидроксила, гидроксиалкила, (алкоксиалкил)амино, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O;

G является арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом или -NR¹R², где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксила, гидроксиалкила, арилокси, (алкоксиалкил)амино, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

R¹ и R² являются одинаковыми или разными и независимо выбранными из H, C₁-C₇ алкила, C₁-C₇ алкокси, C₁-C₄ гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила, и где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила являются независимо выбранными из одного или нескольких N, O и S, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O, более того, где R¹ и R² могут быть незамещенными или необязательно независимо замещенными одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила, (амино)алкокси, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, алкила, гидроксиалкила, -алкокси, гидроксила, гидроксиалкила, карбокси, (алкоксиалкил)амино, -алкиламина, аминокарбонила, -CHO, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

R³ является H, алкилом или арилалкилом;

n является 4, 5 или 6;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другим аспектом настоящего изобретения является представление способов лечения заболевания посредством ингибирования NAMPT у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) путем введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является представление способа лечения, предотвращения, ингибирования или устранения заболевания или состояния у пациента посредством ингибирования NAMPT у указанного пациента путем введения терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения согласно описанию настоящего изобретения, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из злокачественной опухоли, рака яичников, рака молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака предстательной железы, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусной инфекции, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, вируса герпеса, простого герпеса, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атопического дерматита, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни «трансплантат против хозяина», болезни Альцгеймера, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабета, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, множественной миелома, лейкоза, лимфомы, плостоклеточного рака, рака почки, рака матки и мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака мозга и центральной нервной системы.

Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое соединение по настоящему изобретению, которое обеспечивает при введении человеку уменьшение опухолевой массы и/или метастазов. Фармацевтическую композицию можно вводить перарально или другими подходящими способами.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака яичника у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака толстого кишечника у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лучения рака молочной железы у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения лейкоза у нуждающегося в этом индивидуума (например, человек) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лучения рака толстого кишечника до и после хирургического удаления и/или лучевой терапии у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лучения злокачественной опухоли до и после хирургического удаления и/или лучевой терапии у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения, включая дополнительные лечебные мероприятия для лечения тошноты с или без дексаметазона.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лучения злокачественной опухоли до и после хирургического удаления и/или лучевой терапии у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения, включая дополнительные лечебные мероприятия с использованием одного или нескольких дополнительных терапевтических средств или их фармацевтически приемлемых солей. Неограничивающие примеры таких дополнительных терапевтических средств включают цитотоксические средства (такие как, например, но, не ограничиваясь ими, средства, взаимодействующие с ДНК (такие как цисплатин или доксорубицин)); таксаны (например, таксотер, таксол); ингибиторы топоизомеразы II (такие как этопозид); ингибиторы топоизомеразы I (такие как иринотекан (или CPT-11), камптостар или топотекан); средства, взаимодействующие с тубулином (такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны); гормональные средства (такие как тамоксифен); ингибиторы тимидилатсинтазы (такие как 5-фторурацил или 5-FU); антиметаболиты (такие как метотрексат); алкилирующие средства (такие как темозоломид, циклофосфамид); ингибиторы фарнезил-трансферазы (такие как, SARASAR™; (4-[2-[4-[(11R)-3,10-дибромо-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,-6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил-]-1-пиперидинил]-2-оксоэтил]-1-пиперидин-карбоксамид или SCH 66336), типифарниб (Zarnestra^® или R115777 от Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (ингибитор фарнезил-трансферазы от Merck & Company, Whitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (ингибитор фарнезил-трансферазы от Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.); ингибиторы передачи сигнала (такие как, Iressa^® (от Astra Zeneca Pharmaceuticals, Англия), Tarceva^® (ингибиторы киназ рецепторов эпидермального фактора роста), антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (например, C225), GLEEVEC^® (ингибитор киназы C-abl от Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.); интерфероны, такие как, например, intron^® (от Merck & Company), Peg-Intron^® (от Merck & Company); комбинации гормональной терапии; комбинации ароматазы; ara-C, адриамицин, цитоксан и гемцитабин.

Другие противораковые средства (также известные как антинеопластические) в качестве неограничивающих примеров включают урамустин, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, фосфат флударабина, оксалиплатин, лейковирин, оксалиплатин (ELOXATIN^® от Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Франция), пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, дезоксикoформицин, митомицин-C, L-аспарагиназу, тенипозид 17α-этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолон пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлоротрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, гозерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевина, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамисол, навельбин, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, герцептин, бексар, Velcade^®, зевалин, трисенокс, кселода, винорелбин, порфимер, эрбитукс, липосомал, тиотепа, алтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, экземестан, ифосфомид, ритуксимаб, C225 и Кэмпас, 5-фторурацил и лейковорин, с или без ингибитора 5-HT₃ рецептора (например, доласетрон, гранисетрон, ондансетрон) с или без дексаметазона.

При составлении в фиксированной дозе продуктов таких комбинаций применяются соединения по настоящему изобретению в рамках диапазона доз, описываемого в настоящем документе или известного специалистам в данной области, и другое фармацевтически активное средство или лечение в рамках его диапазона доз. Например, было обнаружено, что ингибитор CDC2 оломуцин действует синергетически с известными цитотоксическими средствами при индуцировании апоптоза (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Соединения изобретения также можно вводить последовательно с известными противоопухолевыми или цитотоксическими средствами при неприемлемом составе комбинации. При любом комбинированном лечении изобретение не ограничено в последовательности введения; соединения формулы (I) можно вводить либо до, либо после введения известного противоопухолевого или цитотоксического средства. Например, на цитотоксическую активность ингибитора циклинзависимой киназы, флавопиридол, оказывает воздействие последовательность введения противоопухолевых средств. Cancer Research Research, (1997) 57, 3375. Такие методы находятся в пределах знаний специалистов в данной области техники, а также лечащих врачей.

Любой из указанных выше способов может быть дополнен посредством введения жидкостей (таких как вода), петлевых диуретиков, одного или более химиотерапевтических или антинеопластических средств, таких как лейковорин и фторурацил, и дополнительного химиотерапевтического средства (такого как филграстим и эритропоэтин) или любой указанной выше комбинации.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ введения соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом индивидууму (например, человеку) посредством введение индивидууму фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения фармацевтической композиции настоящего изобретения путем смешивания, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого соединения настоящего изобретения, и, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых добавок или эксципиентов.

Для получения фармацевтической композиции из соединения, описанного в настоящем изобретении, инертные, фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые формы препарата включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать приблизительно от 5 до приблизительно 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, крахмальные капсулы и капсулы можно использовать в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Жидкие формы препарата включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно отметить водные растворы или водные растворы - пропиленгликоля для парентерального введения или добавления подсластителей и замутнителей для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие формы препарата также могут включать растворы для интраназального введения.

Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые формы порошка, которые могут быть в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как сжатый инертный газ, например, азот.

Также включаются твердые формы препарата, предназначенные для преобразования непосредственно перед использованием в жидкие препараты либо для перорального, либо парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения по изобретению могут также быть введены трансдермально. Трансдермальные композиции могут иметь форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут включаться в трансдермальный участок матрицы или тип коллектора, который общепринят в данной области для этой цели.

Соединения по настоящему изобретению могут также быть введены подкожно.

Предпочтительно соединение вводят перорально или внутривенно.

Предпочтительно, фармацевтический препарат представлен в единичной дозированной форме. В такой форме препарат подразделяется на подходящие по размеру единичные дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента, например, эффективное количество для достижения желаемой цели.

Количество активного соединения в единичной дозе препарата может варьироваться или регулироваться приблизительно от 1 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 1 мг до приблизительно 500 мг, более предпочтительно приблизительно от 1 мг до приблизительно 250 мг, еще более предпочтительно приблизительно от 1 мг до приблизительно 25 мг, в соответствии с конкретной областью применения.

Фактически применяемая дозировка может варьироваться в зависимости от требований и тяжести состояния пациента, находящегося на лечении. Определение надлежащего режима дозирования для конкретной ситуации известно специалистам в данной области. Для удобства общая суточная доза может быть разделена и введена порционно в течение суток по мере необходимости.

Количество и частота введения соединений по изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей регулируется в сответствии с заключением лечащего врача, принимающего во внимание такие факторы как возраст, состояние и размер пациента, а также тяжесть симптомов, подлежащих лечению. Типично рекомендуемый ежедневный режим дозирования для перорального введения может варьироваться приблизительно от 1 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки, предпочтительно 1 мг/сутки до 200 мг/сутки, от двух до четырех дробных доз.

Определения

Как использовалось выше и на всем протяжении данного раскрытия сущности изобретения, под следующими терминами, если не указано иначе, следует понимать следующие значения. При отсутствии определения действует общеизвестное определение, известное специалистам в данной области.

"Пациент" включает как человека, так и животных.

Под "млекопитающим" подразумеваются человек и другие млекопитающие животные.

Термин «ингибитор» относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, активатор ферментов или гормон, которая блокирует либо иным образом препятствует определенной биологической активности.

Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству средства, достаточному для обеспечения желаемого биологического результата. Таким результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективным количеством» для терапевтического применения является количество композиции, содержащей соединение, как описано в настоящем документе, требуемое для обеспечения клинически значимого снижения активности заболевания. Подходящее «эффективное» количество в индивидуальном случае может быть определено специалистом в данной области с использованием общепринятого экспериментирования. Таким образом, как правило, выражение «эффективное количество» относится к количеству, при котором действующее вещество оказывает терапевтический эффект. В данном случае действующим веществом является ингибитор образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы (NAMPT).

В рамках изобретения термины «лечить» или «лечение» являются синонимичными термину «предотвращать» и подразумевают указание на отсрочку развития заболеваний, предотвращение развития заболеваний и/или снижение тяжести таких симптомов, которые будут развиваться или развитие которых прогнозируется. Таким образом, эти термины включают улучшение состояния существующих симптомов заболевания, предотвращение проявления дополнительных симптомов, улучшение состояния или предотвращение предрасполагающих метаболических причин симптомов, ингибирование нарушения или заболевания, например, препятствие развитию нарушения или заболевания, облегчение течения нарушения или заболевания, порождение регрессии нарушения или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или нарушением, или прекращение симптомов заболевания или нарушения.

Под «фармацевтически приемлемым» или «фармакологически приемлемым» подразумевают материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, т.е. материал можно вводить индиивидууму без причинения минимального нежелательного биологического действия или взаимодействия неблагоприятным образом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.

«Материалы носителя» или что также обозначается как «эксципиенты» включают любые широко используемые в фармацевтике эксципиенты, и их следует отбирать на основе свойств совместимости и профиля высвобождения желаемой дозированной формы. Иллюстративные материалы носителя включают, например, связывающие средства, суспендирующие средства, дезинтегрирующие средства, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, лубриканты, смачивающие средства, разбавители и т.п. «Фармацевтически совместимые материалы носителя» могут содержать, например, гуммиарабик, желатин, коллоидный диоксид кремния, кальций глицерофосфат, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трифосфат кальция, фосфат калия, стеароиллактилат натрия, каррагенан, моноглицерид, диглицерид, пептизированный крахмал, и т.п. См., например, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.

В рамках изобретения, термин «индивидуум» охватывает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих в качестве неограничивающих примеров включают любого члена класса млекопитающих: людей, нечеловекообразных, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и приматов; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих в качестве неограничивающих примеров включают птиц, рыб и т.п. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения млекопитающим является человек.

В рамках изобретения «алкил» означает неразветвленную цепь или разветвленную насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную (например, алкенильную и алкинильную) цепь, имеющую от 1 до 10 атомов углерода. В варианте осуществления изобретения "алкильные" группы являются насыщенными. Следует понимать, что при использовании термина "алкил", во взаимосвязи с другой группой алкильная часть группы является насыщенной, частично ненасыщенной или ненасыщенной. Например, "аралкил" включает Ph-CH=CH-. Представители насыщенной алкильной группы в качестве неограничивающих примеров включают метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и т.п., и более длинные алкильные группы, такие как гептил, и октил и т.п. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть неразветвленными, разветвленными или циклическими. В рамках изобретения «низший алкил» означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.

В рамках изобретения «алкенильная группа» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую одну или несколько двойных связей. Двойная связь алкенильной группы может быть неконьюгированной или коньюгированной с другой ненасыщенной группой. Иллюстративные алкенильные группы в качестве неограничивающих примеров включают (C₂-C₈) алкенильные группы, такие как этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и т.п. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин «гидроксиалкил» означает алкильную группу, как определено выше, где, по меньшей мере, один из атомов водорода алкильной группы заменен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила в качестве неограничивающих примеров включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, где один или несколько атомов водорода заменены OH, а также такие конкретные иллюстративные примеры из гидроксиалкильной группы, приведенные в настоящем документе ниже.

Термин «цианоалкил» означает алкильную группу, как определено выше, где, по меньшей мере, один из атомов водорода алкильной группы заменен циано (-CN) группой.

В рамках изобретения «алкинильная группа» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую одну или несколько тройных связей. Тройная связь алкенильной группы может быть неконьюгированной или коньюгированной с другой ненасыщенной группой. Подходящие алкинильные группы в качестве неограничивающих примеров включают (C₂-C₆) алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и т.п. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Термин «галогеналкил» означает алкильную группу, как определено выше, где, по меньшей мере, один из атомов водорода алкильной группы заменен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Примеры галогеналкила в качестве неограничивающих примеров включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, где один или несколько атомов водорода заменены атомом (ами) Cl, F, Br или I, а также такие конкретные иллюстративные примеры из галогеналкильной группы, которые приведены в настоящем документе ниже. В число предпочтительной галогеналкильной группы входит монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например, 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил, трифторметил.

Термины «трифторметил» «сульфонил» и «карбоксил» включают CF_3, SO₂, и CO₂ H, соответственно.

Термин «гидрокси» означает OH- группу;

Термин «oксo» означает =O группу.

Термин «алкокси» в рамках изобретения включает -O-(ал